Опиоид

редактировать
Психоактивное химическое вещество

Опиоид
Класс препарата
Морфин - Morphine.svg Химическая структура морфина, прототипа опиоида.
Идентификаторы класса
ИспользуйтеОбезболивание
код ATC N02A
Способ действия Опиоидный рецептор
Внешние ссылки
MeSH D000701
В Викиданных

Опиоиды - это вещества, которые, достигая опиоидных рецепторов, обладают эффектами, аналогичными эффектам морфина. С медицинской точки зрения они в основном используются для обезболивания, включая анестезию. Другие медицинские применения включают подавление диареи, заместительную терапию расстройства, связанного с употреблением опиоидов,, обращение вспять передозировки опиоидов, подавление кашля, а также казнь в США. Состояния. Чрезвычайно сильнодействующие опиоиды, такие как карфентанил, разрешены только для использования в ветеринарии. Опиоиды часто используются в немедицинских целях из-за их эйфорического эффекта или для предотвращения абстиненции.

Побочные эффекты опиоидов могут включать зуд, седативный эффект, тошнота, угнетение дыхания, запор и эйфория. Длительное употребление может вызвать толерантность, что означает, что для достижения того же эффекта требуются повышенные дозы, и физическую зависимость, означающую, что резкое прекращение приема препарата приводит к неприятным симптомам отмены. Эйфория привлекает рекреационное употребление, а частое, увеличивающееся рекреационное употребление опиоидов обычно приводит к зависимости. передозировка или одновременный прием с другими депрессантами, такими как бензодиазепины или алкоголь, обычно приводят к смерти от угнетения дыхания.

Опиоиды действуют путем связывания с опиоидными рецепторами. Они обнаруживаются главным образом в центральной и периферической нервной системе и желудочно-кишечном тракте. Эти рецепторы опосредуют как психоактивные, так и соматические эффекты опиоидов. Опиоидные препараты включают частичные агонисты, такие как лекарственное средство против диареи лоперамид, и антагонисты, такие как налоксегол, для лечения запоров, вызванных опиоидами. Они не пересекают гематоэнцефалический барьер, но могут препятствовать связыванию других опиоидов с этими рецепторами.

69 000 человек во всем мире ежегодно умирают от передозировки опиоидов, и 15 миллионов человек страдают опиоидной зависимостью.

Поскольку опиоиды вызывают привыкание и могут привести к смертельной передозировке, большинство из них - контролируемые вещества. В 2013 году от 28 до 38 миллионов человек употребляли опиоиды незаконно (от 0,6% до 0,8% мирового населения в возрасте от 15 до 65 лет). В 2011 году около 4 миллионов человек в Соединенных Штатах употребляли опиоиды в рекреационных целях или зависели от них. По состоянию на 2015 год рост количества употребляемых в развлекательных целях и наркомании объясняется чрезмерным назначением опиоидных препаратов и недорогим незаконным героином. И наоборот, опасения по поводу чрезмерного назначения, преувеличенные побочные эффекты и зависимость от опиоидов аналогичным образом обвиняют в недостаточном лечении боли.

Файл: Опиоидная зависимость.webm Воспроизвести медиа Обучающий видеофильм об опиоидной зависимости.

Содержание

  • 1 Терминология
  • 2 Применение в медицине
    • 2.1 Боль
      • 2.1.1 Острая боль
      • 2.1.2 Хроническая нераковая боль
    • 2.2 Другое
      • 2.2.1 Кашель
      • 2.2.2 Диарея и запор
      • 2.2.3 Одышка
  • 3 Побочные эффекты
    • 3.1 Нарушения подкрепления
      • 3.1.1 Толерантность
      • 3.1.2 Физическая зависимость
      • 3.1.3 Зависимость
    • 3.2 Тошнота и рвота
    • 3.3 Сонливость
    • 3.4 Зуд
    • 3.5 Запор
    • 3.6 Угнетение дыхания
    • 3.7 Повышенная болевая чувствительность
    • 3.8 Другие побочные эффекты
      • 3.8.1 Низкий уровень половых гормонов
      • 3.8. 2 Нарушение работы
      • 3.8.3 Повышенная вероятность несчастных случаев
      • 3.8.4 побочные эффекты
  • 4 Взаимодействие
    • 4.1 С другими депрессантами
    • 4.2 Опиоидный антагонист
  • 5 Фармакология
    • 5.1 Функциональный se активность
    • 5.2 Сравнение опиоидов
    • 5.3 Профили связывания
  • 6 Использование
  • 7 История
    • 7.1 Встречающиеся в природе опиоиды
    • 7.2 Лаудан
    • 7.3 Торговля опиумом
    • 7.4 Морфин
    • 7.5 Кодеин
    • 7.6 Полусинтетические и синтетические опиоиды
    • 7.7 Криминализация и использование в медицинских целях
    • 7.8 «Устранение риска»
  • 8 Общество и культура
    • 8.1 Определение
    • 8.2 Усилия по сокращению злоупотребления в США
    • 8.3 Глобальный дефицит
    • 8.4 Рекреационное использование
  • 9 Классификация
    • 9.1 Эндогенные опиоиды
    • 9.2 Алкалоиды и производные опия
      • 9.2.1 Алкалоиды опия
      • 9.2.2 Сложные эфиры морфина
      • 9.2.3 Эфиры морфина
      • 9.2.4 Полусинтетические производные алкалоидов
    • 9.3 Синтетические опиоиды
      • 9.3.1 Анилидопиперидины
      • 9.3.2 Фенилпиперидины
      • 9.3.3 Производные дифенилпропиламина
      • 9.3.4 Производные бензоморфана
      • 9.3.5 Производные орпавина
      • 9.3.6 Производные морфинана
      • 9.3.7 Прочие
    • 9.4 Аллостерические модуляторы
    • 9.5 Антагонисты опиоидов
    • 9.6 Таблицы опиоидов
      • 9.6.1 Таблица морфиновых опиоидов
      • 9.6.2 Таблица неморфиновых опиоидов
  • 10 См. Также
  • 11 Ссылки
  • 12 Внешние ссылки

Терминология

Опиоиды включают опиаты, более старый термин, который относится к таким наркотикам, полученным из опия, включая сам морфин. Другими опиоидами являются полусинтетические и синтетические наркотики, такие как гидрокодон, оксикодон и фентанил ; антагонистические препараты, такие как налоксон ; и эндогенные пептиды, такие как эндорфины. Термины опиаты и наркотические средства иногда встречаются как синонимы опиоидов. Опиаты правильно ограничиваются природными алкалоидами, обнаруженными в смоле опийного мака, хотя некоторые из них включают полусинтетические производные. Наркотик, образованный от слов, означающих «онемение» или «сон», в качестве американского юридического термина, относится к кокаину и опиоидам, а также к их исходным материалам. Он также свободно применяется к любому незаконному или контролируемому психоактивному препарату. В некоторых юрисдикциях все контролируемые наркотики юридически классифицируются как наркотики. Этот термин может иметь уничижительный оттенок, и в таких случаях его использование обычно не рекомендуется.

В медицине

Боль

Слабый опиоид кодеин, в низких дозах и в сочетании с одним или несколькими другими лекарствами, обычно доступен без рецепта и может применяться для облегчения боли. Другие опиоиды обычно используются для облегчения умеренной и сильной боли.

Острая боль

Опиоиды эффективны для лечения острой боли (например, боли после операции). Для немедленного облегчения умеренной или сильной острой боли часто выбирают опиоиды. Это связано с их быстрым началом, эффективностью и снижением риска зависимости. Однако новый отчет продемонстрировал явный риск длительного употребления опиоидов, когда опиоидные анальгетики назначаются для снятия острой боли после операции или травмы. Также было обнаружено, что они важны в паллиативной помощи для облегчения тяжелой хронической боли, приводящей к инвалидности, которая может возникнуть при некоторых терминальных состояниях, таких как рак и дегенеративные состояния, такие как ревматоидный артрит. Во многих случаях опиоиды являются успешной стратегией долгосрочного лечения для людей с хронической болью при раке.

Чуть более половины всех штатов США приняли законы, ограничивающие назначение или отпуск опиоидов при острой боли.

