Блокаторы кальциевых каналов | |
---|---|
Класс препаратов | |
Класс идентификаторы | |
Использовать | гипертония, аритмия, кластерная головная боль |
код АТС | C08 |
Внешние ссылки | |
MeSH | D002121 |
В Викиданных |
блокаторы кальциевых каналов (CCB ), антагонисты кальциевых каналов или антагонисты кальция представляют собой группу лекарств, которые нарушают движение кальция (Ca.) через кальциевые каналы. Блокаторы кальциевых каналов используются в качестве антигипертензивных препаратов, то есть в качестве препаратов для снижения артериального давления у пациентов с гипертензией. БКК особенно эффективны против жесткости крупных сосудов, одной из частых причин повышенного систолического артериального давления у пожилых пациентов. Блокаторы кальциевых каналов также часто используются для изменения частоты сердечных сокращений (особенно при фибрилляции предсердий), для предотвращения периферического и церебрального вазоспазма, а также для уменьшения боли в груди, вызванной стенокардия.
N-тип, L-тип и T-тип потенциал-зависимые кальциевые каналы присутствуют в клубочковая зона надпочечников человека, и БКК могут напрямую влиять на биосинтез альдостерона в клетках надпочечников, с последующим влиянием на клиническое лечение гипертонии этими агентами..
БКК оказались немного более эффективными, чем бета-блокаторы в снижении сердечно-сосудистых смертность, но они связаны с большим количеством побочных эффектов. Однако было обнаружено, что потенциальные серьезные риски в основном связаны с БКК короткого действия.
Блокаторы кальциевых каналов дигидропиридин (DHP) являются производными молекулы дигидропиридина и часто используется для снижения системного сосудистого сопротивления и артериального давления. Иногда, когда они используются для лечения стенокардии, вазодилатация и гипотония могут приводить к рефлекторной тахикардии, что может быть вредным для пациентов с ишемическими симптомами из-за возникающих в результате увеличение потребности миокарда в кислороде. Дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов могут ухудшить протеинурию у пациентов с нефропатией.
. Этот класс БКК легко определить по суффиксу «-дипин».
Блокаторы кальциевых каналов фенилалкиламина относительно селективны для миокарда, уменьшают миокардию l потребность в кислороде и обратный коронарный вазоспазм, и часто используются для лечения стенокардии. Они обладают минимальным сосудорасширяющим действием по сравнению с дигидропиридинами и, следовательно, вызывают меньшую рефлекторную тахикардию, что делает их привлекательными для лечения стенокардии, когда тахикардия может быть наиболее значительным фактором, способствующим потребности сердца в кислороде. Следовательно, поскольку вазодилатация фенилалкиламинов минимальна, основным механизмом действия является отрицательная инотропия. Считается, что фенилалкиламины получают доступ к кальциевым каналам с внутриклеточной стороны, хотя доказательства несколько неоднозначны.
Бензотиазепиновые блокаторы кальциевых каналов относятся к классу соединений бензотиазепинов и являются промежуточным классом между фенилалкиламином и дигидропиридинами по их селективности в отношении сосудистых кальциевых каналов. Обладая как сердечным депрессантом, так и сосудорасширяющим действием, бензотиазепины способны снижать артериальное давление, не вызывая такой же степени рефлекторной стимуляции сердца, вызванной дигидропиридинами.
Хотя большинство перечисленных выше агентов относительно селективны, есть дополнительные агенты, которые считаются неселективными. К ним относятся мибефрадил, бепридил, флунаризин (BBB скрещивание), флуспирилен (BBB скрещивание) и фендилин.
габапентиноиды, такие как габапентин и прегабалин, являются селективными блокаторами субъединицы α2δ -содержащие потенциалозависимые кальциевые каналы. Они используются в первую очередь для лечения эпилепсии и невропатической боли..
Зиконотид, пептид, производное омега- конотоксина, является селективный блокатор кальциевых каналов N-типа, который обладает сильными обезболивающими свойствами, которые примерно в 1000 раз эквивалентны свойствам морфина. Он должен быть доставлен интратекальным (непосредственно в спинномозговую жидкость) путем с помощью интратекального инфузионного насоса.
