Бензодиазепин

редактировать
Класс психоактивных веществ с основной химической структурой из бензольных и диазепиновых колец

Бензодиазепины
Класс наркотиков
Lorazepam.svg Лепоразам, один из наиболее часто прописываемых бензодиазепинов.
Идентификаторы класса
ИспользуютсяТревога, судороги, мышечные спазмы
Код ATC N05BA
Механизм действия ГАМК А рецептор
Викиданных

Бензодиазепины (БЗД, БДЗ, БЗс ), иногда называемые «бензолом », представьте собой класс психоактивных веществ, основная химическая структура представляет собой сплав бензольное кольца и диазепин кольцо. Первый такой препарат, хлордиазепоксид (Librium), был случайно обнаружен Лео Штернбахом в 1955 году и выпущен в 1960 году Hoffmann-La Roche., которая с 1963 года также продает бензодиазепин диазепам (валиум). В 1977 году бензодиазепины были наиболее назначаемыми лекарствами во всем мире. Они к семейству препаратов, широко как известные минорные транквилизаторы.

Бензодиазепины усиливают действие нейротрансмиттера гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) на ГАМК. A рецептор, вызывающий седативный, снотворный (вызывающий сон ), анксиолитик (анти - тревожность), противосудорожные и миорелаксирующие свойства. Высокие дозы многих бензодиазепинов короткого действия могут также вызывать антероградную амнезию и диссоциацию. Эти свойства делают бензодиазепины полезными при лечении тревоги, бессонницы, возбуждения, судорог, мышечных спазмов, алкогольная абстиненция и в качестве премедикации при медицинских или стоматологических процедурах. Бензодиазепины делятся на категории короткого, промежуточного и длительного действия. Бензодиазепины короткого и промежуточного действия предпочтительны для лечения бессонницы; Бензодиазепины длительного действия рекомендуются для лечения тревожности.

Бензодиазепины обычно считаются безопасными и эффективными для краткосрочного применения, которое считается 2-4 неделями, хотя когнитивные нарушения и парадоксальные эффекты, такие как агрессия или поведенческое растормаживание, иногда вызывают. У меньшинства могут быть парадоксальные реакции, такие как усиление возбуждения или паники. Бензодиазепины также связаны с повышенным риском суицида. Длительное использование вызывает споры из-за опасений по поводу снижения эффективности, физической зависимости, синдрома отмены бензодиазепинов и повышенного риска деменции и рак. В долгосрочной перспективе приема бензодиазепинов приводит к улучшению физического и психического здоровья. Долгосрочные долгосрочные риски долгосрочных, так и долгосрочных побочных эффектов, и в результате все бензодиазепины в Списке пива неприемлемых лекарств для пожилых людей. Существуют разногласия относительно безопасности бензодиазепинов при беременности. Хотя они не вызывают тератогенами, остаются неясными, вызывают ли они расщелину неба у небольшого числа младенцев и возникают ли нейроповеденческие эффекты в результате пренатального воздействия; известно, что они вызывают симптомы у новорожденных..

Бензодиазепины могут приниматься в передозировках и могут вызывать глубокие потери сознания. Они менее токсичны, чем их предшественники, барбитураты, и смерть редко наступает, когда бензодиазепин является единственным принимаемым лекарством. В сочетании с другими депрессантами центральной нервной системы (CNS) , такими как алкогольные напитки и опиоиды, увеличивается вероятность токсичности и смертельной передозировки.. Бензодиазепины обычно используются не по назначению и принимаются в комбинации с другими наркотиками, вызывающими злоупотребление.

Содержание

  • 1 Медицинское применение
    • 1.1 Паническое расстройство
    • 1.2 Генерализованное тревожное расстройство
    • 1.3 Бессонница
    • 1.4 Судороги
    • 1.5 Отмена алкоголя
    • 1.6 Беспокойство
    • 1.7 Другие показания
  • 2 Противопоказания
    • 2.1 Беременность
    • 2.2 Пожилые люди
  • 3 Побочные эффекты
    • 3.1 Когнитивные эффекты
    • 3.2 Парадоксальные эффекты
    • 3.3 Долгосрочное ухудшение психических симптомов
    • 3.4 Физическая зависимость, абстинентный синдром и пост-абстинентный синдром
      • 3.4.1 Терпимость
      • 3.4.2 Абстинентный синдром и лечение
    • 3.5 Спорные ассоциации
      • 3.5.1 Деменция
      • 3.5.2 Инфекции
      • 3.5.3 Рак
      • 3.5.4 Панкреатит
  • 4 Передозировка
  • 5 Взаимодействия
  • 6 Фармакология
    • 6.1 Фармакодинамика
    • 6.2 Фармакокинетика
  • 7 Химия
    • 7.1 Типы
  • 8 История
  • 9 Общество и культура
    • 9.1 Правовой статус
    • 9.2 Рекреационное использование
  • 10 Ветеринарное использование
  • 11 Ссылки
  • 12 E Внешние ссылки

Использование в медицине

Два флакона объемом 10 мл с надписью «Мидазолам». На бутылке слева красная этикетка с надписью 1 мг / мл; тот, что справа, зеленый и говорит 5 мг / мл. На обеих бутылках много мелкого шрифта. Мидазолам 1 и 5 мг / мл инъекции (Канада)

Бензодиазепины обладают психолептическими, седативными, снотворным, анксиолитическим, противосудорожное, миорелаксантное и амнестическое действия, которые полезны при различных показаниях, таких как алкогольная зависимость, приступы, тревожные расстройства, паника, возбуждение и бессонница. Большинство из них вводятся перорально; однако их также можно вводить внутривенно, внутримышечно или ректально. В целом бензодиазепины хорошо переносятся безопасными и эффективными лекарствами в краткосрочной перспективе в широком диапазоне состояний. К их эффекту может развиться толерантность, а также существует риск зависимости, а после прекращения приема может возникнуть синдром отмены. Эти факторы сочетаются с другими возможными вторичными эффектами после длительного использования, такими как психомоторные, когнитивные нарушения или нарушения памяти, ограничивают их долгосрочное применение. Эффекты длительного использования или неправильного использования, включающие в себя тревогу или усугубляют когнитивные нарушения, депрессию и тревогу. Колледж врачей и хирургов Британской Колумбии рекомендует прекратить использование бензодиазепинов тем, кто принимает опиоиды, и тем, кто принимает их в течение длительного времени. Бензодиазепины могут иметь серьезные неблагоприятные последствия для здоровья, и результаты подтверждают клинические и стандартные усилия по сокращению их использования, особенно в сочетании с агонистами небензодиазепиновых рецепторов.

