Войти
| Трициклический антидепрессант | |
|---|---|
| Класс препарата | |
 Химическая структура прототипа и первого представленного на рынке трициклического антидепрессанта имипрамина. Обратите внимание на его три кольца . | |
| Идентификаторы класса | |
| Химический класс | Трициклический |
| Внешние ссылки | |
| MeSH | D000929 |
| В Викиданных | |
Трициклические антидепрессанты (ТЦА ) - это класс лекарств, которые используются в основном как антидепрессанты. ТЦА были открыты в начале 1950-х годов и поступили на рынок позже в этом десятилетии. Они названы в честь их химической структуры, которая содержит три кольца атомов. Тетрациклические антидепрессанты (TeCAs), которые содержат четыре кольца атомов, являются близкородственной группой антидепрессантов.
Хотя ТЦА иногда прописывают при депрессивных расстройствах, они в значительной степени заменены в клинической практике в большинстве регионов мира более новыми антидепрессантами, такими как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина (СИОЗСН) и ингибиторы обратного захвата норэпинефрина (НИЗС). Было обнаружено, что уровень побочных эффектов у ТЦА и СИОЗС схож.
ТЦА были разработаны на фоне "взрывного зарождения" психофармакологии в начало 1950-х гг. История начинается с синтеза хлорпромазина в декабре 1950 года главным химиком Рона-Пуленк Полем Шарпантье из синтетических антигистаминных препаратов, разработанных Rhône-Poulenc в г. 1940-е годы. Его психиатрические эффекты были впервые замечены в парижской больнице в 1952 году. Это первый широко используемый психиатрический препарат, к 1955 году он уже приносил значительную прибыль как антипсихотическое средство. Химики-исследователи быстро начали изучать другие производные хлорпромазина.
Первым ТЦА, о котором сообщалось для лечения депрессии, был имипрамин, дибензазепиновый аналог хлорпромазина под кодовым названием G22355. Первоначально он не был предназначен для лечения депрессии. Склонность препарата вызывать маниакальные эффекты была «позже описана как« для некоторых пациентов весьма катастрофическая »». Парадоксальное наблюдение мании, вызывающей седативное действие, привело к тестированию на пациентах с депрессией. Первое испытание имипрамина состоялось в 1955 году, а первое сообщение об антидепрессивных эффектах было опубликовано швейцарским психиатром Роландом Куном в 1957 году. Некоторые испытания имипрамина Гейги, известного в то время как тофранил, проходили в больнице Мюнстерлингена недалеко от Констанц. Позже Гейги стал Ciba-Geigy, и в конечном итоге производные Novartis.
дибензазепина описаны в патенте США 3074931, выданном 1963-01-22 по переуступке Smith Kline French Laboratories. Описанные соединения имеют трициклическую основу, отличную от основной цепи TCA амитриптилин.
Merck представил в 1961 году второго члена семейства TCA, амитриптилин (Elavil). Это соединение имеет другое три кольца. структура, чем имипрамин.
ТЦА используются в основном в клиническом лечении расстройств настроения, таких как большое депрессивное расстройство ( MDD), дистимия и варианты, устойчивые к лечению. Они также используются при лечении ряда других медицинских расстройств, включая тревожные расстройства, такие как генерализованное тревожное расстройство (GAD), социальная фобия (SP). также известное как социальное тревожное расстройство (SAD), обсессивно-компульсивное расстройство (OCD) и паническое расстройство (PD), посттравматический стресс расстройство (ПТСР), дисморфическое расстройство тела (BDD), расстройства пищевого поведения, такие как нервная анорексия и нервная булимия, некоторые расстройства личности, такие как пограничное расстройство личности (ПРЛ), неврологические расстройства, такие как синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), Болезнь Паркинсона, а также хроническая боль, невралгия или невропатическая боль и фибромиалгия, головная боль, или мигрень, отказ от курения, синдром Туретта, трихотилломания, синдром раздраженного кишечника (IBS), интерстициальный цистит (IC), ночной энурез (NE), нарколепсия, бессонница, патологический плач и / или смех, хроническая икота, цигуатера отравление и в качестве дополнения в шизофрении.