Хроническая нераковая боль

В руководствах было высказано предположение, что риск опиоидов, вероятно, выше, чем их польза, при использовании для большинства хронических состояний, не связанных с раком, включая головные боли, боль в спине и фибромиалгия. Таким образом, их следует использовать с осторожностью при хронической нераковой боли. Если они используются, то пользу и вред следует оценивать не реже одного раза в три месяца.

При лечении хронической боли опиоиды - это вариант, который следует попробовать после того, как будут рассмотрены другие менее опасные болеутоляющие средства. Сюда входят парацетамол / ацетаминофен или НПВП, такие как ибупрофен или напроксен. Некоторые типы хронической боли, включая боль, вызванную фибромиалгией или мигренью, предпочтительно лечатся лекарствами, отличными от опиоидов. Эффективность использования опиоидов для уменьшения хронической невропатической боли не определена.

Опиоиды противопоказаны в качестве лечения первой линии от головной боли, поскольку они снижают бдительность, вызывают риск зависимости и повышают риск что эпизодические головные боли станут хроническими. Опиоиды также могут вызывать повышенную чувствительность к головной боли. Когда другие методы лечения неэффективны или недоступны, опиоиды могут быть подходящими для лечения головной боли, если за пациентом можно наблюдать, чтобы предотвратить развитие хронической головной боли.

Опиоиды чаще используются для лечения доброкачественных заболеваний хроническая боль. Эта практика теперь привела к новой и растущей проблеме с зависимостью и злоупотреблением опиоидами. Из-за различных отрицательных эффектов использование опиоидов для длительного лечения хронической боли не показано, если другие менее опасные болеутоляющие средства не оказываются неэффективными. Хроническая боль, которая возникает только периодически, например, от нервной боли, мигрени и фибромиалгии, часто лучше лечится другими лекарствами, чем опиоиды. Парацетамол и нестероидные противовоспалительные препараты, включая ибупрофен и напроксен, считаются более безопасными альтернативами. Они часто используются вместе с опиоидами, такими как парацетамол в сочетании с оксикодоном (Percocet ) и ибупрофен в сочетании с гидрокодоном (Викопрофен ), который усиливает обезболивание, но также предназначен для предотвращения использования в рекреационных целях.

Другое

Кашель

Кодеин когда-то считался "золотым стандартом" в средствах от кашля, но эта позиция сейчас подвергается сомнению. Некоторые недавние плацебо контролируемые испытания показали, что оно может быть не лучше плацебо по некоторым причинам, включая острый кашель у детей. Таким образом, он не рекомендуется детям. Кроме того, нет доказательств того, что гидрокодон полезен для детей. Аналогичным образом, голландское руководство 2012 года по лечению острого кашля не рекомендует его использование. (Аналог опиоида декстрометорфан, долгое время считавшийся таким же эффективным средством подавления кашля, как и кодеин, также продемонстрировал небольшую пользу в нескольких недавних исследованиях.)

Морфин в низких дозах может помочь при хроническом кашле, но его использование ограничено побочными эффектами.

Диарея и запор

В случаях преобладания диареи синдрома раздраженного кишечника для подавления диареи можно использовать опиоиды. Лоперамид представляет собой периферически селективный опиоид, доступный без рецепта и используемый для подавления диареи.

Способность подавлять диарею также вызывает запор, когда опиоиды используются дольше нескольких недель. Налоксегол, периферический селективный антагонист опиоидов теперь доступен для лечения запоров, вызванных опиоидами.

Одышка

Опиоиды могут помочь при одышке, особенно при запущенных заболеваниях, таких как рак и ХОБЛ среди других.

Побочные эффекты

Побочные эффекты опиоидов Обычные и краткосрочные

Другое

У пожилых людей употребление опиоидов нерационально вызывает усиление побочных эффектов, таких как «седативный эффект, тошнота, рвота, запор, задержка мочи и падения». В результате пожилые люди, принимающие опиоиды, подвергаются большему риску травм. Опиоиды не вызывают какой-либо специфической токсичности для органов, в отличие от многих других препаратов, таких как аспирин и парацетамол. Они не связаны с кровотечением из верхних отделов желудочно-кишечного тракта и токсичностью почек.

Назначение опиоидов при острой боли в пояснице и лечение остеоартрита, по-видимому, имеют долгосрочные побочные эффекты

Дети, рожденные с опиоидной зависимостью матери, особенно те, которым прописан метадон, подвержены риску нарушения развития нервной системы, имея более низкий индекс умственного развития и более низкие показатели индекса психомоторного развития, чем у детей, не подвергавшихся воздействию.

Исследования показывают, что когда метадон используется долго - термин может непредсказуемо накапливаться в организме и приводить к потенциально смертельному замедлению дыхания. При медицинском применении приближающаяся токсичность остается нераспознанной, потому что действие обезболивающего заканчивается задолго до периода полувыведения препарата. Согласно USCDC, метадон был причиной 31% смертей, связанных с опиоидами, в США в период с 1999 по 2010 год и 40% как единственный наркотик, что намного больше, чем другие опиоиды. Исследования долгосрочных опиоидов показали, что побочные эффекты могут помешать людям принимать опиоиды в течение длительного времени. В Соединенных Штатах в 2016 году передозировка опиоидов привела к смерти 1,7 из 10 000 человек.

В приведенных ниже диаграммах США многие смерти связаны с множественными опиоидами. :

Расстройства подкрепления

Толерантность

Толерантность - это процесс, характеризующийся нейроадаптациями, который приводит к снижению воздействия лекарств. Хотя активация рецептора часто может играть важную роль, известны и другие механизмы. Переносимость одних эффектов более выражена, чем других; толерантность проявляется медленно к воздействию на настроение, зуд, задержку мочи и угнетение дыхания, но быстрее возникает при обезболивании и других физических побочных эффектах. Однако толерантность к запору или миозу (сужение зрачка глаза до двух миллиметров или меньше) не развивается. Однако эта идея была подвергнута сомнению, поскольку некоторые авторы утверждали, что толерантность к миозу действительно развивается.

Толерантность к опиоидам ослабляется рядом веществ, в том числе:

Толерантность - это физиологический процесс, при котором организм приспосабливается к лекарствам, которые часто присутствуют. Обычно для достижения того же эффекта со временем требуются более высокие дозы одного и того же лекарства. Люди часто принимают высокие дозы опиоидов в течение длительного времени. Однако это не предсказывает каких-либо отношений злоупотребления или зависимости. Ретроспективное когортное исследование, проведенное в Австралии, показало, что вероятность дальнейшего отпуска в течение периода наблюдения оставалась очень высокой, если отпуск не закончился в первый месяц. Количество и количество эпизодов приема лекарств в первый месяц были важными предикторами общей продолжительности отпуска в более поздний период.

Физическая зависимость

Физическая зависимость - это физиологическая адаптация организма на наличие вещества, в данном случае опиоидного лекарства. Он определяется развитием симптомов отмены при прекращении приема вещества, при резком снижении дозы или, особенно в случае опиоидов, при применении антагониста (например, налоксон ) или агониста-антагониста ( например, пентазоцин ). Физическая зависимость является нормальным и ожидаемым аспектом приема некоторых лекарств и не обязательно означает, что у пациента есть зависимость.

Симптомы отмены опиатов могут включать тяжелую дисфорию, тягу к другой дозе опиатов, раздражительность, потливость, тошноту, ринорею., тремор, рвота и миалгия. Постепенное сокращение потребления опиоидов в течение нескольких дней или недель может уменьшить или устранить симптомы отмены. Скорость и тяжесть отмены зависит от периода полувыведения опиоида; Отмена героина и морфина происходит быстрее, чем отмена метадона. За острой фазой отмены часто следует длительная фаза депрессии и бессонницы, которая может длиться месяцами. Симптомы отмены опиоидов можно лечить другими лекарствами, такими как клонидин. Физическая зависимость не предсказывает злоупотребление наркотиками или истинную зависимость и тесно связана с тем же механизмом, что и толерантность. Хотя существуют неофициальные заявления о пользе применения ибогаина, данных, подтверждающих его использование при зависимости от психоактивных веществ, недостаточно.