Паническое расстройство

Из-за их эффективности, переносимости и быстрое начало анксиолитического действия, бензодиазепины часто используются для лечения проблем, связанных с паническим расстройством. Тем не менее, среди экспертных организаций существуют относительно длительного использования бензодиазепинов при паническом расстройстве. Мнения рассматриваются от тех, кто держит бензодиазепины неэффективны в долгосрочной перспективе и должны быть зарезервированы для резистентных к лечению случаев, до тех, кто считает, что они так же эффективны в долгосрочной перспективе, как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина.

Американская психиатрический В рекомендациях Ассоциация (APA) отмечает, что в целом бензодиазепины хорошо переносятся, и их использование для начального лечения панического расстройства подтвержденно подтвержденными многочисленными контролируемыми исследованиями. АПА заявляет, что недостаточно доказательств, рекомендовать какое-либо из известных методов лечения панического расстройства перед другими расстройствами. Выбор лечения между бензодиазепинами, СИОЗС, ингибиторами обратного захвата серотонина и норэпинефрина, трициклическими антидепрессантами и психотерапией должен основываться на истории болезни пациента, предпочтениях и других характеристиках. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, вероятно, будут лучшим выбором фармакотерапии для многих с паническими расстройствами, но также часто используются бензодиазепины, и некоторые исследования показывают, что эти лекарства все еще используются с большей вероятностью, чем СИОЗС. Одним из преимуществ бензодиазепинов является то, что они стимулируют симптомы намного быстрее, чем антидепрессанты, которые могут быть предпочтительнее у пациентов, для критически быстрого контроля симптомов. Однако это преимущество нивелируется использованием развития бензодиазепиновой зависимости. АПА не рекомендует бензодиазепины людям с депрессивными симптомами или недавней историей злоупотребления психоактивными веществами. В рекомендациях APA говорится, что, как правило, фармакотерапия панического расстройства не должна продолжаться менее года и что клинический опыт поддерживает продолжение лечения бензодиазепинами для предотвращения рецидива. Хотя были высказаны серьезные опасения по поводу толерантности к бензодиазепинам и их отмены, нет никаких доказательств значительного повышения дозы у пациентов, длительно принимающих бензодиазепины. Для многих таких пациентов стабильные дозы бензодиазепинов сохраняют свою эффективность в течение нескольких лет.

Руководство, выпущенное Национальным институтом здравоохранения и клинического мастерства (NICE) в Великобритании, систематизировало просмотрели с использованием другого методологии и пришли к другому выводу. Они поставили под сомнение точность исследований, которые не были плацебо-контролируемыми. И, результаты на результатах плацебо-контролируемых исследований, они не рекомендуют использование бензодиазепинов в течение двух-четырех недель, поскольку толерантность и физическая зависимость развиваются быстро, с симптомами отмены, включая возвратная тревога, использование после использования шести и более недель. Тем не менее, бензодиазепины по-прежнему назначаются для длительного лечения тревожных расстройств, хотя в терапии первой линии рекомендуются специфические антидепрессанты и психологические методы лечения. противосудорожное средство лекарственное средство прегабалин, рекомендованное для лечения второй или третьей линии и подходящее для длительного применения. NICE, что длительное использование бензодиазепинов при паническом расстройстве с агорафобией или без него является нелицензированным показанием, не имеет долгосрочной эффективности и, следовательно, не рекомендуется клиническими руководствами. Психологические методы лечения, такие как когнитивно-поведенческая терапия, рекомендуются в качестве терапии первой линии при паническом расстройстве; Было обнаружено, что использование бензодиазепинов мешает терапевтическому эффекту этих методов лечения.

Бензодиазепины обычно вводятся перорально; однако очень редко лоразепам или диазепам можно вводить внутривенно для лечения панических атак.

генерализованного тревожного расстройства

Бензодиазепины обладают высокой эффективностью при краткосрочном лечении генерализованного тревожного расстройства (GAD), но не показали эффективность в отношении долгосрочного улучшения в целом. Согласно Национальному институту здравоохранения и клинического совершенства (NICE), при необходимости для немедленного лечения ГТР можно использовать бензодиазепины. Однако обычно их не следует назначать дольше 2–4 недель. Единственными лекарствами, которые рекомендуются для длительного лечения ГТР, являются антидепрессанты.

Аналогичным образом Канадская психиатрическая ассоциация (CPA) рекомендует бензодиазепины алпразолам, бромазепам, лоразепам и диазепам только в качестве выбора второй линии, если лечение двумя антидепрессантами было безуспешным. Несмотря на то, что они являются препаратами второго ряда, бензодиазепины можно использовать в течение ограниченного времени для снятия сильной тревоги и возбуждения. В рекомендациях CPA отмечается, что через 4–6 недель эффект бензодиазепинов может снизиться до уровня плацебо, и что бензодиазепины менее эффективны, чем антидепрессанты, в облегчении беспокойства о жвачке, основной симптома ГТР. Однако в некоторых случаях длительное лечение бензодиазепинами в качестве дополнения к антидепрессантам может быть оправдано.

Обзор 2015 года обнаружил больший эффект от лекарств, чем от разговорной терапии. К полезным лекарствам ингибиторы обратного захвата серотонин-норадреналина, бензодиазепины и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина.