В течение многих лет ТЦА были первым выбором для фармакологического лечения клинической депрессии. Хотя они по-прежнему считаются высоко эффективными, их все чаще заменяют антидепрессантами с улучшенным профилем безопасности и побочных эффектов, такими как СИОЗС и другие новые антидепрессанты, такие как новый обратимый ИМАО моклобемид.. Однако трициклические антидепрессанты, возможно, более эффективны при лечении меланхолической депрессии, чем другие классы антидепрессантов. Считается, что новые антидепрессанты имеют меньше и менее серьезные побочные эффекты, а также менее вероятно, что они приведут к травмам или смерти при использовании в попытке самоубийства, поскольку дозы, необходимые для клиническое лечение и потенциально смертельная передозировка (см. терапевтический индекс ) намного шире по сравнению.
Тем не менее, ТЦА обычно назначают при устойчивой к лечению депрессии, которая не реагирует на терапию новыми антидепрессантами, они также имеют меньше эмоциональных притуплений и сексуальных побочных эффектов, чем антидепрессанты СИОЗС. Они не считаются вызывающими привыкание и в некоторой степени предпочтительнее ингибиторов моноаминоксидазы (ИМАО). Побочные эффекты ТЦА обычно проявляются раньше, чем терапевтические преимущества против депрессии и / или тревожности, и по этой причине они могут быть в некоторой степени опасными, так как волевое действие может быть увеличивается, что, возможно, вызывает у пациента большее желание совершить попытку или совершить самоубийство.
ТЦА использовались в прошлом при клиническом лечении СДВГ, хотя обычно они больше не используются, поскольку были заменены более эффективными агентами с меньшим количеством побочных эффектов, такими как атомоксетин (Strattera, Tomoxetin) и стимуляторами, такими как метилфенидат (Риталин, Фокалин, Концерта) и амфетамин (Аддерал, Аттентин, Декседрин, Виванс). Считается, что СДВГ вызван недостаточностью дофамина и норадреналина активности в префронтальной коре головного мозга. Большинство ТЦА ингибируют обратный захват норадреналина, но не дофамина, и в результате они проявляют некоторую эффективность при лечении расстройства. Примечательно, что ТЦА более эффективны в лечении поведенческих аспектов СДВГ, чем когнитивных нарушений, поскольку они помогают ограничить гиперактивность и импульсивность, но практически не оказывают положительного воздействия на внимание.
ТЦА демонстрируют эффективность в клиническом лечении ряда различных типов хронической боли, особенно невралгии или невропатическая боль и фибромиалгия. Точный механизм действия для объяснения их анальгетической эффективности неясен, но считается, что они косвенно модулируют опиоидную систему в нижнем мозге через серотонинергические и норадренергическая нейромодуляция, среди других свойств Они также эффективны в профилактике мигрени , но не в мгновенном облегчении острого приступа мигрени. Они также могут быть эффективны для предотвращения хронических головных болей напряжения.
Многие побочные эффекты могут быть связаны с антимускариновыми свойствами ТЦА. Такие побочные эффекты относительно распространены и могут включать сухость во рту, сухость в носу, нечеткое зрение, снижение перистальтики желудочно-кишечного тракта или запор, задержку мочи, когнитивные нарушения и / или ухудшение памяти и повышение температуры тела.
Другие побочные эффекты могут включать сонливость, беспокойство, эмоциональное притупление (апатия / ангедония ), спутанность сознания, беспокойство, головокружение, акатизия, гиперчувствительность, изменение аппетита и веса, потоотделение, подергивания мышц, слабость, тошнота и рвота, гипотония, тахикардия и редко нерегулярный сердечный ритм. Подергивание, галлюцинации, делирий и кома также являются одними из токсических эффектов, вызванных передозировкой. Рабдомиолиз или разрушение мышц также редко наблюдались при применении этого класса препаратов.