Критические пациенты, получавшие регулярные дозы опиоидов, часто испытывают ятрогенную отмену как синдром. 1358>

Зависимость

Наркомания - это сложный набор форм поведения, обычно связанных с неправильным употреблением определенных наркотиков, развивающийся с течением времени и с более высокими дозировками лекарств. Зависимость включает психологическое принуждение в той степени, в которой больной упорствует в действиях, ведущих к опасным или нездоровым последствиям. Опиоидная зависимость включает инсуффляцию или инъекцию, а не прием опиоидов перорально по медицинским показаниям.

В европейских странах, таких как Австрия, Болгария и Словакия, пероральные препараты морфина с медленным высвобождением используются в опиатная заместительная терапия (ЗТО) для пациентов, которые плохо переносят побочные эффекты бупренорфина или метадона. Бупренорфин также можно использовать вместе с налоксоном для более длительного лечения зависимости. В других европейских странах, включая Великобританию, это также легально используется для ОЗТ, хотя и в разной степени приемлемости.

Составы медикаментов с медленным высвобождением предназначены для снижения уровня злоупотребления и зависимости, в то же время пытаясь по-прежнему обеспечивать легальное обезболивание и простоту использования пациентам с болью. Однако остаются вопросы относительно эффективности и безопасности этих типов препаратов. Дальнейшие лекарственные препараты, устойчивые к вмешательству, в настоящее время находятся на рассмотрении и проходят испытания для утверждения на рынке FDA.

Количество доступных доказательств позволяет сделать слабый вывод, но предполагает, что врач должен правильно управлять употреблением опиоидов у пациентов без анамнеза. зависимость от психоактивных веществ или токсикомания может дать долгосрочное облегчение боли с небольшим риском развития зависимости, злоупотребления или других серьезных побочных эффектов.

Проблемы с опиоидами включают следующее:

  1. Некоторые люди считают, что опиоиды не снимают всю их боль.
  2. Некоторые люди считают, что побочные эффекты опиоидов вызывают проблемы, которые перевешивают пользу от терапии
  3. Некоторые люди вырабатывают толерантность к опиоиды с течением времени. Это требует от них увеличения дозировки лекарств для поддержания положительного эффекта, что, в свою очередь, также увеличивает нежелательные побочные эффекты.
  4. Длительное употребление опиоидов может вызвать гипералгезию, вызванную опиоидами,, что состояние, при котором у пациента повышенная чувствительность к боли.

Все опиоиды могут вызывать побочные эффекты. Общие побочные реакции у пациентов, принимающих опиоиды для обезболивания, включают тошноту и рвоту, сонливость, зуд, сухость во рту, головокружение и запор.

Тошнота и рвота

Толерантность к тошноте наступает в течение 7–10 дней, в течение которых противорвотные средства очень эффективны. Из-за серьезных побочных эффектов, таких как поздняя дискинезия, сейчас галоперидол используется редко. Чаще используется родственный препарат прохлорперазин, хотя он имеет аналогичные риски. Более сильные противорвотные средства, такие как ондансетрон или трописетрон, иногда используются при сильной или постоянной и беспокоящей тошноте, несмотря на их большую стоимость. Менее дорогая альтернатива - антагонисты дофамина, такие как домперидон и метоклопрамид. Домперидон не проникает через гематоэнцефалический барьер и не вызывает неблагоприятных центральных антидофаминергических эффектов, но блокирует рвотное действие опиоидов в триггерной зоне хеморецепторов. (Препарат недоступен в США). Некоторые антигистаминные препараты с антихолинергическими свойствами (например, орфенадрин или дифенгидрамин) также могут быть эффективными. Очень часто используется антигистаминный гидроксизин первого поколения с дополнительными преимуществами, заключающимися в том, что он не вызывает двигательных нарушений, а также обладает обезболивающими свойствами. Δ- тетрагидроканнабинол снимает тошноту и рвоту; он также вызывает обезболивание, которое может позволить снизить дозы опиоидов с уменьшением тошноты и рвоты.

Рвота возникает из-за желудочного стаза (рвота большим объемом, кратковременная тошнота, облегчающаяся при рвоте, пищеводе) рефлюкс, переполнение в эпигастрии, раннее насыщение), помимо прямого воздействия на триггерную зону хеморецепторов postrema, рвотный центр головного мозга. Таким образом, рвоту можно предотвратить с помощью прокинетических агентов ( например, домперидон или метоклопрамид ). Если рвота уже началась, эти препараты необходимо вводить непероральным путем (например, метоклопрамид подкожно, домперидон ректально).

Доказательства Сказал, что анестезия, включающая опиоиды, связана с послеоперационной тошнотой и рвотой.

У пациентов с хронической болью, принимающих опиоиды, наблюдалось небольшое улучшение боли и физического функционирования, а также повышался риск рвоты.

Сонливость

Толерантность к сонливости обычно развивается в течение 5–7 дней, но при возникновении проблем часто помогает переход на альтернативный опиоид. Некоторые опиоиды, такие как фентанил, морфин и диаморфин (героин), как правило, обладают особенно седативным действием, тогда как другие, такие как оксикодон, тилидин и меперидин (петидин), как правило, вызывают сравнительно меньшее седативное действие, но индивидуальные реакции пациентов могут значительно различаться, и может потребоваться определенная степень проб и ошибок, чтобы найти наиболее подходящий препарат для конкретного пациента. В противном случае лечение с помощью CNS стимуляторов, как правило, эффективно.

Зуд

Зуд обычно не является серьезной проблемой, когда опиоиды используются для обезболивания, но антигистаминные препараты полезны для противодействия зуду, когда он возникает. -седатирующие антигистаминные препараты, такие как фексофенадин, часто предпочтительны, поскольку они предотвращают усиление сонливости, вызванной опиоидами. Однако некоторые седативные антигистаминные препараты, такие как орфенадрин, могут оказывать синергетический обезболивающий эффект, позволяющий использовать меньшие дозы опиоидов. Следовательно, несколько опиоидов / антигистаминные комбинированные продукты, такие как мепрозин (меперидин / прометазин ) и Диконал (дипипанон / циклизин ), и эти может также уменьшить тошноту, вызванную опиоидами.

Запор

Опиоид-индуцированный ced запор (OIC) развивается у 90-95% людей, длительно принимающих опиоиды. Поскольку толерантность к этой проблеме обычно не развивается, большинству людей, длительно принимающих опиоиды, необходимо делать слабительное или клизмы.

. Лечение ОИК является последовательным и зависит от степени тяжести. Первый метод лечения является нефармакологическим и включает изменения образа жизни, такие как увеличение пищевых волокон, потребления жидкости (около 1,5 л (51 жидких унций США) в день) и физическая активность. Если немедикаментозные меры неэффективны, слабительные, в том числе размягчители стула (например, полиэтиленгликоль ), слабительные, образующие объем (например,, пищевые добавки с клетчаткой ), стимулирующие слабительные (например, бисакодил, сенна ) и / или клизмы, может быть использовано. Распространенным слабительным режимом при ОИК является комбинация докузата и бисакодила. Осмотические слабительные, включая лактулозу, полиэтиленгликоль и молоко магнезии (гидроксид магния), а также минеральное масло (слабительное лубрикант ) также обычно используются при ОИК.

Антагонист у-опиоидных рецепторов периферического действия имеет было показано, что они эффективны и долговечны для пациентов с ОИК.

Если слабительные средства недостаточно эффективны (что часто бывает), опиоидные составы или схемы, которые включают периферически-селективный антагонист опиоидов, такие как метилналтрексон бромид, налоксегол, алвимопан или налоксон (как в оксикодон / налоксон ), пытался. Кокрановский обзор 2018 года показал, что доказательства для алвимопана, налоксона или метилналтрексона бромида являются предварительными. Налоксон внутрь оказался наиболее эффективным. Было показано, что ежедневная доза налдемедина в дозе 0,2 мг значительно улучшает симптомы у пациентов с ОИК.

Опиоидная ротация - это один из методов, предлагаемых для минимизации последствий запора у людей, длительно употребляющих наркотики. Хотя все опиоиды вызывают запор, существуют некоторые различия между препаратами, при этом исследования показывают, что трамадол, тапентадол, метадон и фентанил могут вызывать относительно меньше запор, в то время как с кодеином, морфином, оксикодоном или гидроморфоном запор может быть сравнительно более серьезным.