Бессонница

Темазепам (Нормисон) таблетки по 10 мг

Бензодиазины могут быть полезны для кратковременного лечения бессонницы. Их использование длительностью 2–4 недель не рекомендуется из-за зависимости риска. Применение бензодиазепинов при бессоннице лечение по возможности было прерывистым. Предпочтительно, чтобы бензодиазепины принимались периодически и в самой низкой эффективной дозе. Они улучшают проблемы со сном, сокращенное время, проведенное в постели перед сном, продлевая время сна и в целом, уменьшая бодрствование. Однако они ухудшают качество сна из-за увеличения продолжительности легкого сна и уменьшения сна. Другими недостатками снотворных, в том числе бензодиазепинов, являются возможная толерантность к их эффектам, возвратная бессонница, сокращение медленного сна и период отмены, типичным примером которого является возвратная бессонница и длительный период беспокойства и возбуждения

.

Список бензодиазепинов, одобренных для лечения бессонницы, довольно схожих в большинстве стран, но какие бензодиазепины официально обозначены как снотворные средства первой линии, назначаемые для лечения бессонницы, разных в зависимости от страны. Бензодиазепины длительного действия, такие как нитразепам и диазепам, имеют остаточные эффекты, которые сохраняются на следующий день и, как правило, не рекомендуются.

С момента выпуска небензодиазепины в 1992 г. из соображений безопасности, людям с бессонницей и другими нарушениями сна все чаще назначались небензодиазепины (от 2,3% в 1993 г. до 13,7% американцев в 2010 г.), реже - бензодиазепины (с 23,5% в 1993 г. до 10,8% в 2010 г.)). Неясно, лучше ли новые небензодиазепиновые снотворные (Z-препараты), чем бензодиазепины короткого действия. Эффективность этих двух групп лекарств схожа. По данным Агентства США по исследованиям и качеству , косвенное сравнение показывает, что побочные эффекты от бензодиазепиновмогут быть примерно в два раза чаще, чем от небензодиазепинов. Некоторые эксперты могут использовать небензодиазепины в качестве долгосрочного лечения бессонницы первой линии. Однако Национальный институт здравоохранения и клинического совершенства Великобритании обнаружил убедительных доказательств в пользу Z-препаратов. Обзор NICE показал, что Z-препараты некорректно сравнивались в клинических испытаниях с бензодиазепинами длительного действия. Не проводилось испытаний, сравнивающих Z-препараты короткого действия с дозами бензодиазепинов короткого действия. Исходя из этого, NICE рекомендует выбирать снотворное, рекомендую из предпочтений пациента.

Пожилым людям не следует использовать бензодиазепины для лечения бессонницы, если другие методы лечения не дали результата. Когда используются бензодиазепины, пациенты, их опекуны и их лечащие врачи должны обсудить повышенный риск причинения вреда, включая доказательства, свидетельствующие о двукратной системе дорожно-транспортные происшествия среди водителей автомобилей, а также падений и переломов бедра для пожилых пациентов.

Припадки

Затяжные судорожные припадки эпилептические припадки - это неотложная медицинская помощь, которую обычно можно эффективно лечить, вводя быстродействующие бензодиазепины, которые обладают сильным действием. противосудорожные препараты. В условиях больницы внутривенный клоназепам, лоразепам и диазепам являются препаратами первой линии. В обществе внутривенное введение нецелно, поэтому используются ректальный диазепам или буккальный мидазолам, причем предпочтение отдается мидазоламу, поскольку его введение проще и более социально

Когда бензодиазепины были впервые представлены, они были с энтузиазмом приняты для лечения всех форм эпилепсии. Однако сонливость и толерантность становятся проблемами при продолжительном использовании, и в настоящее время ни один из них не рассматривается препаратами первой линии для долгосрочной терапии эпилепсии. Клобазам широко используется специалистами клиники эпилепсии во всем мире, а клоназепам популярен в Нидерландах, Бельгии и Франции. Клобазам был одобрен для использования в США в 2011 году. В Великобритании и клобазам, и клоназепам являются препаратами второй линии для лечения многих форм эпилепсии. Клобазам также полезен для краткосрочных приступов профилактики и менструальной эпилепсии. Прекращение приема после длительного использования при эпилепсии требует дополнительной осторожности из-за риска рикошетных судорог. Следовательно, доза постепенно снижается в течение периода до шести месяцев или дольше.

Отмена алкоголя

Хлордиазепоксид - наиболее часто используемый бензодиазепин для детоксикации алкоголя, но диазепам может использоваться в качестве альтернативы. Оба используются для детоксикации людей, которые хотят бросить пить, и назначаются на короткий период времени, чтобы снизить риски развития толерантности и зависимости от самого бензодиазепинового препарата. Бензодиазепины с более длительным периодом полувыведения делают детоксикацию более переносимой, и вероятность возникновения опасных (и потенциально смертельных) последствий отмены алкоголя снижается. С другой стороны, бензодиазепины короткого действия могут вызывать прорывные приступы, и поэтому не рекомендуются для детоксикации в амбулаторных условиях. Оксазепам и лоразепам часто используются у пациентов с риском накопления лекарств, в частности у пожилых людей и пациентов с циррозом печени, поскольку они метаболизируются иначе, чем другие бензодиазепины., посредством конъюгации.

Бензодиазепины являются предпочтительным выбором для лечения синдрома отмены алкоголя, в частности, для профилактики и лечения опасного осложнения судорог и для подавления тяжелого делирия. Лоразепам - единственный бензодиазепин с предсказуемой внутримышечной абсорбцией и наиболее эффективный для предотвращения и контроля острых припадков.

Беспокойство

Бензодиазепины иногда используются для лечения острого беспокойства, поскольку они вызывают быстрое и заметное или умеренное облегчение симптомов у большинства людей; однако они не рекомендуются после 2–4 недель использования из-за риска толерантности и зависимости, а также из-за отсутствия долгосрочной эффективности. Что касается бессонницы, их также можно использовать нерегулярно / «по мере необходимости», например, в тех случаях, когда указанное беспокойство находится в самом пике. По сравнению с другими фармакологическими методами лечения бензодиазепины в два раза чаще вызывают рецидив основного заболевания после прекращения приема. Психологическая терапия и другие фармакологические методы лечения рекомендуются для длительного лечения генерализованногогиперчувствительность к раздражителям, депрессия, суицидальное поведение, психоз, судороги и белый делирий. Тяжелые симптомы обычно возникают в результате внезапной или слишком быстрой отмены. Резкая абстиненция может быть опасной, рекомендуется режим исправленного уменьшения.