При продолжении лечения часто развивается толерантность к этим побочным эффектам этих препаратов. Побочные эффекты также могут быть менее неприятными, если лечение начинается с низких доз, а затем постепенно увеличивается, хотя это также может отсрочить положительный эффект.
ТЦА могут вести себя как антиаритмические препараты класса 1A, как таковые, они теоретически могут прекращать фибрилляцию желудочков, снижать сократимость сердца и увеличивать коллатеральное кровообращение в ишемизированной сердечной мышце. Естественно, что при передозировке они могут быть кардиотоксичными, удлиняющими сердечные ритмы и повышающими раздражительность миокарда.
Новое исследование также выявило убедительные доказательства связи между длительным приемом холинолитиков, таких как ТЦА, и деменцией. Хотя многие исследования изучали эту связь, это было первое исследование, в котором использовался долгосрочный подход (более семи лет), чтобы обнаружить, что деменция, связанная с холинолитиками, может не быть обратимой даже через годы после прекращения приема наркотиков. Антихолинергические препараты блокируют действие ацетилхолина, который передает сообщения в нервной системе. В головном мозге ацетилхолин участвует в обучении и памяти.
Антидепрессанты в целом могут вызвать синдром отмены. Однако, поскольку термин «абстинентный синдром» был связан с зависимостью от рекреационных наркотиков, таких как опиоиды, медицинские работники и фармацевты предпочитают использовать другой термин, отсюда «синдром отмены». Симптомы отмены можно контролировать путем постепенного снижения дозировки в течение недель или месяцев, чтобы минимизировать симптомы. Симптомы синдрома отмены трициклических препаратов включают беспокойство, бессонницу, головную боль, тошноту, недомогание или двигательные нарушения.
Передозировка TCA является важной причиной смертельного исхода от наркотиков отравления. Тяжелая заболеваемость и смертность, связанные с этими препаратами, хорошо документированы из-за их сердечно-сосудистой и неврологической токсичности. Кроме того, это серьезная проблема для педиатрической популяции из-за присущей им токсичности и доступности их в домашних условиях, когда они назначаются при ночном недержании мочи и депрессии. В случае известной или подозреваемой передозировки следует немедленно обратиться за медицинской помощью.
Ряд методов лечения эффективен при передозировке TCA.
Передозировка TCA особенно фатальна, поскольку она быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта в щелочных условиях тонкого кишечника. В результате токсичность часто проявляется в первый час после передозировки. Однако симптомы могут проявиться через несколько часов, если смешанная передозировка вызвала задержку опорожнения желудка.
Многие из начальных признаков связаны с антихолинергическими эффектами ТЦА, такими как сухость во рту, помутнение зрения, задержка мочи, запор, головокружение и рвота (или рвота). Из-за расположения рецепторов норэпинефрина по всему телу, многие физические признаки также связаны с передозировкой ТЦА:
Лечение передозировки ТЦА зависит от тяжести симптомов:
Первоначально обеззараживание желудка пациента достигается путем введения перорально или через назогастральный ube, активированный уголь, предварительно смешанный с водой, который адсорбирует лекарство в желудочно-кишечном тракте (наиболее полезно, если вводить в течение 2 часов после приема препарата.). Другие методы обеззараживания, такие как желудочные насосы, промывание желудка, промывание всего кишечника или (вызванная ипекакой) рвота, не рекомендуются при отравлении ТЦА.
При метаболическом ацидозе внутривенная инфузия бикарбоната натрия рекомендуется Toxbase.org, базой данных рекомендаций Великобритании и Ирландии по ядам (ТЦА связываются с белками и становятся меньше связывается в более кислых условиях, поэтому, обращая вспять ацидоз, увеличивается связывание с белками и, таким образом, снижается биодоступность - нагрузка натрия также может помочь обратить вспять эффекты TCA, блокирующие Na + каналы).