Угнетение дыхания

Угнетение дыхания является наиболее серьезной побочной реакцией, связанной с употреблением опиоидов, но обычно наблюдается при использовании однократной внутривенной дозы у пациента, ранее не получавшего опиоиды. У пациентов, регулярно принимающих опиоиды для снятия боли, быстро развивается толерантность к угнетению дыхания, поэтому это не является клинической проблемой. Было разработано несколько лекарств, которые могут частично блокировать угнетение дыхания, хотя единственным стимулятором дыхания, одобренным в настоящее время для этой цели, является доксапрам, который имеет лишь ограниченную эффективность в этом применении. Новые препараты, такие как BIMU-8 и CX-546, могут быть гораздо более эффективными.

  • Стимуляторы дыхания: агонисты хеморецепторов сонных артерий (например, доксапрам ), 5 -HT 4 агонисты (например, BIMU8 ), δ-опиоидные агонисты (например, BW373U86 ) и AMPAkines (например, CX717 ) могут все уменьшать угнетение дыхания, вызванное опиоидами, не влияя на анальгезию, но большинство этих лекарств обладают умеренной эффективностью или имеют побочные эффекты, которые исключают использование у людей. Агонисты 5-HT 1A, такие как 8-OH-DPAT и репинотан, также противодействуют угнетению дыхания, вызванному опиоидами, но в то же время уменьшают анальгезию, что ограничивает их полезность для этого приложения.
  • антагонисты опиоидов (например, налоксон, налмефен, дипренорфин )

Первые 24 часа после введения опиоидов кажутся наиболее критичен в отношении опасного для жизни OIRD, но его можно предотвратить с помощью более осторожного подхода к употреблению опиоидов.

Пациенты с сердечными, респираторными заболеваниями и / или обструктивным апноэ во сне подвергаются повышенному риску OIRD.

Повышенная болевая чувствительность

Гипералгезия, вызванная опиоидами, когда люди, принимающие опиоиды для облегчения боли парадоксальным образом испытывают больше боли в результате приема этого лекарства, - наблюдалась у некоторых людей. явление, хотя и нечасто, но наблюдается у некоторых людей, получающих паллиативную помощь, чаще всего при увеличении дозы. dly. В случае обнаружения чередование нескольких различных опиоидных обезболивающих может уменьшить развитие усиленной боли. Гипералгезия, индуцированная опиоидами, чаще возникает при длительном употреблении или кратковременном приеме высоких доз, но некоторые исследования показывают, что она может возникать и при очень низких дозах.

Побочные эффекты, такие как гипералгезия и аллодиния, иногда сопровождающиеся усиление невропатической боли может быть следствием длительного лечения опиоидными анальгетиками, особенно когда повышение толерантности привело к потере эффективности и, как следствие, постепенному увеличению дозы с течением времени. Это, по-видимому, в значительной степени является результатом действия опиоидных препаратов на мишени, отличные от трех классических опиоидных рецепторов, включая рецептор ноцицептина, сигма-рецептор и Toll-подобный рецептор 4., и на животных моделях им могут противодействовать антагонисты в этих целях, такие как J-113,397, BD-1047 или (+) - налоксон соответственно. В настоящее время не утверждены препараты, специально предназначенные для противодействия гипералгезии, вызванной опиоидами, у людей, и в тяжелых случаях единственным решением может быть прекращение использования опиоидных анальгетиков и их замена неопиоидными анальгетиками. Однако, поскольку индивидуальная чувствительность к развитию этого побочного эффекта сильно зависит от дозы и может варьироваться в зависимости от того, какой опиоидный анальгетик используется, многие пациенты могут избежать этого побочного эффекта просто за счет снижения дозы опиоидного препарата (обычно сопровождаемого добавлением дополнительных неопиоидный анальгетик), чередуя разные опиоидные препараты, или переходя на более мягкий опиоид со смешанным механизмом действия, который также нейтрализует нейропатическую боль, в частности, трамадол или тапентадол.

Другие побочные эффекты

Низкий уровень половых гормонов

Клинические исследования неизменно связывают употребление опиоидов в медицинских и рекреационных целях с гипогонадизмом (низкий уровень полового гормона ) у разных полов. Эффект зависит от дозы. Большинство исследований показывают, что большинство (возможно, до 90%) хронических потребителей опиоидов страдают гипогонадизмом. Опиоиды также могут мешать менструации у женщин, ограничивая выработку лютеинизирующего гормона (ЛГ). Гипогонадизм, вызванный опиоидами, вероятно, вызывает сильную связь употребления опиоидов с остеопорозом и переломом кости из-за дефицита эстрадиола. Он также может усилить боль и тем самым помешать предполагаемому клиническому эффекту лечения опиоидами. Гипогонадизм, индуцированный опиоидами, вероятно, вызван их агонизмом в отношении опиоидных рецепторов гипоталамуса и гипофиза. Одно исследование показало, что пониженный уровень тестостерона у героиновых наркоманов вернулся к норме в течение одного месяца воздержания, что свидетельствует о том, что эффект легко обратим и непостоянен. По состоянию на 2013 год влияние низких доз или острого употребления опиоидов на эндокринную систему неясно. Длительное употребление опиоидов может повлиять и на другие гормональные системы.

Нарушение работы

Использование опиоидов может быть фактором риска невозможности вернуться к работе..

Лица, выполняющие какие-либо задачи, связанные с безопасностью, не должны употреблять опиоиды. Поставщики медицинских услуг не должны рекомендовать работникам, которые водят автомобиль или используют тяжелое оборудование, включая краны или вилочные погрузчики, для лечения хронической или острой боли с помощью опиоидов. Рабочие места, на которых работают рабочие, выполняющие операции с учетом требований безопасности, должны поручать им менее деликатные обязанности до тех пор, пока эти рабочие получают лечение опиоидами от своего врача.

Люди, которые принимают опиоиды в течение длительного времени, имеют повышенную вероятность остаться без работы. Прием опиоидов может еще больше нарушить жизнь пациента, а побочные эффекты самих опиоидов могут стать серьезным препятствием для пациентов, ведущих активный образ жизни, получение работы и поддержание карьеры.

Кроме того, отсутствие работы может быть предиктором отклоняющегося от нормы употребления опиоидов, отпускаемых по рецепту.

Повышенная вероятность несчастных случаев

Употребление опиоидов может повысить вероятность несчастных случаев. Опиоиды могут повышать риск дорожно-транспортных происшествий и случайных падений.

Пониженное внимание

Было показано, что опиоиды снижают внимание, в большей степени при использовании с антидепрессантами и / или противосудорожными средствами.

Гипералгезия

Вызванная опиоидами гипералгезия (ГПГ) была очевидна у пациентов после хронического воздействия опиоидов.

побочные эффекты

Нечастые побочные эффекты у пациентов, принимающих опиоиды для обезболивания, включают: дозозависимое угнетение дыхания (особенно с более сильнодействующие опиоиды), спутанность сознания, галлюцинации, делирий, крапивница, гипотермия, брадикардия / тахикардия, ортостатическая гипотензия, головокружение, головная боль, задержка мочи, мочеточниковый или желчный спазм, ригидность мышц, миоклонус (при высоких дозах) и приливы крови (из-за высвобождения гистамина, кроме фентанила) и ремифентанил). Как терапевтическое, так и хроническое употребление опиоидов может поставить под угрозу функцию иммунной системы. Опиоиды уменьшают пролиферацию макрофагов клеток-предшественников и лимфоцитов и влияют на дифференцировку клеток (Roy Loh, 1996). Опиоиды могут также ингибировать миграцию лейкоцитов. Однако значение этого в контексте обезболивания неизвестно.

Взаимодействия

Врачи, лечащие пациентов, использующих опиоиды в сочетании с другими лекарствами, постоянно хранят документацию о том, что показано дальнейшее лечение, и осведомлены о возможностях корректировки лечения, если состояние пациента изменится, чтобы заслужить менее рискованное лечение.

С другими депрессантами

США. Верхняя строка представляет количество смертей от бензодиазепинов, которые также были связаны с опиоидами. Нижняя строка представляет смертельные случаи от бензодиазепинов, не связанных с опиоидами.