Симптомы также могут возникнуть при наступлении тяжелого снижения дозировки, но, как правило, менее и сохраняться как часть длительного синдрома отмены в течение месяцев после прекращения приема бензодиазепинов. Примерно у 10% пациентов наблюдается заметный длительный абстинентный синдром, который может сохраняться в течение многих месяцев, в некоторых случаях года или дольше. Затяжные симптомы, как правило, имеют симптомы, наблюдаемые в течение первых двух месяцев после отмены, но обычно подострый уровень тяжести. Такие симптомы постепенно уменьшаются со временем, в итоге полностью исчезают.

Бензодиазепины имеют репутацию среди пациентов и врачей как вызывающие тяжелую и травмирующую отмену; однако это связано с плохим управлением вывода средств. Чрезмерно быстрая отмена бензодиазепинов увеличивает тяжесть синдрома, увеличивает частоту отказов. Медленный и отмененный синдромы, адаптированный к индивидууму, и, если показана, психологическая поддержка - наиболее эффективный способ справиться с синдромом отмены. Мнение относительно времени, необходимого для завершения абстиненции, колеблется от четырех недель до нескольких лет. Была предложена цель - менее шести месяцев, но из-за таких факторов, как дозировка и тип бензодиазепина, причины назначения, тип жизни, личность, экологические стрессы и объем доступной поддержки, год или более может потребоваться отмена.

Отказ лучше всего контролировать, переведя физически зависимого пациента на эквивалентную дозу диазепама, поскольку он имеет длительный период полувыведения из всех бензодиазепинов, метаболизируется в активные метаболиты длительного действия и доступны в таблетках с низкой активностью, которые можно разделить на части для меньших доз. Еще одним преимуществом является то, что он предоставляет в жидкой форме, что позволяет добиться еще меньшего снижения. Хлордиазепоксид, который имеет длительный период полувыведения и активный метаболиты длительного действия, может быть

небензазепины противопоказаны при отмене бензодиазепинов, они перекрестно толтны с бензодиазепинами и могут вызвать зависимость. Алкоголь также обладает заменой перекрестной толерантностью к бензодиазепинам и более токсичен, поэтому необходимо соблюдать осторожность, чтобы избежать одной зависимости. Во время отмены не возможности лучше избегать приема антибиотиков на основе фторхинолона ; они вытесняют бензодиазепины из своего сайта связывания и снижают функцию ГАМК, таким образом, могут усугубить абстинентный синдром. Нейролептики не рекомендуются при отмене бензодиазепинов (или других депрессивных состояний ЦНС), особенно клозапин, оланзапин или низкоэффективные фенотиазины, например, хлорпромазин, поскольку они снижают порог судорожной готовности и могут усугубить синдром отмены; при использовании требуется особая осторожность.

Отмена длительной терапии бензодиазепинами полезна для людей. Прекращение приема бензодиазепинов у, длительно употребляющих их, в целом приводит к психическому поведению здоровья, особенно у пожилых людей; Хотя некоторые длительные пользователи сообщают о продолжающемся положительном результате приема бензодиазепинов, это может быть результатом подавления эффектов отмены.

Спорные ассоциации

Помимо хорошо установленной связи между бензодиазепинами и психомоторными нарушениями, приводящими к моторным нарушениям. автомобильные аварии и падения, ведущие к переломам; исследования 2000-х и 2010-х годов выявили связь между бензодиазепинами (и Z-препаратами ) и другими, еще не доказанными побочными эффектами, включая слабоумие, рак, инфекции, панкреатит и обострения респираторных заболеваний.

Деменция

Исследования выявили связь между длительным употреблением бензодиазепинов и нейродегенеративными заболеваниями, особенно болезнью Альцгеймера. Было установлено, что длительное употребление бензодиазепинов связано с повышенными риском деменции, после устранения протопатической предвзятости.

Инфекции

Некоторые обсервационные исследования выявили значительную между бензодиазепинами и респираторными инфекциями, например, пневмония, нет у других. Большой метаанализ предпродажных рандомизированных контролируемых исследований фармакологически связанных Z-препаратов также свидетельствует о небольшом увеличении риска инфицирования. Эффект иммунодефицита от действия бензодиазепинов на рецепторы ГАМК-А был постулирован исследованиями на животных.

Рак

Метаанализ наблюдательных исследований определил связь между употреблением бензодиазепинов и раком, хотя риск для разных агентов и разных видов рака значительно различается. Что касается экспериментальных фундаментальных научных данных, анализ данных канцерогенеза и генотоксичности для различных бензодиазепинов показала небольшую возможность канцерогенеза для небольшого количества бензодиазепинов.

Панкреатит

Доказательства, предполагающие связь между бензодиазепинами (и Z-препаратами) и воспалением поджелудочной железы, очень мало и ограничивается обсервационными исследованиями из Тайваня. Критика смешения может быть применена к этим результатам, как и к другим спорным ассоциациям, указанным выше. Для подтверждения этой связи необходимы дальнейшие спланированные исследования других популяций, а также биологически вероятный механизм.

Передозировка

Хотя бензодиазепины намного безопаснее при передозировке, чем их предшественники, барбитураты, они все же могут вызывать проблемы при передозировке. В отдельности они редко вызывают осложнения при передозировке ; статистика в Англии показала, что бензодиазепины были ответственны за 3,8% всех смертей в результате отравления одним лекарством. Однако сочетание этих препаратов с алкоголем, опиатами или трициклическими антидепрессантами значительно повышает токсичность. Пожилые люди более чувствительны к побочным эффектам бензодиазепинов, и от их длительного приема может даже отравление. Различные бензодиазепины различаются по своей токсичности; темазепам наиболее токсичен при передозировке и при использовании с другими лекарствами. Симптомы передозировки бензодиазепинов могут включать: сонливость, невнятная речь, нистагм, гипотония, атаксия, кома, угнетение дыхания и остановка кардиореспираторной системы.

Существует средство, отменяющее действие бензодиазепинов, флумазенил (анексат). Его использование в качестве в антидота обычно не рекомендуется из-за высокого риска повторной седации и судорог. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 326 человек у 4 человек были серьезные побочные эффекты, и 61% подверглись повторной седации после использования флумазенила. Существуют многочисленные противопоказания к его применению. Он противопоказан людям с длительным приемом бензодиазепинов в анамнезе, тем, кто проглотил вещества, которые снижают порог судорожных припадков или могут вызвать аритмию, а также тем, у кого аномальные жизненно важные функции важные. Одно исследование показало, что только 10% людей, поступивших с передозировкой бензодиазепинов, являются подходящими кандидатами для лечения флумазенилом.

2 2 3 Слева: ежегодные смерти от передозировки бензодиазепинов в США. В центре: верхняя строка представляет количество смертей от бензодиазепинов, которые также связаны с опиоидами в США. В нижней отчетности смерти от бензодиазепинов, не связанных с опиоидами. Справа: химическая структура бензодиазепина флумазенила, использование которого вызывает споры после передозировки бензодиазепина.

Взаимодействие

Отдельные бензодиазепины могут иметь разные взаимодействия с некоторыми лекарствами. В зависимости от пути их метаболизма бензодиазепины можно условно разделить на две группы. Самую большую группу составляют те, которые метаболизируются ферментами цитохрома P450 (CYP450) и обладают значительным потенциалом взаимодействия с другими лекарственными средствами. Другая группа включает те, метаболизируются посредством глюкуронизации, такие как лоразепам, оксазепам и темазепам, и, в целом, имеют небольшое количество лекарственный рецепий.

Многие лекарства, включая оральные контрацептивы, некоторые антибиотики, антидепрессанты и противогрибковые агенты, подавляющие ферменты цитохрома в печени. Они снижают скорость выведения бензодиазепинов, метаболизируемых CYP450, что может привести к чрезмерному накоплению лекарств и усилению побочных эффектов. Напротив, препараты индуцирующие ферменты цитохрома P450, такие как зверобой, антибиотик рифампицин и антиконвульсанты карбамазепин и фенитоин, ускоряют выведение многих бензодиазепинов и уменьшают их действие. Прием бензодиазепинов с алкоголем, опиоидов и других депрессантов центральной системы усиливает их действие. Это часто приводит к усилению седативного эффекта, нарушению системы движений, затрудненному дыханию и другим побочным эффектам, которые могут привести к летальному исходу. Антациды могут замедлять абсорбцию некоторых бензодиазепинов; однако этот эффект незначителен и непостоянен.

Фармакология

Фармакодинамика

Рисунок рецепторного комплекса GABAA, где пять субъединиц (две альфа, две бета и одна гамма) симметрично установлены в форме пятиугольника вокруг центральной ионной проводимости поры. Два сайта связывания ГАМК расположены между альфа- и бета-субъединицами, единственный сайт связывания бензодиазепина расположен между альфа- и гамма-субъединицами. Схематическая диаграмма (α1) 2 (β2) 2 (γ2) GABA A рецепторный комплекс, который изображаетпять белковых субъединиц, которые образуют рецептор, поры хлоридного (Cl) ионного канала в центре, два активных сайта связывания GABA в интерфейсах α1 и β2 и сайт аллостерического связывания бензодиазепина (BZD) на границе α1 и γ2.

Бензодиазепины работают за счет повышения эффективности эндогенного химического вещества, ГАМК, для снижения возбудимости нейронов. Это уменьшает связь между нейронами и, следовательно, оказывает успокаивающее действие на многие функции мозга.

ГАМК регулирует возбудимость нейронов путем связывания с ГАМК A рецептором. Рецептор ГАМК А представляет собой белковый комплекс , расположенный в синапсах между нейронами. Все рецепторы ГАМК A содержат ионный канал, который проводит через ионы хлорида нейрональные клеточные мембраны и два сайта связывания для нейромедиатора гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), тогда как подмножество рецепторных комплексов ГАМК А также содержит единственный сайт связывания для бензодиазепинов. Связывание бензодиазепинов с этим рецепторным комплексом не изменяет связывание ГАМК. Связывание бензодиазепина действует как положительный аллостерический модулятор, увеличивая общую проводимость хлора через мембрану нейрональной клетки, когда ГАМК уже связана со своим рецептором. Этот увеличенный приток хлорид-гиперполяризует мембранный потенциал нейрона. В результате разница между потенциалом покоя и пороговым потенциалом увеличится, и срабатывание менее вероятно. Различные подтипы рецепторов GABA A имеют различное распределение в разных областях мозга и, следовательно, контролируют различные нейронные цепи. Следовательно, активация различных подтипов рецепторов ГАМК А бензодиазепинами может приводить к различным фармакологическим действиям. Что касается механизма действия бензодиазепинов, их сходство слишком велико, чтобы разделить их на отдельные категории, такие как анксиолитические или снотворные. Вводимое в низкие дозах, снимает тревогу, тогда как бензодиазепин, вводимое в более высокие дозах, вызывает сон.

Подмножество рецепторов ГАМК A, которые также связывают бензодиазепины, называемые бензодиазепиновыми рецепторами (BzR). Рецептор GABA A представляет собой еромер, состоящий из пяти субъединиц, наиболее распространенными из которых являются две αs, две βs и одна γ (α 2β2γ1). Для каждой субъединицы существует множество подтипов (α 1–6, β 1–3 и γ 1–3). Рецепторы ГАМК А, которые состоят из различных комбинаций подтипов субъединиц, обладают разными свойствами, распределением в головном мозге и активной активностью в отношении фармакологических и клинических эффектов. Бензодиазепины связываются на границе α- и γ-субъединиц рецептора ГАМК А. Связывание также требует, чтобы альфа-субъединицы содержали аминокислотный остаток гистидин (т.е. α1, α2, α3 и α5, содержащие рецепторы GABA A). По этой причине бензодиазепины не проявляют сродства к рецепторам GABA A, содержащим субъединицы α4 и α6 с аргинином вместо остатка гистидина. После связывания с бензодиазепиновым рецептором бензодиазепиновый лиганд блокирует бензодиазепиновый рецептор в конформации, в которой он имеет большее сродство к нейротрансмиттеру ГАМК . Это увеличивает частоту открытия ассоциированного хлоридного ионного канала и гиперполяризует мембрану ассоциированного нейрона. Ингибирующий эффект доступной ГАМК усиливается, что приводит к седативным и анксиолитическим эффектам. Например, лиганды с высокой активностью при α 1 связаны с более сильным снотворным эффектами, тогда как лиганды с более высоким сродством к рецепторам GABA A, содержащие α <49 Субъединицы>2 и / или α 3 обладают хорошей противотревожной активностью.

Препараты класса бензодиазепинов также взаимодействуют с периферическими бензодиазепиновыми рецепторами. Периферические бензодиазепиновые рецепторы присутствуют в тканях периферической нервной системы, глиальных клетках и, в меньшей степени, в центральной нервной системе. Эти периферические рецепторы структурно не связаны и не связаны с рецепторами ГАМК А. Они модулируют иммунную систему и участвуют в реакции организма на травмы. Бензодиазепины также действуют как слабые ингибиторы обратного захвата аденозина. Было высказано предположение, что некоторые из их противосудорожных, анксиолитических и миорелаксантных эффектов могут быть частично опосредованы этим действием. Бензодиазепины имеют участки связывания на периферии, однако их влияние на мышечный тонус не опосредуется этими периферическими рецепторами. Периферические сайты связывания бензодиазепинов присутствуют в иммунных клетках и желудочно-кишечном тракте.

Фармакокинетика

БензодиазепинПериод полувыведения. (диапазон, часов)Скорость начала
Альпразолам 6–15Промежуточный
Флунитразепам 18-26Быстрый
Хлордиазепоксид 10 –30Промежуточный
Клоназепам 19–60Медленный
Диазепам 20–80Быстрый
Лоразепам 10–20Промежуточный
Мидазолам 1,5–2,5Быстрый
Оксазепам 5–10Медленный
Празепам 50–200Медленно

Бензодиазепин может быть отнесен к одной из трех групп по периоду полувыведения или времени, которое требуется организму для выведения половины дозы.. Некоторые бензодиазепины содержат активные метаболиты длительного действия, такие как диазепам и хлордиазепоксид, которые метаболизируются в десметилдиазепам. Период полувыведения дезметилдиазепама составляет 36–200 часов, а флуразепама с основным активным метаболитом дезалкилфлуразепама - 40–250 часов. Эти метаболиты длительного действия являются частичными агонистами.

Химия

Составная структура исходной бензодиазепиновой кольцевой системы, состоящая из семичленного кольца, содержащего два атома азота, слитых с шестичленным кольцом. Два атома азота помечены как один и четыре. Справа представлена ​​химическая структура фармакологически активного бензодиазепина, в которой алкильные, фенильные и галогенные группы присоединены к одному, пяти и семи положениям соответственно, атом углерода во втором положении связан с двойной связью с экзоциклическим атомом кислорода.. Орто- и пара-положения фенильного заместителя обозначены как двух- и четырехпозиционные соответственно. Слева : 1,4-бензодиазепиновое кольцо система. Правый : 5-фенил-1H-бензо [e] [1,4] диазепин-2 (3H) -он составляет основу многих наиболее распространенных бензодиазепиновых фармацевтических препаратов, таких как диазепам (замещенный 7-хлор-1-метилом). Суперпозиция химических структур бензодиазепинового и небензодиазепинового лиганда и их взаимодействие с сайтами связывания внутри рецептора. A фармакофор модель сайта связывания бензодиазепина на рецепторе ГАМК A. Белые палочки представляют собой атомы углерода бензодиазепина диазепама, а зеленые столбики представляют атомы углерода небензодиазепина CGS-9896. Красные и синие палочки - это атомы кислорода и азота, присутствующие в обеих структурах. Красные сферы, обозначенные H1 и H2 / A3, соответственно, водородная связь донорские и акцептирующие сайты в рецепторе, тогда как L1, L2 и L3 обозначают липофильные сайты связывания.

Бензодиазепины имеют схожую химическую структуру, и их эффекты у людей в основном вызваны аллостерической модификацией конкретного вида рецептора нейромедиатора, ГАМК A рецептор, который увеличивает общую проводимость этих ингибирующих каналов; это приводит к различным терапевтическим эффектам, а также к побочным эффектам бензодиазепинов. Также известны другие менее важные способы действия.

Термин бензодиазепин - это химическое название для гетероциклической кольцевой системы (см. Рисунок на справа), который представляет собой синтез кольцевых систем бензола и диазепина. Согласно номенклатуре Ганча – Видмана, диазепин представляет собой гетероцикл с двумя атомами азота, пятью атомами углерода и максимально возможным количеством кумулятивных двойные связи. Префикс «бензо» указывает на бензольное кольцо, слитое с диазепиновым кольцом.

Бензодиазепиновые препараты представляют собой замещенные 1,4-бензодиазепины, хотя химический термин может относиться ко многим другим соединениям, которые не обладают полезными фармакологическими свойствами. Различные бензодиазепиновые препараты имеют разные боковые группы, прикрепленные к этой центральной структуре. Различные боковые группы влияют на связывание молекулы с рецептором GABA A и, таким образом, модулируют фармакологические свойства. Многие фармакологически активные «классические» бензодиазепиновые препараты содержат субструктуру 5-фенил-1H-бензо [е] [1,4] диазепин-2 (3H) -она (см. Рисунок справа). Было обнаружено, что бензодиазепиныструктурно имитируют обратные повороты белков, что позволяет им во многих случаях проявлять биологическую активность.

Небензодиазепины также связываются с сайтом связывания бензодиазепина на рецепторе ГАМК A и обладают аналогичными свойствами. фармакологические свойства. Хотя небензодиазепины по определению структурно не связаны с бензодиазепинами, оба класса препаратов обладают общим фармакофором (см. Рисунок в правом нижнем углу), что объясняет их связывание с общим рецепторным сайтом.

Типы

  • 2-кетосоединений:
клоразепат, диазепам, флуразепам, халазепам, празепам и другие
  • 3-гидроксисоединения:
лоразепам, лорметазепам, оксазепам, темазепам
  • 7-нитросоединения:
клоназепам, флунитразепам, ниметазепам, нитразепам
  • Соединения триазола:
адиназолам, алпразолам, эстазолам, триазолам
  • Имидазосоединения:
климазолам, лопразолам, мидазолам
  • 1,5-бензодиазепины:
клобазам

История

Схема химической структуры бензольного кольца, конденсированного диазепиновым кольцом. Cl присоединен к бензолу; N, H, CH3 и O присоединены к диазепину. Молекулярная структура хлордиазепоксида, первого бензодиазепина. Он продавался Hoffmann-La Roche с 1960 года под торговой маркой Librium.

Первый бензодиазепин, хлордиазепоксид (Librium), был синтезирован в 1955 году Лео Штернбахом во время работы в Hoffmann – La Roche над разработкой транквилизаторов. Фармакологические свойства приготовленных соединений изначально неутешительны, и Штернбах отказался от проекта. Два года спустя, в апреле 1957 года, во время генеральной уборки в лаборатории его коллега Эрл Ридер заметил «красиво кристаллический» состав, оставшийся от прекращенного проекта. Это соединение, позднее названное хлордиазепоксидом, не было протестировано в 1955 году из-за того, что Штернбах сосредоточил внимание на других вопросах. Ожидая, что результаты фармакологии будут отрицательными, и надеясь опубликовать результаты, связанные с химией, исследователи отправили их для стандартной серии тестов на животных. Соединение показало очень сильное седативное, противосудорожное и миорелаксантное действие. Эти впечатляющие клинические результаты привели к его быстрому внедрению во всем мире в 1960 году под торговой маркой Librium. Вслед за хлордиазепоксидом, диазепам продавался Hoffmann-La Roche под торговой маркой Valium в 1963 году, и какое-то время эти два препарата были наиболее коммерчески успешными препаратами. Введение бензодиазепинов привело к уменьшению количества выписываемых барбитуратов, и к 1970-м годам они в значительной степени заменили старые препараты седативного и снотворного применения.

новая группа лекарств изначально была встречена медиками с оптимизмом, но постепенно возникли опасения; в частности, риск зависимости стал очевиден в 1980-х годах. Бензодиазепины имеют уникальную историю, поскольку они были ответственны за самый крупный в истории коллективный иск против производителей лекарств в Соединенном Королевстве, в котором участвовали 14000 пациентов и 1800 юридических фирм утверждалось, что производители знали о потенциальной зависимости, но намеренно скрывали эту информацию от врачей. В то же время пациенты подали в суд на 117 врачей общей практики и 50 органов здравоохранения с требованием возмещения ущерба за вредные последствия зависимости и отмены. Это привело к тому, что некоторые врачи потребовали от своих пациентов подписанную форму согласия и рекомендовали надлежащим образом предупредить всех пациентов о рисках зависимости и отмены перед началом лечения бензодиазепинами. Судебное дело против производителей лекарств так и не было вынесено; юридическая помощь была отозвана, и были утверждения, что консультанты-психиатры, свидетели-эксперты, имели конфликт интересов. Судебное дело было проиграно, его стоимость составила 30 миллионов фунтов стерлингов, что привело к более осторожному финансированию через юридическую помощь для будущих дел. Это сделало будущие коллективные иски менее вероятными из-за высокой стоимости финансирования меньшего числа дел и увеличения платы за проигрыш дела для каждого вовлеченного лица.

Хотя были введены антидепрессанты с анксиолитическими свойствами., и растет осведомленность о побочных эффектах бензодиазепинов, количество рецептов для краткосрочного снятия тревоги существенно не уменьшилось. Для лечения бессонницы бензодиазепины в настоящее время менее популярны, чем небензодиазепины, которые включают золпидем, залеплон и эзопиклон. Небензодиазепины молекулярно различаются, но, тем не менее, они действуют на одни и те же бензодиазепиновые рецепторы и производят аналогичные седативные эффекты.

Бензодиазепины были обнаружены в образцах растений и образцах мозга животных, неподвергавшихся воздействию синтетических источников, включая мозг человека из 1940-е годы. Однако неясно, биосинтезируются ли эти соединения микробами или самими растениями и животными. Был предложен путь микробного биосинтеза.

Общество и культура

Правовой статус

В Соединенных Штатах бензодиазепины препараты Списка IV Федерального Закон о контролируемых веществах, даже если они отсутствуют на рынке (например, нитразепам и бромазепам ). Флунитразепам подлежит более строгим нормам в определенных штатах, а рецепты на темазепам требуют специальных кодированных подушечек в определенных штатах.

В Канаде хранение бензодиазепинов разрешено для личного использования. Все бензодиазепины относятся к категории веществ Списка IV в соответствии с Законом о контролируемых лекарствах и веществах. С 2000 года бензодиазепины были классифицированы как вещества, предназначенные для лечения, а это означает, что существуют дополнительные правила, особенно влияющие на записи фармацевтов. Примерно с 2014 года Министерство здравоохранения Канады, Канадская медицинская ассоциация и провинциальные колледжи врачей и хирургов издают все более строгие инструкции по назначению бензодиазепинов, особенно для пожилых людей (например, Колледж Врачи и хирурги Британской Колумбии). Многие из этих руководств недоступны для широкой публики.

В Соединенном Королевстве бензодиазепины относятся к контролируемым препаратам класса C, за них предусмотрено максимальное наказание в виде тюремного заключения сроком на 7 лет, неограниченного штрафа или того и другого за хранение и максимальной суммы. наказание в виде 14 лет тюремного заключения или неограниченного штрафа или того и другого за поставку бензодиазепинов другим лицам.

В Нидерландах с октября 1993 года бензодиазепины, включая составы, содержащие менее 20 мг темазепама, все помещены в Список 2 Закон об опиуме. Для приема всех бензодиазепинов необходим рецепт. Составы темазепама, содержащие 20 мг или более лекарственного средства, помещаются в Список 1, что требует от врачей выписывать рецепты в формате Списка 1.

В Восточной Азии и Юго-Восточной Азии, темазепам и ниметазепам часто строго контролируются и ограничиваются. В некоторых странах триазолам, флунитразепам, флутопразепам и мидазолам также ограничены или контролируются в определенной степени. В Гонконге все бензодиазепины регулируются в соответствии с Приложением 1 Постановления об опасных наркотиках главы 134 Гонконга. Ранее только бротизолам, флунитразепам и триазолам были классифицированы как опасные препараты.

На международном уровне бензодиазепины классифицируются как Список IV контролируемые препараты, кроме флунитразепама, который входит в Список III в соответствии с Конвенцией о психотропных веществах.

Использование в развлекательных целях

Ксанакс (алпразолам ) 2 мг трижды Таблетки-баллы

Бензодиазепины считаются основными наркотиками, вызывающими злоупотребление. Злоупотребление бензодиазепинами в основном ограничивается лицами, злоупотребляющими другими наркотиками, то есть лицами, злоупотребляющими несколькими наркотиками. На международной арене бензодиазепины классифицируются как Список IV контролируемых наркотиков INCB, за исключением флунитразепама, который является Список III наркотиков в соответствии с Конвенцией о психотропных веществах. В отдельных странах существуют некоторые различия в списках приема лекарств; например, в Соединенном Королевстве мидазолам и темазепам относятся к контролируемым наркотикам из Списка III.

. Британское законодательство требует, чтобы темазепам (но не мидазолам) хранился в надежном месте. Требования безопасного хранения гарантируют, что фармацевты и врачи, имеющие запасы темазепама, должны хранить его в надежно закрепленных стальных шкафах с двойным замком и вести письменный реестр, который должен быть переплетен и содержать отдельные записи для темазепама и должен быть написан чернилами без использования корректирующая жидкость (хотя письменный реестр не требуется для темазепама в Соединенном Королевстве). Утилизация запасов с истекшим сроком годности должна быть засвидетельствована назначенным инспектором (либо местным сотрудником полиции по борьбе с наркотиками, либо сотрудниками службы здравоохранения). Злоупотребление бензодиазепинами изменяется от эпизодических перееданий большими дозами до хронического и компульсивного злоупотребления наркотиками в высоких дозах.

Бензодиазепины используются в рекреационных целях и проблемными наркоманами. Смертность выше лиц, злоупотребляющих наркотиками, которые также принимают бензодиазепины. Сильное употребление алкоголя также увеличивает смертность среди наркоманов. Зависимость и толерантность к бензодиазепинам, часто в сочетании с увеличением дозировки, могут быстро развиваться у лиц, злоупотребляющих наркотиками; Синдром отмены может появиться уже после трех недель непрерывного использования. Длительное употребление может вызвать как физическую, так и психологическую зависимость и серьезные симптомы отмены, такие как депрессия, беспокойство (часто вплоть до панических атак ) и агорафобия. Бензодиазепины и, в частности, темазепам иногда используются внутривенно, что при неправильном или нестерильном применении может привести к медицинским осложнениям, включая абсцессы, целлюлит, тромбофлебит, пункция артерии, тромбоз глубоких вен и гангрена. Совместное использование шприцев и игл для этой цели также повышает вероятность передачи гепатита, ВИЧ и других заболеваний. Бензодиазепины также используются неправильно интраназально, что может иметь дополнительные последствия для здоровья. После установления бензодиазепиновой зависимости клиницист обычно переводит пациента на эквивалентную дозу диазепама перед тем, как начать программу постепенного сокращения.

Опрос задержанных, проведенный австралийской полицией в 1999–2005 гг. с меньшей вероятностью, чем заключенные, не употребляющие бензодиазепины, работали полный рабочий день и с большей вероятностью получали государственные пособия, употребляли метамфетамин или героин, а также подвергались аресту или тюремному заключению. Бензодиазепины иногда используются в преступных целях; они служат для вывода из строя жертвы в случаях изнасилования с помощью наркотиков или ограбления.

В целом неофициальные данные предполагают, что темазепам может быть наиболее психологически вызывающий привыкание (вызывающий привыкание) бензодиазепин. Злоупотребление темазепамом достигло масштабов эпидемии в некоторых частях мира, в частности в Европе и Австралии, и является основным наркотиком во многих странах Юго-Восточной Азии. Это привело к тому, что власти различных стран поместили темазепам в более ограничительный правовой статус. В некоторых странах, например в Швеции, препарат полностью запрещен. Темазепам также имеет определенные фармакокинетические свойства абсорбции, распределения, выведения и клиренса, которые делают его более подверженным злоупотреблению по сравнению со многими другими бензодиазепинами.

Использование в ветеринарии

Бензодиазепины используются в ветеринарии. практика в лечении различных расстройств и состояний. Как и у людей, они используются для лечения первой линии при припадках, эпилептическом статусе и столбняке, а также в качестве поддерживающей терапии при эпилепсии (в частности, у кошек). Они широко используются у мелких и крупных животных (включая лошадей, свиней, крупный рогатый скот, а также экзотических и диких животных) из-за их анксиолитического и седативного действия, в качестве предварительного лечения перед операцией, для индукции анестезии и в качестве дополнения к

Ссылки

Внешние ссылки

Последняя правка сделана 2021-05-12 12:35:34
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru
Соглашение
О проекте