ТЦА в высокой степени метаболизируются печеночными ферментами цитохрома P450 (CYP). Лекарства, ингибирующие цитохром P450 (например, циметидин, метилфенидат, флуоксетин, антипсихотики и Блокаторы кальциевых каналов ) могут вызывать снижение метаболизма ТЦА, что приводит к увеличению их концентрации в крови и сопутствующей токсичности. Основным фактором, который отличает СИОЗС друг от друга, является ингибирование некоторых ферментов CYP. Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT, включая антиаритмические препараты, такие как хинидин, антигистаминные препараты астемизол и терфенадин, а также некоторые антипсихотические препараты может увеличить вероятность желудочковых аритмий. ТЦА могут усиливать реакцию на алкоголь и эффекты барбитуратов и других депрессантов ЦНС. Побочные эффекты также могут усиливаться другими препаратами, обладающими антимускариновыми свойствами.
Большинство ТЦА действуют в первую очередь как ИОЗСН, блокируя транспортер серотонина (SERT) и транспортер норадреналина (NET), что приводит к повышению синаптических концентраций этих нейромедиаторов и, следовательно, усилению нейротрансмиссии. Примечательно, что за исключением аминоптина, TCA имеют незначительное сродство к переносчику дофамина (DAT) и, следовательно, не обладают эффективностью в качестве допамина. Ингибиторы обратного захвата (DRI). И серотонин, и норэпинефрин были сильно вовлечены в депрессию и тревогу, и было показано, что облегчение их активности имеет положительные эффекты. по этим психическим расстройствам.
Помимо их ингибирования обратного захвата, многие ТЦА также обладают высокой аффинностью в качестве антагонистов в 5-HT 2 (5- HT 2A и 5-HT 2C ), 5-HT 6,5-HT 7,α1-адренергические и NMDA рецепторы и как агонисты на сигма-рецепторах (σ1 и σ2 ), некоторые из которых могут способствовать их терапевтической эффективности, а также их побочные эффекты. TCA также обладают различным, но обычно высоким сродством к противодействию H1 и H2 гистаминовым рецепторам, а также мускариновым рецепторам ацетилхолина. В результате они также действуют как сильнодействующие антигистаминные препараты и холинолитики. Эти свойства часто полезны для антидепрессантов, особенно при сопутствующей тревоге, поскольку они обеспечивают седативный эффект.
Большинство, если не все, ТЦА также сильно ингибируют натриевые каналы и Lкальциевые каналы и, следовательно, действуют как блокаторы натриевых каналов и блокаторы кальциевых каналов соответственно. Первое свойство является причиной высокой смертности при передозировке, наблюдаемой с ТЦА из-за кардиотоксичности. Однако он также может влиять на их эффективность в качестве анальгетиков.
Таким образом, трициклические антидепрессанты могут действовать через антагонизм NMDA, опиоидергические эффекты, блокирование натриевых, калиевых и кальциевых каналов, препятствуя обратному захвату серотонина и действуя как антагонисты SHAM (серотониновых, гистаминовых, альфа, мускариновых) рецепторов. Таким образом, их опасный профиль побочных эффектов ограничивает их использование в повседневной практике.