Одновременное употребление опиоидов с другими депрессантами, такими как бензодиазепины или этанол увеличивают частоту побочных эффектов и передозировки. Одновременное использование опиоидов с другими депрессантами, такими как бензодиазепины или этанол, увеличивает частоту побочных эффектов и передозировки. Тем не менее, опиоиды и бензодиазепины одновременно отпускаются во многих учреждениях. Как и в случае передозировки только опиоида, комбинация опиоида и другого депрессанта может вызвать угнетение дыхания, часто приводящее к смерти. Эти риски снижаются при тщательном наблюдении врача, который может проводить постоянный скрининг на предмет изменений в поведении пациента и приверженности лечению.

Антагонист опиоидов

Эффекты опиоидов (неблагоприятные или иные) можно обратить вспять с помощью антагонист опиоидов, такой как налоксон или налтрексон. Эти конкурентные антагонисты связываются с опиоидными рецепторами с более высоким сродством, чем агонисты, но не активируют рецепторы. Это вытесняет агонист, ослабляя или обращая вспять эффекты агониста. Однако период полувыведения налоксона может быть короче, чем у самого опиоида, поэтому может потребоваться повторное дозирование или непрерывная инфузия, либо может потребоваться более длительный антагонист, такой как налмефен. использоваться. У пациентов, регулярно принимающих опиоиды, очень важно, чтобы действие опиоидов происходило лишь частично, чтобы избежать тяжелой и мучительной реакции пробуждения от мучительной боли. Это достигается не введением полной дозы, а введением ее небольшими дозами до тех пор, пока частота дыхания не улучшится. Затем начинается инфузия, чтобы поддерживать реверсию на этом уровне, сохраняя при этом облегчение боли. Опиоидные антагонисты остаются стандартным лечением угнетения дыхания после передозировки опиоидов, причем налоксон является наиболее часто используемым, хотя антагонист более длительного действия налмефен может использоваться для лечения передозировки опиоидов длительного действия, таких как метадон, а дипренорфин используется для реверсирования эффекты чрезвычайно сильнодействующих опиоидов, используемых в ветеринарии, таких как эторфин и карфентанил. Однако, поскольку опиоидные антагонисты также блокируют полезные эффекты опиоидных анальгетиков, они, как правило, полезны только для лечения передозировки с использованием опиоидных антагонистов вместе с опиоидными анальгетиками для уменьшения побочных эффектов, требующих тщательного титрования дозы и часто малоэффективных при дозах, достаточно низких позвольте анальгезии сохраняться.

Налтрексон не увеличивает риск серьезных побочных эффектов, что подтверждает безопасность перорального приема налтрексона. Смертность или серьезные побочные эффекты из-за рикошетной токсичности у пациентов, принимавших налоксон, были редкими.

Фармакология

Сравнение опиоидов
ЛекарствоОтносительная. Эффективность.Неионизированный. ФракцияБелок. СвязываниеЛипид. Растворимость.
Морфин 1++++++
Петидин (меперидин)0,1+++++++
Гидроморфон 10++++
Альфентанил 10–25+++++++++++
Фентанил 75–125++++++++
Ремифентанил 250++++++++
Суфентанил 500–1000++++++++++
Эторфин 1000–3000
Карфентанил 10000

Опиоиды связываются со специфическими опиоидными рецепторами в нервной системе и других тканях. Существует три основных класса опиоидных рецепторов μ, κ, δ (мю, каппа и дельта), хотя сообщается о семнадцати, включая рецепторы ε, ι, λ и ζ (эпсилон, йота, лямбда и дзета).. И наоборот, рецепторы σ (Sigma ) больше не считаются опиоидными рецепторами, поскольку их активация не отменяется обратным агонистом опиоидов налоксоном, они не проявляют высокоаффинного связывания с классические опиоиды, и они стереоселективны в отношении левовращающих изомеров, тогда как другие опиоидные рецепторы стереоселективны в отношении левовращающих изомеров. Кроме того, существует три подтипа μ -рецептора: μ 1 и μ 2, а также недавно открытый μ 3. Другой рецептор, имеющий клиническое значение, - это опиоидный рецептор-подобный рецептор 1 (ORL1), который участвует в болевых реакциях, а также играет важную роль в развитии толерантности к μ-опиоидным агонистам, используемым в качестве анальгетиков. Все это рецепторы, связанные с G-белком, действующие на ГАМКергическую нейротрансмиссию.

​​Локанты молекулы морфина

Фармакодинамический ответ к опиоиду зависит от рецептора, с которым он связывается, его сродства к этому рецептору и того, является ли опиоид агонистом или антагонистом. Например, супраспинальные анальгезирующие свойства опиоидного агониста морфина опосредуются активацией рецептора μ 1 ; угнетение дыхания и физическая зависимость от μ 2 рецептора; седативный эффект и спинальная анальгезия рецептором κ. Каждая группа опиоидных рецепторов вызывает отдельный набор неврологических ответов, при этом подтипы рецепторов (такие как, например, μ 1 и μ 2) обеспечивают еще более [измеримые] специфические ответы. Уникальным для каждого опиоида является его особая аффинность связывания с различными классами опиоидных рецепторов (например, μ-, κ- и δ-опиоидные рецепторы активируются с разной степенью в зависимости от специфического сродства связывания рецепторов опиоида). Например, опиатный алкалоид морфин проявляет высокое сродство к μ-опиоидному рецептору, тогда как кетазоцин проявляет высокое сродство к β-рецепторам. Именно этот комбинаторный механизм позволяет существовать такому широкому классу опиоидов и молекулярных конструкций, каждый со своим уникальным профилем действия. Их индивидуальная молекулярная структура также отвечает за различную продолжительность их действия, в результате чего метаболический распад (например, N-деалкилирование) отвечает за метаболизм опиоидов.

INTA : селективный агонист гетеромеров KOR-DOR и KOR-MOR. Не задействует β-аррестин II. Антиноцицептивный препарат, лишенный отвращения, толерантности и зависимости у мышей.

Функциональная селективность

Новая стратегия разработки лекарств учитывает рецепторную передачу сигнала. Эта стратегия стремится увеличить активацию желательных сигнальных путей при одновременном снижении воздействия на нежелательные пути. Эта дифференциальная стратегия получила несколько названий, в том числе функциональная селективность и предвзятый агонизм. Первым опиоидом, который был специально разработан как предвзятый агонист и помещен в клиническую оценку, является препарат олицеридин. Он демонстрирует анальгетическую активность и снижает побочные эффекты.

Сравнение опиоидов

Были проведены обширные исследования для определения соотношений эквивалентности, сравнивающих относительную эффективность опиоидов. Для данной дозы опиоида используется таблица эквианальгетиков, чтобы найти эквивалентную дозу другого. Такие таблицы используются в практике ротации опиоидов и для описания опиоида в сравнении с морфином, эталонным опиоидом. В таблицах эквианальгетиков обычно указаны периоды полувыведения лекарств, а иногда и эквианальгетические дозы одного и того же лекарства при введении, например морфина: перорально и внутривенно.

Профили связывания

Использование

Глобальные оценки потребителей наркотиков в 2016 году. (в миллионах потребителей)
ВеществоНаилучшая. оценкаНизкая. оценкаВысокая. оценка
Стимуляторы амфетаминового типа. 34,1613,4255,24
Каннабис 192,15165,76234,06
кокаин 18,2013,8722,85
Экстази 20,578,9932,34
Опиаты 19,3813.8026,15
Опиоиды 34,2627.0144,54

Количество рецептов на опиоиды в США увеличилось с 76 миллионов в 1991 году до 207 миллионов в 2013 году.

В 1990-х годах количество выписанных опиоидов значительно увеличилось. Когда-то опиоиды использовались почти исключительно для лечения острой боли или боли, вызванной раком, теперь опиоиды назначают в больших количествах людям, испытывающим хроническую боль. Это сопровождалось ростом числа случайных зависимостей и случайных передозировок, ведущих к смерти. Согласно Международному комитету по контролю над наркотиками, Соединенные Штаты и Канада лидируют по потреблению рецептурных опиоидов на душу населения. Количество рецептов на опиоиды на душу населения в Соединенных Штатах и ​​Канаде вдвое превышает потребление в Европейском союзе, Австралии и Новой Зеландии. Определенные группы населения пострадали от кризиса опиоидной зависимости больше, чем другие, в том числе сообщества «первого мира» и группы населения с низкими доходами. Специалисты общественного здравоохранения говорят, что это может быть результатом отсутствия или высокой стоимости альтернативных методов лечения хронической боли. Опиоиды были описаны как экономически эффективное лечение хронической боли, но при оценке их экономической эффективности следует учитывать влияние опиоидной эпидемии и смертность, вызванную передозировками опиоидов. Данные за 2017 год показывают, что в США около 3,4 процента населения США назначают опиоиды для ежедневного обезболивания. Призыв к отмене назначения опиоидов привел к широкому распространению практики постепенного снижения дозы с небольшим количеством научных доказательств, подтверждающих безопасность или пользу для пациентов с хронической болью.

История

Опиоиды природного происхождения

Образец опиума-сырца

Опиоиды - одни из самых старых известных наркотиков в мире. Самое раннее известное свидетельство Papaver somniferum на месте археологических раскопок человека датируется неолитическим периодом около 5700–5500 лет до нашей эры. Его семена были обнаружены в Куэва-де-лос-Мурсьелагос на Пиренейском полуострове и Ла-Мармотта на итальянском полуострове.

Использование опийного мака для медицинских, развлекательных и религиозных целей можно проследить до 4 века до н.э., когда идеограммы на шумерских глиняных табличках упоминают использование «Хул Гил», «растения радости». Опиум был известен египтянам и упоминается в папирусе Эберса как ингредиент смеси для успокоения детей и для лечения абсцессов груди.

Опиум также был известен грекам. Гиппократ (ок. 460 - ок. 370 до н. Э.) И его ученики ценили его за сонливость и использовали его для лечения боли. Латинская поговорка "Sedare dolorem opus divinum est", пер. «Облегчение боли - дело божественного», - по-разному приписывалось Гиппократу и Галену из Пергама. Медицинское использование опиума позже обсуждается Педанием Диоскоридом (ок. 40 - 90 г. н.э.), греческим врачом, служившим в римской армии, в его пятитомном труде De Materia Medica.

Во время золотого века ислама использование опиума подробно обсуждалось Авиценной (ок. 980 - июнь 1037 г.) в Каноне медицины. Пять томов книги включают информацию о препарате опиума, множестве физических эффектов, его использовании для лечения различных заболеваний, противопоказаниях к его использованию, его потенциальной опасности как яда и его способности вызывать зависимость. Авиценна не одобрял употребление опиума, кроме как в крайнем случае, предпочитая устранять причины боли, а не пытаться минимизировать ее с помощью анальгетиков. Многие наблюдения Авиценны были подтверждены современными медицинскими исследованиями.

Точно, когда мир узнал об опиуме в Индии и Китае, неясно, но опиум упоминался в китайской медицинской работе K'ai-pao-pen- tsdo (973 г. н.э.) К 1590 г. н.э. опийные маки были основной яровой культурой в Субахе области Агры.

Врач Парацельс (ок. 1493–1541) часто приписывают повторное использование опия в медицине в Западной Европе во время немецкого Возрождения. Он превозносил пользу опиума в медицине. Он также утверждал, что у него есть «аркан», таблетка, которую он назвал лауданум, которая превосходила все другие, особенно когда смерть нужно было обмануть. («Ich hab 'ein Arcanum - heiss' ich Laudanum, ist über das Alles, wo es zum Tode reichen will.») Более поздние авторы утверждали, что рецепт Парацельса лауданума содержал опиум, но его состав остается неизвестным.

Laudanum

Термин laudanum использовался в общем для полезного лекарства до 17 века. После того, как Томас Сиденхэм представил первую жидкую настойку опия, «лауданум» стал обозначать смесь опия и алкоголя. Рецепт Сиденхэма 1669 года: опиум, смешанный с вином, шафраном, гвоздикой и корицей Лауданум Сиденхама широко использовался как в Европе, так и в Америке до 20 века. Другие популярные лекарства на основе опия включают Paregoric, более мягкий жидкий препарат для детей; Черная капля, более сильный препарат; и порох Дувра.

Торговля опиумом

Опиум стал крупным колониальным товаром, законно и нелегально перемещаясь через торговые сети с участием Индии, португальцев, голландский, британский и китайский и другие. Британская Ост-Индская компания рассматривала торговлю опиумом как инвестиционную возможность в 1683 году нашей эры. В 1773 году губернатор Бенгалии установил монополию на производство бенгальского опия от имени Ост-Индской компании. В период с 1797 по 1949 год выращивание и производство индийского опия было централизовано и контролировалось посредством ряда актов. Британцы уравновешивали экономический дефицит от импорта китайского чая за счет продажи индийского опия, который контрабандным путем ввезен в Китай. вопреки запретам правительства Китая. Это привело к Первой (1839–1842) и Второй опиумной войне (1856–1860) между Китаем и Британией.

Морфин

В В 19 веке были сделаны два крупных научных достижения, имевших далеко идущие последствия. Около 1804 года немецкий фармацевт Фридрих Сертюрнер выделил морфин из опиума. Он описал его кристаллизацию, структуру и фармакологические свойства в хорошо принятой статье 1817 года. Морфин был первым алкалоидом, выделенным из любого лекарственного растения, что положило начало современным научным открытиям лекарств.

Вторым достижением, почти пятьдесят лет спустя, было усовершенствование иглы для подкожных инъекций Александром Вудом и другими. Разработка стеклянного шприца с иглой для подкожного введения позволила легко вводить контролируемые измеримые дозы первичного активного соединения.

Морфин первоначально был провозглашен чудодейственным лекарством за его способность облегчать боль. Он мог помочь людям уснуть и имел другие полезные побочные эффекты, включая контроль кашля и диареи. Его широко прописывали врачи, а фармацевты отпускали без ограничений. Во время Гражданской войны в США опиум и лауданум широко использовались для лечения солдат. Также его часто прописывали женщинам при менструальных болях и заболеваниях «нервного характера». Сначала предполагалось (ошибочно), что этот новый метод применения не вызовет привыкания.

Кодеин

Кодеин был открыт в 1832 году Пьером Жаном Робике. Робике рассматривал метод экстракции морфина, описанный шотландским химиком Уильямом Грегори (1803–1858). Обрабатывая остатки, оставшиеся от процедуры Грегори, Робике выделил кристаллическое вещество из других активных компонентов опия. Он писал о своем открытии: «Вот новое вещество, обнаруженное в опиуме... Мы знаем, что морфин, который до сих пор считался единственным действующим веществом опия, не объясняет всех эффектов и долгое время физиологи утверждают, что существует пробел, который необходимо заполнить ». Его открытие алкалоида привело к разработке поколения противокашлевых и антидиарейных лекарств на основе кодеина.

Полусинтетические и синтетические опиоиды

Были изобретены синтетические опиоиды и открыты биологические механизмы их действия, в 20 веке. Ученые искали формы опиоидов, не вызывающие привыкания, но вместо этого создали более сильные. В Англии Чарльз Ромли Олдер Райт разработал сотни опиатных соединений в поисках производного опия, не вызывающего привыкания. В 1874 году он стал первым, кто синтезировал диаморфин (героин), используя процесс, называемый ацетилирование, который включал кипячение морфина с уксусным ангидридом в течение нескольких часов.

Героину уделялось мало внимания, пока он не был независимо синтезирован Феликсом Хоффманном (1868–1946), работавшим на Генрих Дрезер (1860–1924) в Bayer Лаборатории. Дрезер вывел на рынок новое лекарство как болеутоляющее и средство от кашля от туберкулеза, бронхита и астмы в 1898 году. Байер прекратил производство в 1913 году, после того, как был обнаружен потенциал героина.

В Германии в 1910-х годах были разработаны несколько полусинтетических опиоидов. Первый, оксиморфон, был синтезирован из тебаина, опиоидного алкалоида в опийном маке, в 1914 году. Затем Мартин Фройнд и Эдмунд Шпейер разработали оксикодон, также из тебаин в Университете Франкфурта в 1916 году. В 1920 году гидрокодон был получен Карлом Маннихом и получен из кодеина. В 1924 году гидроморфон был синтезирован путем добавления водорода к морфину. Эторфин был синтезирован в 1960 году из орипавина в соломе опийного мака. Бупренорфин был открыт в 1972 году.

Первым полностью синтетическим опиоидом был меперидин (позже демерол), случайно обнаруженный немецким химиком Отто Эйслебом (или Эйслибом) в IG Farben в 1932 году. Меперидин был первым опиатом, который имел структуру, не связанную с морфином, но обладающую опиатоподобными свойствами. Его обезболивающий эффект был открыт Отто Шауманом в 1939 году. Густав Эрхарт и Макс Бокмюль, также в IG Farben, основанный на работах Эйслеба и Шауманна. Они разработали "Hoechst 10820" (позже метадон ) около 1937 года. В 1959 году бельгийский врач Пол Янссен разработал фентанил, синтетический наркотик, в 30-50 раз превышающий сила героина. В настоящее время известно около 150 синтетических опиоидов.

Криминализация и медицинское использование

Неклиническое употребление опия было криминализировано в Соединенных Штатах Законом Харрисона о налоге на наркотики 1914 года., и многими другими законами. Употребление опиоидов подвергалось стигматизации и рассматривалось как опасное вещество, которое следует прописывать только в крайнем случае умирающим пациентам. Закон о контролируемых веществах 1970 года в конечном итоге смягчил суровость Закона Харрисона.

В Соединенном Королевстве отчет Департамента комитета от 1926 года по морфину и героину Наркомания под председательством президента Королевского колледжа врачей восстановила медицинский контроль и установила «британскую систему» ​​контроля, которая просуществовала до 1960-х.

В 1980-х годах Всемирная организация здравоохранения опубликовала рекомендации по назначению лекарств, в том числе опиоидов, при разном уровне боли. В США Кэтлин Фоули и Рассел Портенуа стали ведущими сторонниками либерального использования опиоидов в качестве обезболивающих в случаях «трудноизлечимой доброкачественной боли». Имея мало или совсем не имея научных доказательств в поддержку своих утверждений, отраслевые ученые и защитники предположили, что люди, страдающие хронической болью, будут устойчивы к зависимости.

Выпуск оксиконтина в 1996 году сопровождался агрессивным маркетингом. кампания, пропагандирующая использование опиоидов для снятия боли. Увеличение количества выписываемых опиоидов способствовало росту черного рынка героина. В период с 2000 по 2014 год наблюдался «тревожный рост потребления героина по всей стране и эпидемия смертей от передозировки наркотиков».

В результате организации здравоохранения и группы общественного здравоохранения, такие как врачи ответственного назначения опиоидов, призвали к сокращению назначения опиоидов. В 2016 году Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) выпустили новый набор руководящих принципов по назначению опиоидов «при хронической боли вне активного лечения рака, паллиативной помощи и помощи в конце жизни», а также об увеличении Снижение дозы опиоидов.

«Уберите риск»

В апреле 2019 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов объявило о запуске новой образовательной кампании, чтобы помочь американцам понять важную роль, которую они играют в удалении и правильной утилизации неиспользованных опиоидов, отпускаемых по рецепту, из дома. Эта новая инициатива является частью продолжающихся усилий FDA по преодолению общенационального опиоидного кризиса (см. Ниже) и направлена ​​на снижение ненужного воздействия опиоидов и предотвращение новой зависимости. Кампания «Устранение риска» нацелена на женщин в возрасте от 35 до 64 лет, которые, скорее всего, будут следить за решениями о домашнем медицинском обслуживании и часто служат привратниками для приема опиоидов и других рецептурных лекарств в домашних условиях.

Общество и культура

Определение

Термин «опиоид» возник в 1950-х годах. Он сочетает в себе «опий» + «-оид», означающий «подобный опиату» («опиаты» - это морфин и аналогичные препараты, полученные из опия ). Первая научная публикация, в которой он использовался, в 1963 году, включала сноску, в которой говорилось: «В этой статье термин« опиоид »используется в том смысле, который был первоначально предложен Джорджем Х. Ачесоном (личное сообщение) для обозначения любого химического соединения. с морфиноподобными действиями ". К концу 1960-х годов исследования показали, что действие опиатов опосредуется активацией определенных молекулярных рецепторов в нервной системе, которые были названы «опиоидными рецепторами». Позже определение «опиоид» было уточнено для обозначения веществ, которые обладают морфиноподобной активностью, опосредованной активацией опиоидных рецепторов. В одном современном учебнике фармакологии говорится: «Термин опиоид применяется ко всем агонистам и антагонистам с морфиноподобной активностью, а также к природным и синтетическим опиоидным пептидам». Другая ссылка на фармакологию устраняет требование, подобное морфину: «Опиоид, более современный термин, используется для обозначения всех веществ, как природных, так и синтетических, которые связываются с опиоидными рецепторами (включая антагонисты)». Некоторые источники определяют термин опиоид, чтобы исключить опиаты, а другие используют опиаты комплексно вместо опиоидов, но опиоид, используемый всеохватывающе, считается современным, предпочтительным и широко используется.

Усилия по сокращению злоупотребления в США

В 2011 году администрация Обамы выпустила официальный документ, описывающий план администрации по преодолению опиоидного кризиса. Обеспокоенность администрации по поводу зависимости и случайной передозировки была поддержана многими другими медицинскими и правительственными консультативными группами по всему миру.

По состоянию на 2015 год программы мониторинга рецептурных препаратов существуют в каждом штате, кроме Миссури. Эти программы позволяют фармацевтам и лицам, назначающим лекарства, получать доступ к историям рецептов пациентов для выявления подозрительного использования. Однако опрос врачей США, опубликованный в 2015 году, показал, что только 53% врачей использовали эти программы, а 22% не знали, что эти программы им доступны. Центрам по контролю и профилактике заболеваний было поручено разработать и опубликовать новое руководство, и они активно лоббировались. В 2016 г. Центры по контролю и профилактике заболеваний США опубликовали Руководство по назначению опиоидов при хронической боли, в котором рекомендовалось использовать опиоиды только в тех случаях, когда ожидается, что польза от боли и функции будет перевешивать риски, а затем использовать их при наименьшая эффективная доза, по возможности избегая одновременного приема опиоидов и бензодиазепинов. Исследования показывают, что назначение высоких доз опиоидов, связанных с (COT), иногда можно предотвратить с помощью законодательных положений штата и усилий планов здравоохранения, которые выделяют ресурсы и устанавливают общие ожидания по снижению более высоких доз.

10 августа 2017, Дональд Трамп объявил опиоидный кризис национальной чрезвычайной ситуацией в области общественного здравоохранения (не относящейся к FEMA).

Глобальный дефицит

Морфин и другие лекарства на основе мака были выявлены Всемирной организации здравоохранения как незаменимое средство при лечении сильной боли. По состоянию на 2002 год семь стран (США, Великобритания, Италия, Австралия, Франция, Испания и Япония) использовали 77% мировых запасов морфина, в результате чего многие развивающиеся страны испытывали недостаток в обезболивающих. Существующая система поставок макового сырья для производства лекарств на основе мака регулируется Международным комитетом по контролю над наркотиками в соответствии с положениями Единой конвенции о наркотических средствах 1961 года. Количество опийного мака, которое каждая страна может потребовать ежегодно на основе этих положений, должно соответствовать оценке потребностей страны, взятой из национального потребления в течение предшествующих двух лет. Во многих странах заниженный отпуск морфина широко распространен из-за высоких цен и отсутствия подготовки по рецепту лекарств на основе мака. Всемирная организация здравоохранения в настоящее время работает с администрациями из разных стран над обучением медицинских работников и разработкой национальных нормативных актов в отношении рецептов лекарств, чтобы упростить выписку лекарств на основе мака.

Еще одна идея увеличения Доступность морфина предлагается Советом Санлиса, который в своем предложении по афганскому морфину предполагает, что Афганистан может предоставить дешевые обезболивающие для развивающихся стран как часть системы снабжения второго уровня, которая дополнит текущую регулируемую систему INCB, поддерживая баланс и закрытую систему, которую она устанавливает, обеспечивая морфин в готовой продукции тем, кто страдает от сильной боли и не может получить доступ к маковой основе лекарства в рамках действующей системы.

Рекреационное употребление

Опиоиды могут вызывать сильное чувство эйфории и часто используются в развлекательных целях. Опиоиды, отпускаемые по рецепту, традиционно ассоциируются с незаконными опиоидами, такими как героин, и используются в рекреационных целях.

Злоупотребление наркотиками и немедицинское использование включают употребление наркотиков по причинам или в дозах, отличных от предписанных. Злоупотребление опиоидами может также включать предоставление лекарств лицам, которым они не были назначены. Такая утечка может рассматриваться как преступление, наказуемое тюремным заключением во многих странах. В 2014 году почти 2 миллиона американцев злоупотребляли опиоидами, отпускаемыми по рецепту, или зависели от них.

Классификация

Существует ряд широких классов опиоидов:

Трамадол и тапентадол, которые действуют как ингибиторы захвата моноаминов, также действуют как мягкие и сильные агонисты (соответственно) μ-опиоидного рецептора. Оба препарата вызывают обезболивание даже при введении налоксона, антагониста опиоидов.

Некоторые второстепенные опиумные алкалоиды и различные вещества с опиоидным действием являются также найдены в других местах, включая молекулы, присутствующие в растениях кратом, Corydalis и Salvia divinorum, а также в некоторых видах мака, кроме Papaver somniferum. Существуют также штаммы, которые производят большое количество тебаина, важного сырья для производства многих полусинтетических и синтетических опиоидов. Из всех более чем 120 видов мака только два производят морфин.

Среди анальгетиков есть небольшое количество агентов, которые действуют на центральную нервную систему, но не на систему опиоидных рецепторов, и, следовательно, не обладают никакими другими (наркотическими) свойствами опиоидов, хотя они могут вызывать эйфорию, облегчая боль. - эйфория, которая из-за способа ее создания не лежит в основе h отречение, физическая зависимость или зависимость. В первую очередь это нефопам, орфенадрин и, возможно, фенилтолоксамин или некоторые другие антигистаминные препараты. Трициклические антидепрессанты также обладают обезболивающим действием, но, как считается, они делают это за счет косвенной активации эндогенной опиоидной системы. Парацетамол является преимущественно анальгетиком центрального действия (ненаркотическим), который опосредует его действие, воздействуя на нисходящие серотонинергические (5-гидрокситриптаминергические) пути, для увеличения высвобождения 5-HT (что ингибирует высвобождение медиаторов боли). Он также снижает активность циклооксигеназы. Недавно было обнаружено, что большая часть или вся терапевтическая эффективность парацетамола обусловлена ​​метаболитом AM404, который усиливает высвобождение серотонина и подавляет поглощение анандамида..

Другие анальгетики действуют периферически (т.е. не воздействуют на головной или спинной мозг). Исследования начинают показывать, что морфин и родственные ему препараты действительно могут иметь и периферические эффекты, например, гель морфина, действующий при ожогах. Недавние исследования обнаружили опиоидные рецепторы на периферических сенсорных нейронах. Значительная доля (до 60%) опиоидной анальгезии может опосредоваться такими периферическими опиоидными рецепторами, особенно при воспалительных состояниях, таких как артрит, травматическая или хирургическая боль. Воспалительная боль также притупляется эндогенными опиоидными пептидами, активирующими периферические опиоидные рецепторы.

В 1953 году было обнаружено, что люди и некоторые животные естественным образом вырабатывают небольшие количества морфина, кодеина и, возможно, некоторых из их более простых производных, таких как героин и другие. дигидроморфин, в дополнение к эндогенным опиоидным пептидам. Некоторые бактерии способны продуцировать некоторые полусинтетические опиоиды, такие как гидроморфон и гидрокодон, когда они живут в растворе, содержащем морфин или кодеин соответственно.

Многие из алкалоидов и других производных опийного мака не являются опиоидами или наркотиками; Лучшим примером является релаксант гладких мышц папаверин. Носкапин - это маргинальный случай, поскольку он оказывает влияние на ЦНС, но не обязательно похож на морфин, и, вероятно, он находится в отдельной категории.

Декстрометорфан (стереоизомер левометорфана, полусинтетический агонист опиоидов) и его метаболит декстрорфан не обладают опиоидным анальгетическим действием, несмотря на их структурное сходство с другими опиоидами ; вместо этого они являются сильнодействующими антагонистами NMDA и агонистами сигма 1 и 2 рецепторов и используются во многих безрецептурных средствах для подавления кашля.

Сальвинорин A - уникальный селективный мощный агонист ĸ-опиоидных рецепторов. Тем не менее, он не считается опиоидом, потому что:

  1. химически он не является алкалоидом; и
  2. он не имеет типичных опиоидных свойств: абсолютно не обладает анксиолитическим или подавляющим кашель действием. Вместо этого это мощный галлюциноген.
Опиоидные пептидыМолекулярные изображения скелета
Адренорфин Химическая структура адренорфина
Амидорфин Химическая структура амидорфина.
Казоморфин Химическая структура бычьего β-казоморфина.
DADLE Химическая структура DADLE.
DAMGO Химическая структура ДАМГО.
Дерморфин Химическая структура дерморфина.
Эндоморфин Химическая структура эндоморфина 1.
Морфицептин Химическая структура морфицептина.
Ноцицептин Химическая структура ноцицептина.
Октреотид Химическая структура октреотида.
Опиорфин Химическая структура опиорфина.
TRIMU 5 Химическая структура TRIMU 5.

Эндогенные опиоиды

Опиоид- пептиды, которые вырабатываются в организме, включают:

β-эндорфин экспрессируется в клетках проопиомеланокортин (POMC) в дугообразном ядре, в стволе мозга и в иммунных клетках, и действует через μ-опиоидные рецепторы. β-эндорфин оказывает множество эффектов, в том числе на сексуальное поведение и аппетит. β-эндорфин также секретируется в кровоток из гипофиза кортикотропов и меланотропов. α-нео-эндорфин также экспрессируется в клетках POMC в дугообразном ядре.

мет-энкефалин широко распространен в ЦНС и в иммунных клетках; [мет] -энкефалин является продуктом гена проэнкефалина и действует через μ- и δ-опиоидные рецепторы. лей-энкефалин, также продукт гена проэнкефалина, действует через δ-опиоидные рецепторы.

Динорфин действует через κ-опиоидные рецепторы и широко распространен в ЦНС, в том числе в спинном мозге и гипоталамусе, в том числе в в частности, в дугообразном ядре и в нейронах окситоцина и вазопрессина в супраоптическом ядре.

Эндоморфин действует через μ-опиоидные рецепторы, и более эффективен, чем другие эндогенные опиоиды в отношении этих рецепторов.

Алкалоиды и производные опия

Алкалоиды опия

Фенантрены, встречающиеся в природе в (опиуме ): ​​

Препараты из смешанных опийных алкалоидов, включая папаверетум, все еще иногда используются.

Сложные эфиры морфина

Простые эфиры морфина

Полусинтетические производные алкалоидов
  • Buprenorph22
  • Синтетические опиоиды

    Анилидопиперидины

    Фенилпиперидины

    Производные дифенилпропиламина

    Производные бензоморфана

    производные орпавина

    производные морфинана

    Прочие

    Аллостерические модуляторы

    Обычные аллостерические модуляторы не относятся к опиоидам, вместо этого они классифицируются как опиоидергические средства.

    антагонисты опиоидов
    • налмефен
    • налоксон
    • налтрексон
    • метилналтрексон (Methylnaltr exone активен только периферически, так как он не проникает через гематоэнцефалический барьер в достаточных количествах, чтобы быть центрально активным. Таким образом, его можно рассматривать как антитезу лоперамида.)
    • налоксегола (налоксегол активен только периферически, так как он не проникает через гематоэнцефалический барьер в достаточных количествах, чтобы быть центрально активным. Таким образом, он может считаться антитезами лоперамида.)

    Таблицы опиоидов

    Таблицы морфиновых опиоидов

    Таблица неморфинановых опиоидов