Побочные эффекты этих препаратов могут включать, но не ограничиваются:
Легкая токсичность CCB лечится с поддерживающей терапией. БКК недигидропиридина могут вызывать сильную токсичность и рано Обеззараживание, особенно для агентов с медленным высвобождением, имеет важное значение. При тяжелых передозировках лечение обычно включает тщательный мониторинг показателей жизнедеятельности и добавление вазопрессантов и внутривенных жидкостей для поддержки артериального давления. Внутривенное введение глюконата кальция (или хлорида кальция, если имеется центральная линия) доступны) и атропин являются препаратами первой линии. Если время передозировки известно и проявление не превышает двух часов после приема внутрь, можно использовать активированный уголь, промывание желудка и полиэтиленгликоль. используются для обеззараживания кишечника. Усилия по обеззараживанию кишечника могут быть увеличены до 8 часов после приема препаратов с пролонгированным высвобождением.
Терапия гиперинсулинемии-эугликемии стала жизнеспособной формой лечения. Хотя механизм неясен, повышенный уровень инсулина может мобилизовать глюкозу из периферических тканей, чтобы служить альтернативным источником топлива для сердца (сердце в основном зависит от окисления жирных кислот). Теоретическое лечение липидной эмульсией рассматривалось в тяжелых случаях, но еще не является стандартом лечения.
Следует соблюдать осторожность при использовании верапамила с бета-адреноблокаторами из-за риска тяжелой брадикардии. В случае неудачи следует использовать желудочковую стимуляцию.
Исследования показывают этанол участвует в подавлении кальциевых каналов L-типа. Одно исследование показало, что природа связывания этанола с кальциевыми каналами L-типа соответствует кинетике первого порядка с коэффициентом Хилла около 1. Это указывает на то, что этанол независимо связывается с каналом, выражая некооперативное связывание. Ранние исследования показали связь между кальцием и высвобождением вазопрессина посредством системы вторичных мессенджеров. Уровень вазопрессина снижается после приема алкоголя. Более низкие уровни вазопрессина в результате употребления алкоголя были связаны с этанолом, действующим как антагонист потенциалзависимых кальциевых каналов (VGCC). Исследования, проведенные Treistman et al. в аплизии подтверждают ингибирование VGCC этанолом. Фиксатор напряжения были сделаны на нейроне аплизии. VGCC выделяли, и кальциевый ток регистрировали с использованием метода зажима с этанолом в качестве лечения. Записи были воспроизведены при различных концентрациях (0, 10, 25, 50 и 100 мМ) при ограничении напряжения +30 мВ. Результаты показали, что кальциевый ток снижается по мере увеличения концентрации этанола. Аналогичные результаты подтвердились в одноканальных записях с изолированного нервного окончания крыс, что этанол действительно блокирует VGCC.
Исследования, проведенные Katsura et al. в 2006 г. на нейронах коры головного мозга мышей показали эффекты длительного воздействия этанола. Нейроны подвергались постоянному воздействию этанола в концентрации 50 мМ в течение 3 дней in vitro. Вестерн-блот и анализ белка проводили для определения относительных количеств экспрессии субъединицы VGCC. Субъединицы α1C, α1D и α2 / δ1 показали увеличение экспрессии после длительного воздействия этанола. Однако субъединица β4 уменьшилась. Более того, субъединицы α1A, α1B и α1F не изменились в своей относительной экспрессии. Таким образом, длительное воздействие этанола может участвовать в развитии этанольной зависимости в нейронах.
Другие эксперименты, проведенные Malysz et al. изучили влияние этанола на потенциал-управляемые кальциевые каналы на гладкомышечных клетках детрузора морских свинок. Использовалась техника перфорированного пластыря с внутриклеточной жидкостью внутри пипетки и внеклеточной жидкостью в ванне с добавлением 0,3% об. / Об. (Около 50 мМ) этанола. Этанол уменьшал ток Са. в клетках DSM и индуцировал расслабление мышц. Этанол ингибирует VGCC и участвует в вызванном алкоголем расслаблении мочевого пузыря.
В тканях организма концентрация ионов кальция (Ca.) вне клеток обычно примерно в 10000 раз выше, чем концентрация внутри клеток. В мембрану некоторых клеток встроены кальциевые каналы. Когда эти клетки получают определенный сигнал, каналы открываются, позволяя кальцию хлынуть в клетку. Возникающее в результате увеличение внутриклеточного кальция по-разному влияет на разные типы клеток. Блокаторы кальциевых каналов предотвращают или уменьшают открытие этих каналов и тем самым уменьшают эти эффекты.