Профили связывания различных ТЦА и некоторых метаболитов с точки зрения их аффинности (Ki, nM) для различных рецепторов и транспортеры следующие:
| Соединение | SERT | NET | DAT | 5-HT 1A | 5-HT 2A | 5-HT 2C | 5 -HT 6 | 5-HT 7 | α1 | α2 | D2 | H1 | H2 | mACh | σ1 | σ2 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Аминептин | >100,000 | 10,000 | 1,000–1,400 | >100,000 | 74,000 | ND | ND | ND | >100,000 | >100,000 | >100,000 | ≥13,000 | ND | >100,000 | ND | ND |
| Амитриптилин | 2,8–4,3 | 19–35 | 3,250 | ≥450 | 18–23 | 4,0 | 65–141 | 93–123 | 4,4–24 | 114–690 | 196–1 460 | 0,5–1,1 | 66 | 9,6 | 300 | ND |
| Амоксапин | 58 | 16 | 4,310 | ND | 0,5 | 2,0 | 6,0–50 | 41 | 50 | 2,600 | 3,6–160 | 7,9– 25 | ND | 1000 | ND | ND |
| Бутриптилин | ≥1,360 | 5,100 | 3,940 | 7000 | 380 | ND | ND | ND | 570 | 4800 | ND | 1,1 | ND | 35 | ND | ND |
| Кломипрамин | 0,14–0,28 | 38–54 | ≥2,190 | ≥7000 | 27– 36 | 65 | 54 | 127 | 3,2–38 | ≥535 | 78–190 | 13–31 | 209 | 37 | 546 | ND |
| Дезипрамин | 18–163 | 0,63–3,5 | 3190 | ≥6,400 | 115–350 | 244–748 | ND | >1,000 | 23–130 | ≥1,379 | 3,400 | 60–110 | 1,550 | 66–198 | ≥1,990 | ≥1,610 |
| Дибензепин | ND | ND | >10,000 | >10,000 | ≥1,500 | ND | ND | ND | >10,000 | >10,000 | >10,000 | 23 | 1,950 | 1,750 | ND | ND |
| Досулепин | 8.6–78 | 46–70 | 5310 | 4000 | 152 | ND | ND | ND | 419 | 2400 | ND | 3,6–4,0 | ND | 25–26 | ND | ND |
| Доксепин | 68–210 | 13–58 | ≥4,600 | 276 | 11–27 | 8,8–200 | 136 | ND | 24 | 28–1270 | 360 | 0,09–1,23 | 174 | 23–80 | ND | ND |
| Имипрамин | 1,3–1,4 | 20–37 | 8,500 | ≥5,800 | 80–150 | 120 | 190–209 | >1,000 | 32 | 3,100 | 620–726 | 7,6–37 | 550 | 46 | 332–520 | 327–2,100 |
| Иприндол | ≥1620 | 1260 | 6,530 | 2,800 | 217–280 | 206 | ND | ND | 2300 | 8,600 | 6,300 | 100– 130 | 200–8,300 | 2,100 | >10,000 | ND |
| Лофепрамин | 70 | 5,4 | >10,000 | 4,600 | 200 | ND | ND | ND | 100 | 2,700 | 2,000 | 245–360 | 4,270 | 67 | 2,520 | ND |
| Мапротилин | 5800 | 11–12 | 1000 | ND | 51 | 122 | ND | 50 | 90 | 9 400 | 350–665 | 0,79–2,0 | 776 | 570 | ND | ND |
| Норкломипрамин | 40 | 0,45 | 2,100 | 19,000 | 130 | ND | ND | ND | 190 | 1,800 | 1,200 | 450 | ND | 92 | ND | ND |
| Northiaden | 192 | 25 | 2,539 | 2,623 | 141 | ND | ND | ND | 950 | ND | ND | 25 | ND | 110 | ND | ND |
| Нортриптилин | 15–18 | 1,8–4,4 | 1,140 | 294 | 5,0–41 | 8,5 | 148 | ND | 55 | 2,030 | 2,570 | 3,0–15 | 646 | 37 | 2,000 | ND |
| Опипрамол | ≥2,200 | ≥700 | ≥3,000 | >10,000 | 120 | ND | ND | ND | 200 | 6,100 | 120–300 | 6,0 | 4,470 | 3,300 | 0,2–50 | 110 |
| Протриптилин | 19,6 | 1,41 | 2,100 | 3,800 | 70 | ND | ND | ND | 130 | 6,600 | 2300 | 7,2–25 | 398 | 25 | ND | ND |
| Тианептин | >10,000 | >10,000 | >10,000 | >10,000 | >10,000 | >10,000 | >10,000 | >10,000 | >10,000 | >10,000 | >10,000 | >10,000 | >10,000 | >10,000 | >10,000 | >10,000 |
| Тримипрамин | 149–2,110 | ≥ 2450 | ≥3,780 | 8000 | 32 | 537 | ND | ND | 24 | 680 | 143–210 | 0,27–1,5 | 41 | 58 | ND | ND |
| Значения Ki(nM). Чем меньше значение, тем сильнее лекарство связывается с участком. Для видов анализа и ссылок см. Отдельные статьи о лекарствах. Большинство, но не все значения относятся к человеческим белкам. | ||||||||||||||||
За исключением сигма-рецепторов, ТЦА действуют как антагонисты или обратные агонисты рецепторов и как ингибиторы транспортеры. Тианептин включен в этот список из-за того, что технически он является TCA, но с совершенно другой фармакологией.
