Блокатор кальциевых каналов

редактировать
Группа лекарств, которые нарушают движение кальция через кальциевые каналы
Блокаторы кальциевых каналов
Класс препаратов
Класс идентификаторы
Использоватьгипертония, аритмия, кластерная головная боль
код АТС C08
Внешние ссылки
MeSH D002121
В Викиданных

блокаторы кальциевых каналов (CCB ), антагонисты кальциевых каналов или антагонисты кальция представляют собой группу лекарств, которые нарушают движение кальция (Ca.) через кальциевые каналы. Блокаторы кальциевых каналов используются в качестве антигипертензивных препаратов, то есть в качестве препаратов для снижения артериального давления у пациентов с гипертензией. БКК особенно эффективны против жесткости крупных сосудов, одной из частых причин повышенного систолического артериального давления у пожилых пациентов. Блокаторы кальциевых каналов также часто используются для изменения частоты сердечных сокращений (особенно при фибрилляции предсердий), для предотвращения периферического и церебрального вазоспазма, а также для уменьшения боли в груди, вызванной стенокардия.

N-тип, L-тип и T-тип потенциал-зависимые кальциевые каналы присутствуют в клубочковая зона надпочечников человека, и БКК могут напрямую влиять на биосинтез альдостерона в клетках надпочечников, с последующим влиянием на клиническое лечение гипертонии этими агентами..

БКК оказались немного более эффективными, чем бета-блокаторы в снижении сердечно-сосудистых смертность, но они связаны с большим количеством побочных эффектов. Однако было обнаружено, что потенциальные серьезные риски в основном связаны с БКК короткого действия.

Содержание

  • 1 Классы
    • 1.1 Дигидропиридин
    • 1.2 Недигидропиридин
      • 1.2.1 Фенилалкиламин
      • 1.2.2 Бензотиазепин
      • 1.2.3 Неселективный
      • 1.2.4 Прочие
  • 2 Побочные эффекты
    • 2.1 Токсичность
  • 3 Немедицинские ингибиторы кальциевых каналов
    • 3.1 Этанол
  • 4 Механизм действия
  • 5 История
  • 6 Ссылки
  • 7 Внешние ссылки

Классы

Дигидропиридин

Блокаторы кальциевых каналов дигидропиридин (DHP) являются производными молекулы дигидропиридина и часто используется для снижения системного сосудистого сопротивления и артериального давления. Иногда, когда они используются для лечения стенокардии, вазодилатация и гипотония могут приводить к рефлекторной тахикардии, что может быть вредным для пациентов с ишемическими симптомами из-за возникающих в результате увеличение потребности миокарда в кислороде. Дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов могут ухудшить протеинурию у пациентов с нефропатией.

. Этот класс БКК легко определить по суффиксу «-дипин».

Недигидропиридин

Фенилалкиламин

Скелетная формула верапамил

Блокаторы кальциевых каналов фенилалкиламина относительно селективны для миокарда, уменьшают миокардию l потребность в кислороде и обратный коронарный вазоспазм, и часто используются для лечения стенокардии. Они обладают минимальным сосудорасширяющим действием по сравнению с дигидропиридинами и, следовательно, вызывают меньшую рефлекторную тахикардию, что делает их привлекательными для лечения стенокардии, когда тахикардия может быть наиболее значительным фактором, способствующим потребности сердца в кислороде. Следовательно, поскольку вазодилатация фенилалкиламинов минимальна, основным механизмом действия является отрицательная инотропия. Считается, что фенилалкиламины получают доступ к кальциевым каналам с внутриклеточной стороны, хотя доказательства несколько неоднозначны.

Бензотиазепин

Структурная формула из дилтиазема

Бензотиазепиновые блокаторы кальциевых каналов относятся к классу соединений бензотиазепинов и являются промежуточным классом между фенилалкиламином и дигидропиридинами по их селективности в отношении сосудистых кальциевых каналов. Обладая как сердечным депрессантом, так и сосудорасширяющим действием, бензотиазепины способны снижать артериальное давление, не вызывая такой же степени рефлекторной стимуляции сердца, вызванной дигидропиридинами.

  • Дилтиазем (Cardizem) (также используется экспериментально для предотвращения мигрени)

Неселективный

Хотя большинство перечисленных выше агентов относительно селективны, есть дополнительные агенты, которые считаются неселективными. К ним относятся мибефрадил, бепридил, флунаризин (BBB скрещивание), флуспирилен (BBB скрещивание) и фендилин.

Другие

габапентиноиды, такие как габапентин и прегабалин, являются селективными блокаторами субъединицы α2δ -содержащие потенциалозависимые кальциевые каналы. Они используются в первую очередь для лечения эпилепсии и невропатической боли..

Зиконотид, пептид, производное омега- конотоксина, является селективный блокатор кальциевых каналов N-типа, который обладает сильными обезболивающими свойствами, которые примерно в 1000 раз эквивалентны свойствам морфина. Он должен быть доставлен интратекальным (непосредственно в спинномозговую жидкость) путем с помощью интратекального инфузионного насоса.

Побочные эффекты

Побочные эффекты этих препаратов могут включать, но не ограничиваются:

Токсичность

Липидная эмульсия, используемая при токсичности CCB

Легкая токсичность CCB лечится с поддерживающей терапией. БКК недигидропиридина могут вызывать сильную токсичность и рано Обеззараживание, особенно для агентов с медленным высвобождением, имеет важное значение. При тяжелых передозировках лечение обычно включает тщательный мониторинг показателей жизнедеятельности и добавление вазопрессантов и внутривенных жидкостей для поддержки артериального давления. Внутривенное введение глюконата кальция (или хлорида кальция, если имеется центральная линия) доступны) и атропин являются препаратами первой линии. Если время передозировки известно и проявление не превышает двух часов после приема внутрь, можно использовать активированный уголь, промывание желудка и полиэтиленгликоль. используются для обеззараживания кишечника. Усилия по обеззараживанию кишечника могут быть увеличены до 8 часов после приема препаратов с пролонгированным высвобождением.

Терапия гиперинсулинемии-эугликемии стала жизнеспособной формой лечения. Хотя механизм неясен, повышенный уровень инсулина может мобилизовать глюкозу из периферических тканей, чтобы служить альтернативным источником топлива для сердца (сердце в основном зависит от окисления жирных кислот). Теоретическое лечение липидной эмульсией рассматривалось в тяжелых случаях, но еще не является стандартом лечения.

Следует соблюдать осторожность при использовании верапамила с бета-адреноблокаторами из-за риска тяжелой брадикардии. В случае неудачи следует использовать желудочковую стимуляцию.

Немедицинские ингибиторы кальциевых каналов

Этанол

Этанол блокирует потенциал-зависимые кальциевые каналы

Исследования показывают этанол участвует в подавлении кальциевых каналов L-типа. Одно исследование показало, что природа связывания этанола с кальциевыми каналами L-типа соответствует кинетике первого порядка с коэффициентом Хилла около 1. Это указывает на то, что этанол независимо связывается с каналом, выражая некооперативное связывание. Ранние исследования показали связь между кальцием и высвобождением вазопрессина посредством системы вторичных мессенджеров. Уровень вазопрессина снижается после приема алкоголя. Более низкие уровни вазопрессина в результате употребления алкоголя были связаны с этанолом, действующим как антагонист потенциалзависимых кальциевых каналов (VGCC). Исследования, проведенные Treistman et al. в аплизии подтверждают ингибирование VGCC этанолом. Фиксатор напряжения были сделаны на нейроне аплизии. VGCC выделяли, и кальциевый ток регистрировали с использованием метода зажима с этанолом в качестве лечения. Записи были воспроизведены при различных концентрациях (0, 10, 25, 50 и 100 мМ) при ограничении напряжения +30 мВ. Результаты показали, что кальциевый ток снижается по мере увеличения концентрации этанола. Аналогичные результаты подтвердились в одноканальных записях с изолированного нервного окончания крыс, что этанол действительно блокирует VGCC.

Исследования, проведенные Katsura et al. в 2006 г. на нейронах коры головного мозга мышей показали эффекты длительного воздействия этанола. Нейроны подвергались постоянному воздействию этанола в концентрации 50 мМ в течение 3 дней in vitro. Вестерн-блот и анализ белка проводили для определения относительных количеств экспрессии субъединицы VGCC. Субъединицы α1C, α1D и α2 / δ1 показали увеличение экспрессии после длительного воздействия этанола. Однако субъединица β4 уменьшилась. Более того, субъединицы α1A, α1B и α1F не изменились в своей относительной экспрессии. Таким образом, длительное воздействие этанола может участвовать в развитии этанольной зависимости в нейронах.

Другие эксперименты, проведенные Malysz et al. изучили влияние этанола на потенциал-управляемые кальциевые каналы на гладкомышечных клетках детрузора морских свинок. Использовалась техника перфорированного пластыря с внутриклеточной жидкостью внутри пипетки и внеклеточной жидкостью в ванне с добавлением 0,3% об. / Об. (Около 50 мМ) этанола. Этанол уменьшал ток Са. в клетках DSM и индуцировал расслабление мышц. Этанол ингибирует VGCC и участвует в вызванном алкоголем расслаблении мочевого пузыря.

Механизм действия

Кальциевый канал, встроенный в клеточную мембрану.

В тканях организма концентрация ионов кальция (Ca.) вне клеток обычно примерно в 10000 раз выше, чем концентрация внутри клеток. В мембрану некоторых клеток встроены кальциевые каналы. Когда эти клетки получают определенный сигнал, каналы открываются, позволяя кальцию хлынуть в клетку. Возникающее в результате увеличение внутриклеточного кальция по-разному влияет на разные типы клеток. Блокаторы кальциевых каналов предотвращают или уменьшают открытие этих каналов и тем самым уменьшают эти эффекты.

Существует несколько типов кальциевых каналов с несколькими классами блокаторов, но почти все они предпочтительно или исключительно блокируют L-тип потенциалзависимый кальциевый канал.

Напряжение -зависимые кальциевые каналы отвечают за возбуждение - сокращение сцепление скелетной, гладкой и сердечной мышцы и за регулирование секреция альдостерона и кортизола в эндокринных клетках коры надпочечников. В сердце они также участвуют в передаче сигналов от кардиостимулятора . БКК, используемые в качестве лекарств, в основном имеют четыре эффекта:

  • , воздействуя на гладкие мышцы сосудов, они уменьшают сокращение артерий и вызывают увеличение диаметра артерий, явление, называемое расширение сосудов (БКК не действуют на венозные гладкие мышцы).
  • Воздействуя на сердечные мышцы (миокард ), они уменьшают силу сокращения сердце.
  • Замедляя электрическую активность в сердце, они замедляют сердцебиение.
  • Блокируя кальциевый сигнал на клетки коры надпочечников, они напрямую снижают выработку альдостерона, который коррелирует с более низким кровяным давлением.

Поскольку кровяное давление находится в тесной обратной связи с сердечным выбросом и периферическим сопротивлением, при относительно низком кровяном давлении постнагрузка на сердце уменьшается; это уменьшает, насколько сильно сердце должно работать, чтобы выбрасывать кровь в аорту, поэтому количество кислорода, необходимого сердцу, соответственно уменьшается. Это может помочь облегчить симптомы ишемической болезни сердца, такие как стенокардия.

Иммуногистохимический анализ кальциевого канала L-типа Cav1.3 (CACNA1D) у человека Кора надпочечников : выраженная иммунореактивность была обнаружена в клубочковой зоне. На рисунке: ZG = клубочковая зона, ZF = фасцикулярная зона, AC = капсула надпочечника. Иммуногистохимия проводилась в соответствии с опубликованными методами.

Снижение силы сокращения миокарда известно как отрицательный инотропный эффект блокаторов кальциевых каналов.

Замедление проведения электрической активности в сердце путем блокирования кальциевого канала во время фазы плато потенциала действия сердца (см.: потенциал сердечного действия ), приводит к отрицательному хронотропному эффекту или снижению частоты сердечных сокращений. Это может увеличить вероятность блокады сердца. Отрицательные хронотропные эффекты БКК делают их широко используемым классом агентов у лиц с фибрилляцией предсердий или трепетанием, у которых обычно является целью контроль частоты сердечных сокращений. Отрицательная хронотропия может быть полезной при лечении различных патологических процессов, поскольку более низкая частота сердечных сокращений означает меньшую потребность сердца в кислороде. Повышенная частота сердечных сокращений может привести к значительно более высокой «сердечной работе», что может привести к появлению симптомов стенокардии.

Класс БКК, известный как дигидропиридины, в основном влияет на гладкие мышцы артериальных сосудов и снижает артериальное давление, вызывая расширение сосудов. БКК класса фенилалкиламинов в основном влияют на клетки сердца и обладают отрицательными инотропными и отрицательными хронотропными эффектами. Бензотиазепиновый класс БКК сочетает в себе эффекты двух других классов.

Из-за отрицательных инотропных эффектов недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов следует избегать (или применять с осторожностью) у лиц с кардиомиопатией.

В отличие от бета-блокаторов, блокаторов кальциевых каналов не снижают чувствительность сердца к входным сигналам симпатической нервной системы. Поскольку постоянная регуляция артериального давления осуществляется симпатической нервной системой (через барорецепторный рефлекс ), блокаторы кальциевых каналов позволяют поддерживать артериальное давление более эффективно, чем бета-блокаторы. Однако, поскольку дигидропиридиновые БКК приводят к снижению артериального давления, барорецепторный рефлекс часто инициирует рефлексивное повышение симпатической активности, приводящее к увеличению частоты сердечных сокращений и сократимости.

Ионный кальций противодействует ионам магния в нервной системе. Из-за этого биодоступные добавки магния, в том числе, возможно, хлорид магния, лактат магния и аспартат магния, могут усиливать или усиливать эффекты блокады кальциевых каналов.

Кальциевые каналы N-типа обнаружены в нейронах и участвуют в высвобождении нейромедиатора в синапсах. Зиконотид является селективным блокатором этих кальциевых каналов и действует как анальгетик.

История болезни

Блокаторы кальциевых каналов были впервые обнаружены в лаборатории немецкого фармаколога Альбрехта Флекенштейна начиная с 1964 года. В 1025 году Авиценна ввел лекарственное использование Taxus baccata для фитотерапии в Каноне медицины. Он назвал это лечебное средство на травах «Зарнаб» и использовал его как сердечное лекарство. Это было первое известное применение блокатора кальциевых каналов, которое не использовалось широко в западном мире до 1960-х годов.

Ссылки

Внешние ссылки

Последняя правка сделана 2021-05-13 13:58:15
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru
Соглашение
О проекте