Существует несколько типов кальциевых каналов с несколькими классами блокаторов, но почти все они предпочтительно или исключительно блокируют L-тип потенциалзависимый кальциевый канал.
Напряжение -зависимые кальциевые каналы отвечают за возбуждение - сокращение сцепление скелетной, гладкой и сердечной мышцы и за регулирование секреция альдостерона и кортизола в эндокринных клетках коры надпочечников. В сердце они также участвуют в передаче сигналов от кардиостимулятора . БКК, используемые в качестве лекарств, в основном имеют четыре эффекта:
Поскольку кровяное давление находится в тесной обратной связи с сердечным выбросом и периферическим сопротивлением, при относительно низком кровяном давлении постнагрузка на сердце уменьшается; это уменьшает, насколько сильно сердце должно работать, чтобы выбрасывать кровь в аорту, поэтому количество кислорода, необходимого сердцу, соответственно уменьшается. Это может помочь облегчить симптомы ишемической болезни сердца, такие как стенокардия.
Иммуногистохимический анализ кальциевого канала L-типа Cav1.3 (CACNA1D) у человека Кора надпочечников : выраженная иммунореактивность была обнаружена в клубочковой зоне. На рисунке: ZG = клубочковая зона, ZF = фасцикулярная зона, AC = капсула надпочечника. Иммуногистохимия проводилась в соответствии с опубликованными методами.Снижение силы сокращения миокарда известно как отрицательный инотропный эффект блокаторов кальциевых каналов.
Замедление проведения электрической активности в сердце путем блокирования кальциевого канала во время фазы плато потенциала действия сердца (см.: потенциал сердечного действия ), приводит к отрицательному хронотропному эффекту или снижению частоты сердечных сокращений. Это может увеличить вероятность блокады сердца. Отрицательные хронотропные эффекты БКК делают их широко используемым классом агентов у лиц с фибрилляцией предсердий или трепетанием, у которых обычно является целью контроль частоты сердечных сокращений. Отрицательная хронотропия может быть полезной при лечении различных патологических процессов, поскольку более низкая частота сердечных сокращений означает меньшую потребность сердца в кислороде. Повышенная частота сердечных сокращений может привести к значительно более высокой «сердечной работе», что может привести к появлению симптомов стенокардии.
Класс БКК, известный как дигидропиридины, в основном влияет на гладкие мышцы артериальных сосудов и снижает артериальное давление, вызывая расширение сосудов. БКК класса фенилалкиламинов в основном влияют на клетки сердца и обладают отрицательными инотропными и отрицательными хронотропными эффектами. Бензотиазепиновый класс БКК сочетает в себе эффекты двух других классов.
Из-за отрицательных инотропных эффектов недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов следует избегать (или применять с осторожностью) у лиц с кардиомиопатией.
В отличие от бета-блокаторов, блокаторов кальциевых каналов не снижают чувствительность сердца к входным сигналам симпатической нервной системы. Поскольку постоянная регуляция артериального давления осуществляется симпатической нервной системой (через барорецепторный рефлекс ), блокаторы кальциевых каналов позволяют поддерживать артериальное давление более эффективно, чем бета-блокаторы. Однако, поскольку дигидропиридиновые БКК приводят к снижению артериального давления, барорецепторный рефлекс часто инициирует рефлексивное повышение симпатической активности, приводящее к увеличению частоты сердечных сокращений и сократимости.
Ионный кальций противодействует ионам магния в нервной системе. Из-за этого биодоступные добавки магния, в том числе, возможно, хлорид магния, лактат магния и аспартат магния, могут усиливать или усиливать эффекты блокады кальциевых каналов.
Кальциевые каналы N-типа обнаружены в нейронах и участвуют в высвобождении нейромедиатора в синапсах. Зиконотид является селективным блокатором этих кальциевых каналов и действует как анальгетик.
Блокаторы кальциевых каналов были впервые обнаружены в лаборатории немецкого фармаколога Альбрехта Флекенштейна начиная с 1964 года. В 1025 году Авиценна ввел лекарственное использование Taxus baccata для фитотерапии в Каноне медицины. Он назвал это лечебное средство на травах «Зарнаб» и использовал его как сердечное лекарство. Это было первое известное применение блокатора кальциевых каналов, которое не использовалось широко в западном мире до 1960-х годов.