Терапевтические уровни ТЦА обычно находятся в диапазоне примерно от 100 до 300 нг / мл или от 350 до 1100 нМ. Связывание с белками плазмы обычно составляет 90% или больше.
Существует две основные группы ТЦА с точки зрения химической структуры, в которую попадает большинство, но не все, ТЦА. Группы основаны на трициклической кольцевой системе. Это дибензазепины (имипрамин, дезипрамин, кломипрамин, тримипрамин, лофепрамин ) и дибензоциклогептадиены (амитриптилин, нортриптилин, протриптилин, бутриптилин ). Минорные группы ТЦА на основе кольцевой системы включают дибензоксепины (доксепин ), дибензотиепины (досулепин ) и дибензоксазепины. (амоксапин ). В дополнение к классификации, основанной на кольцевой системе, ТЦА также можно с успехом сгруппировать на основе количества замен в боковой цепи амина. Эти группы включают третичные амины (имипрамин, кломипрамин, тримипрамин, амитриптилин, бутриптилин, доксепин, дозулепин) и вторичные амины (дезипрамин, нортриптилин, протриптилин). Лофепрамин технически является третичным амином, но действует в основном как пролекарство дезипрамина, вторичного амина, и, следовательно, по профилю он больше похож на вторичные амины, чем на третичные амины. Амоксапин не имеет боковой цепи TCA и, следовательно, не является ни третичным, ни вторичным амином, хотя его часто группируют с вторичными аминами из-за того, что он имеет больше общего с ними.
За последние 30 лет было зарегистрировано очень небольшое количество случаев немедицинского использования антидепрессантов. В соответствии с классификацией психиатрических препаратов, принятой правительством США, ТЦА не вызывают злоупотребления и обычно имеют низкий потенциал злоупотребления. Тем не менее, из-за их атипичного MOA, аминептин и тианептин (ингибирование обратного захвата дофамина и агонизм μ-опиоидных рецепторов, соответственно) являются двумя TCA с наибольшим потенциалом зависимости и злоупотребления. Несмотря на рекреационную ценность тианептина, многие люди используют его в качестве ноотропа и следуют рекомендациям других стран, таких как Франция, как способ лечения депрессии, если другие антидепрессанты не работают. Их рекомендации по рецепту составляют 12,5 мг трижды в день и не должны превышать 50 мг в день. Тианептин не имеет рекреационной ценности при приеме в такой дозировке и менее 50 мг в день. Многие люди сообщают, что тианептин вылечил их депрессию, в отличие от СИОЗС или СИОЗСН. Сообщалось о нескольких случаях неправильного использования амитриптилина отдельно или вместе с метадоном или у других наркозависимых пациентов, а также дозулепина с алкоголем или у пациентов с метадоном.
Те, которые преимущественно ингибируют обратный захват серотонина (как минимум в 10 раз по сравнению с норадреналином), включают:
Те, которые предпочтительно ингибируют обратный захват норадреналина (по меньшей мере в 10 раз по сравнению с серотонином), включают:
Принимая во внимание, что либо достаточно сбалансированные ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина, либо неуказанные ингибиторы включают:
И следующие ТЦА, которые действуют через основные механизмы, отличные от ингибирования обратного захвата серотонина или норэпинефрина:
Обозначение:
