Ингибитор обратного захвата серотонина-норэпинефрина

редактировать
Ингибитор обратного захвата серотонина-норадреналина
Класс препарата
Duloxetine.svg Дулоксетин, пример ИОНИИ.
Идентификаторы класса
Синонимы Селективный ингибитор обратного захвата серотонина - норадреналина; ГНИАИ
ИспользованиеДепрессия ; Беспокойство ; Боль ; Ожирение ; Симптомы менопаузы
Биологическая мишень Переносчик серотонина ; Транспортер норэпинефрина
Внешние ссылки
MeSH D000068760
В Викиданных

Ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина (СИНИИ ) к классу антидепрессанты препараты депрессивные, которые лечат большое расстройство (MDD), тревожные расстройства, обсессивно-компульсивное расстройство (OCD), социальные фобия, синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), хроническая невропатическая боль, синдром фибромиалгии (ФМС) и симптомы менопаузы. SNRI являются ингибиторами обратного захвата моноаминов ; В частности, они ингибируют обратный захват серотонина и норэпинефрина. Считается, что эти нейротрансмиттеры играют важную роль в регуляции настроения. ИОЗСН можно противопоставить более широко используемым селективным ингибиторам обратного захвата серватаотонина (СИОЗС), которые только на серотонин.

Человеческий переносчик серотонина (SERT) и переносчик норэпинефрина (NET) - это мембранные транспортные белки, способные за обратный захват серотонина и норэпинефрин из синаптической щели обратно в пресинаптическое нервное окончание. Двойное ингибирование обратного захвата серотонина и норадреналина может дать преимущества перед другими антидепрессантами, поскольку лечит более широкий спектр симптомов. Они могут быть особенно полезны сопутствующей хронической или невропатической.

SNRIs, наряду с SSRIs и ингибиторами обратного захвата норэпинефрина (NRIs), являющимися антидепрессантами второго поколения. За два десятилетия антидепрессанты второго поколения просто заменили антидепрессанты первого поколения, такие как трициклические антидепрессанты (ТЦА) и ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО), как препараты выбора. для лечения БДР из-за их улучшенной переносимости и профиля безопасности.

Содержание

  • 1 Лекарства
  • 2 История болезни
  • 3 Механизм действия
    • 3.1 Трициклические антидепрессанты
    • 3.2 Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина
    • 3.3 Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина
    • 3.4 Двойные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина
  • 4 Взаимосвязь структурной активности (SAR)
    • 4.1 Арилоксипропанаминовый каркас
    • 4.2 Циклоалканолэтиламиновый каркас
    • 4.4 Милнаципран
    • разработка SAR
  • 5 Клинические испытания
  • 6 528>7 Фармакология
    • 7.1 Способ применения
    • 7.2 Дозировка
    • 7.3 Механизм действия
    • 7.4 Фармакодинамика
      • 7.4.1 Активность профили
    • 7.5 Фармакокинетика
  • 8 Противопоказания
  • 9 Эффекты ide
    • 9.1 Сексуальная дисфункция
    • 9.2 Серотониновый синдром
    • 9.3 Кровотечение
  • 10 Меры предосторожности
    • 10.1 Начало режима SNRI
    • 10.2 Синдром отмены
  • 11 Передозировка
    • 11.1 Причины
    • 11.2 Симптомы
    • 11.3 Ведение
  • 12 Сравнение с СИОЗС
  • 13 Особые группы населения
    • 13,1 Беременность
    • 13,2 Педиатрия
    • 13,3 Гериатрия
  • 14 См. Также
  • 15 Ссылки

Лекарства

Хронология-ИОНИИ-2010 График одобренных ГНИИ.

В США существует восемь одобренных SNRI FDA, за которые венлафаксин является первым лекарством, разработанным в 1993 году, а левомилнаципран - последним лекарством, разработанным в 2013 году. их другое медицинское применение, химическая структура, побочные эффекты и эффективность.

Годы утверждения для ИОЗСН:

  • 1993: Венлафаксин
  • 1998: Сибутрамин
  • 2004: Дулоксетин
  • 2008: Десвенлафаксин
  • 2009: Милнаципран
  • 2013: Левомилнаципран
ЛекарствоТорговая маркаПоказания FDAГод утвержденияХимическая структураПримечания
Атомоксетин Strattera2002 Atomoxetine structure.svg ГННИИ с преобладанием норэпинефрина, использование для лечения СДВГ И, не по назначению, большая депрессия. Был одобрен FDA в 2002 году. Первоначально считался селективным ингибитором обратного захвата норэпинефрина, но продемонстрировал исследования, что он значительно ингибирует обратный захват серотонина также в клинических дозах.
Десвенлафаксин Pristiq

Хедезла (ER)

  • Большое депрессивное расстройство
2007Desvenlafaxine.svg Активный метаболит венлафаксина. Считается, что некоторые данные работают аналогичным образом, хотя данные свидетельствуют о более низком уровне ответа по сравнению с венлафаксином и дулоксетином. Он представлен Wyeth в мае 2008 года и был третьим одобренным ИОНИИ.
Дулоксетин Цимбалта

Иренка

2004Дулоксетин Одобрено для лечения депрессии и невропатической боли в августе 2004. Дулоксетин противопоказан пациентам с тяжелым употреблением алкоголя или хроническим заболеванием печени, поскольку дулоксетин У некоторых пациентов из группы риска, по-видимому, существует только у пациентов, уже находящихся в группе риска., в отличие от антидепрессанта нефазодон, который, хотя и редко, может спонтанно вызывать печеночную недостаточность у здоровых пациентов. ого расстройства (MDD), генерализованное тревожное расстройство (GAD), диабетическая нейропатия, хроническая скелетно-мышечная боль, включая хроническую остеоартроз боль и хроническую боль в пояснице. Дулоксетин также подвергается метаболизму в печени, как было показано, вызывает ингибирование фермента цитохрома P450 CYP 2D6 в печени. С осторожностью следует принимать дулоксетин другими лекарствами, которые метаболизируются CYP 2D6, поскольку это может спровоцировать потенциальное лекарственное взаимодействие.
Левомилнаципран Фетцима
  • Большое депрессивное расстройство
2013Левомилнаципран левовращающий изомер милнаципрана. Разрабатываемый для лечения депрессии в США и Канаде, он был одобрен FDA для лечения БДР в июле 2013 года.
Милнаципран Иксел. Савелла. Импульсор
  • Фибромиалгия
  • Большое депрессивное расстройство
1996Milnacipran Показано, что значительно эффективно при лечении депрессии и фибромиалгии. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило милнаципран для лечения фибромиалгии в США в США в 2009 году, однако в настоящее время он не одобрен для лечения депрессии в этой стране. Милнаципран коммерчески доступной в Европе и Азии в течение нескольких лет. Впервые он был представлен во Франции в 1996 году.
Сибутрамин Меридия1997Sibutramine.svg ИОНИСИ, который вместо того, чтобы разрабатываться для лечения депрессии, широко продавался как средство для подавления аппетита для потери веса. Сибутрамин был первым лекарством для лечения ожирения, одобренным за 30 лет. Он был связан с учащением сердечно-сосудистых событий и инсультов и был изъят из рынков в нескольких странах и регионах, включая США в 2010 году.
Трамадол Ультрам
  • Острая и хроническая боль
1977Трамадол.svg Двойной слабый опиоид и СИОЗСН. Он году был одобрен FDA в 1995 году, хотя с 1977 года продается в Германии. Препарат используется для лечения острой и хронической боли. Он показал эффективность при лечении фибромиалгии, хотя специально для этой цели не одобрен. Препарат также исследуется как антидепрессант и для лечения нейропатической боли. По структуре он связан с венлафаксином. Он показывает, что он является опиоидом, используя ограничения, но он имеет меньший потенциал использования, угнетение дыхания и запор по сравнению с другими опиоидами (гидрокодон, оксикодон и т. Д.).
Венлафаксин Эффексор
  • Большое депрессивное расстройство
  • Генерализованное тревожное расстройство
  • Социальное тревожное расстройство
  • Паническое расстройство
  • Хронические болевые синдромы
  • Вазомоторные симптомы менопаузы (горячие вспышки)
1994Венлафаксин structure.svg Первый и наиболее часто используемые ИОНИИ. Он был представлен Wyeth в 1994 году. Эффекты обратного захвата венлафаксина зависят от дозы. В низких дозах (<150 mg/day), it acts only on serotonergic transmission. At moderate doses (>150 мг / день) он действует на серотонинергическую и норадренергическую систему, тогда как в высоких дозах (>300 мг / день) он также влияет на дофаминергическую нейротрансмиссию. Было показано, что в малых дозах венлафаксин также эффективен при лечении вазомоторных симптомов (приливы и ночная потливость) менопаузы и может быть столь же эффективным, как заместительная гормональная терапия (ЗГТ).

История

В 1952 году было обнаружено, что ипрониазид, антимикобактериальный агент, обладает психоактивными свойствами, а также исследовался в возможном лечение туберкулез. Исследователи отметили, что пациенты, получавшие ипрониазид, стали веселее, оптимистичнее и физически активнее. Вскоре после его разработки было показано, что ипрониазид и родственные ему вещества замедляют ферментативный распад серотонина, дофамина и норэпинефрина посредством ингибирования фермента моноаминоксидазы. По этой причине этот класс препаратов стал известен как ингибиторы моноаминоксидазы или ИМАО. В это время также была исследована разработка совершенно разных антидепрессантов. Имипрамин первым стал первым клинически полезным трициклическим антидепрессантом (TCA). Было обнаружено, что имипрамин влияет на многочисленные системы нейротрансмиттеров и блокирует обратный захват норэпинефрина и серотонина из синапса, тем самым высоким уровнем этих нейромедиаторов. Использование MAOI и TCA дало большие успехи в лечении депрессии, но их использование было ограничено неприятными побочными эффектами и безопасностью и токсичностью.

На протяжении 1960-х и 1970-х гг. Широкий интерес вызывала гипотеза катехоламинов об эмоциях и их связи с депрессией, пониженными уровнями некоторых нейротрансмиттеров, таких как норадренез, серотонин и дофамин, которые могли играть роль в патогенез депрессии. Это привело к разработке флуоксетина, первый СИОЗС. Улучшенный профиль безопасности и переносимости СИОЗС у пациентов с БДР по сравнению с ТЦА и ИМАО представляет собой еще один важный шаг вперед в лечении депрессии.

С конца 1980-х годов СИОЗС доминируют на рынке антидепрессантов. Сегодня наблюдается повышенный интерес к антидепрессантам с более широкими механизмами действия, которые могут повысить эффективность и меньшее количество побочных эффектов. В 1993 году на рынке США представлен новый препарат под названием венлафаксин, ингибитор обратного захвата серотонина и норэпинефрина. Венлафаксин был первым соединением, описанным в новом классе антидепрессивных веществ, называемых фенилэтиламинами. Эти вещества не связаны с ТЦА и другими СИОЗС. Венлафаксин блокирует обратный захват нейронами, серотонина, норадреналина и, в меньшей степени, дофамина в центральной нервной системе. В отличие от некоторых других антидепрессантов, венлафаксин может вызвать быстрое начало действия, главным образом за счет последующего ингибирования обратного захвата норэпинефрина. См. График на рисунке 1.

Хронология График разработки антидепрессантов.

Механизм действия

Моноамины связаны с патофизиологией депрессией. Симптомы могут возникнуть из-за недостаточной концентрации нейротрансмиттеров, таких как норэпинефрин и серотонин, что приводит к последующим изменениям. Лекарства от депрессии влияют на передачу серотонина, норэпинефрина и дофамина. Более старые и неселективные антидепрессанты, такие как ТЦА и ИМАО, подавляют обратный захват или метаболизм норадреналина и серотонина в головном мозге, что приводит к более высоким навыкам нейромедиаторов. Антидепрессанты с двойным механизмом действия подавляют обратный захват серотонина и норадреналина, а в некоторых случаях подавляют обратный захват дофамина со слабым эффектом. Антидепрессанты воздействуют на различные нейронные рецепторы, такие как мускариново-холинергические, α 1 - и α 2 -адренергические, и H 1 -гистаминергические рецепторы и натриевые каналы. в сердечной мышце, что приводит к снижению сердечной проводимости и кардиотоксичности {необходим источник}. Селективность антидепрессантов основана на нейротрансмиттерах, которые, как считается, вызывают симптомы депрессии. Лекарства, избирательно блокирующие обратный захват серотонина и норэпинефрина, эффективно лечатию депрессии и переносятся лучше, чем ТЦА. ТЦА оказывает комплексное воздействие на рецепторы различных нейротрансмиттеров, что приводит к недостаточной переносимости и повышенному риску токсичности.

Трициклические антидепрессанты

Ингибирование транспортного средства обратного захвата приводит к увеличению концентрации серотонина и норадреналина в синаптических щелях, что привело к уменьшению симптомов депрессии.

ТЦА были первыми лекарствами с двойным механизмом действия. Механизм действия трициклических вторичных аминовых антидепрессантов изучен лишь частично. ТЦА обладают двойным ингибирующим действием на переносчики обратного захвата норэпинефрина и переносчики обратного захвата серотонина. Повышенные норэпинефрина и серотонина достигаются ингибированием обоих этих белков-переносчиков. ТЦА имеет значительно большее сродство к белкам обратного захвата норэпинефрина, чем СИОЗС. Это происходит из-за образования метаболитов вторичных аминов ТЦА.

Кроме того, ТЦА взаимодействуют с адренергическими рецепторами. Это взаимодействие, по-видимому, критически важно для увеличения доступности норадреналина в синаптических щелях или рядом с ними. Трициклические антидепрессанты, подобные имипрамин -ным, имеют сложную вторичную адаптацию к их исходному и устойчивому действию в качестве ингибиторов транспорта норадреналина и различных блокады транспорта серотонина.

Норэпинефрин взаимодействует с подтипами постсинаптических α- и β-адренорецепторов и пресинаптических α 2 ауторецепторами. Рецепторы α 2 включают пресинаптические ауторецепторы, ограничивают нейрофизиологическую активность норадренергических нейронов в центральной нервной системе. Образование норэпинефрина снижается ауторецепторами посредством ограничивающей скорости фермента тирозингидроксилазы, эффект опосредованением снижением опосредованного циклического AMP фосфорилирования -активация фермента . α 2 рецепторы также вызывают снижение внутриклеточной экспрессии циклического АМФ, что приводит к релаксации гладких мышц или снижению секреции.

ТЦА активируют механизм отрицательной обратной за счет их воздействия на пресинаптические рецепторы. Одно из вероятных объяснений влияния на снижение высвобождения нейротрансмиттеров в том, что по мере активации рецепторов происходит ингибирование высвобождения нейромедиаторов (включая снижение потенциалазависимых токов Са и активацию К-токов, управляемых рецепторами G). Повторное воздействие агентов с этим типом механизма приводит к ингибированию высвобождения нейромедиаторов, но повторное введение ТЦА в итоге приводит к снижению ответов рецепторов α 2. десенсибилизация эти ответы могут быть вызваны повышенным воздействием эндогенного норадреналина или длительным использованием механизмов транспорта норадреналина (посредством аллостерического эффекта). Адаптация позволяет пресинаптическому синтезу и секреции норэпинефрина вернуться к нормальному уровню норадреналина в синаптических щелях или даже превзойти их. В целом, ингибирование обратного захвата норэпинефрина, вызванное ТЦА, приводит к снижению скорости возбуждения нейронов (опосредованной α 2 ауторецепторами), метаболической активности и высвобождения нейротрансмиттеров.

ТЦА не блокируют транспорт дофамина. прямо, но может быть дофаминергическим эффектом опосредованно, подавляя транспорт дофамина в норадренергические терминалы коры головного мозга. Они влияют на очень много различных рецепторов, ТЦА имеют побочные эффекты, переносимость и повышенный риск токсичности.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) избирательно ингибируют обратный захват серотонина и представляют собой широко используемую группу антидепрессантов. Повышенная избирательность рецепторов по с ТЦА позволяет избежать нежелательных эффектов, таких как плохая переносимость. Серотонин синтезируется из аминокислот L-триптофан. Активная транспортная система регулирует поглощение триптофана через гематоэнцефалический барьер. Серотонинергические пути в головном мозге подразделяются на два основных: восходящие проекции от среднего и дорсального шва и новые проекции от хвостового шва в спинной мозг.

Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина

Норадренергические нейроны расположены в двух основных областях мозга. Эти области представляют собой locus coeruleus и латеральный тегментарный участок. При введении СИОЗСН нейрональная активность в области голубого пятна индуцируется из-за повышенной концентрации норэпинефрина в синаптической щели. Это приводит к активации α2адренорецепторов, как обсуждалось ранее.

. Анализы показали, что SNRIs имеют незначительную склонность к mACh, α1 и α2 адренергическим или H1рецепторам..

Двойные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина

Агенты с двойным ингибированием обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) иногда называют нетрициклическими ингибиторами обратного захвата серотонина и норэпинефрина. Клинические исследования показывают, что, которые увеличивают концентрацию в синаптической щели, как норэпинефрина, так и серотонина, более эффективны, чем агенты однократного действия при лечении, но данные не являются окончательными соединениями, применяемыми СИОЗСН более эффективным применением лечения депрессии по сравнению с СИОЗС. Ингибиторы двойного обратного захвата имеют низкое сродство к нейрональным показателям других нейротрансмиттеров, которые имеют низкие побочные эффекты по сравнению с ТЦА. Нетрициклические антидепрессанты обладают улучшенной эффективностью и ускорением начала действия при ответе на антидепрессанты, чем только СИОЗС, что создает впечатление, что синергизм является эффективным своим действием в опосредовании антидепрессивной активности.

Нетрициклические ИОЗСН имеют несколько важных различий, которые основаны на фармакокинетике, метаболизме до активных метаболитов, ингибировании изоформ CYP, оказывает лекарственное взаимодействие и спор -жь нетрициклических ИОЗСН.

Сочетание механизмов действия в одном активном веществе является важным достижением в психофармакологии.

Взаимосвязь структурной активности (SAR)

Каркас арилоксипропанамина

Некоторые ингибиторы захвата обратного каркас арилоксипропанамина. Этот структурный мотив имеет потенциал для связывания с транспортом биогенных аминов. Лекарства, содержащие арилоксипропанаминовый каркас, обладают профилем селективности в отношении нормэпинефрина и серотонина, который зависит от структуры за ущерб арилокси-кольца. Селективные NRI содержат заместители в положении 2 'арилокси кольца, но SSRI содержат заместители арилокси кольца в положении 4'. Атомоксетин, низоксетин и ребоксетин все имеют группу за положение в положении 2 'и являются селективными NRI, в то время как соединения, которые имеют группу за положение в положении 4' (например, флуоксетин и пароксетин ), являются SSRI. Дулоксетин содержит фенильную группу, слитую в положениях 2 'и 3', поэтому он обладает двойным селективным ингибирующим действием на обратный захват норэпинефрина и серотонина и обладает сходной эффективностью для обоих переносчиков. Природа ароматического заместителя также оказывает значительное влияние на активность и селективность соединений как ингибиторов переносчиков серотонина или норэпинефрина.

Арилоксипропанаминовый каркас Арилоксипропанаминовый каркас и агенты, его содержащие.

Циклоалканол этиламин Каркас

Венлафаксин и десвенлафаксин содержат циклоалканолэтиламиновый каркас. Повышение электроноакцепторной ароматического кольца обеспечивает более мощный ингибирующий эффект захватаэпинефрина и улучшает селективность в норадреналина по сравнению с переносчиком серотонина. Было протестировано влияние хлор-, метокси и трифторметильных заместителей в ароматическом кольце циклоалканолэтиламинового каркаса. Результаты показали, что самый сильный электроноакцепторный аналог м-трифторметила проявлял самое сильное ингибирующее действиеэпэпинефрина и наивысшее отношение к силотонина. WY-46824, производное, содержащее пиперазин, показало Ингибирование обратного захвата норэпинефрина и дофамина. Дальнейший синтез и тестирование выявили WAY-256805, мощный ингибитор обратного захвата норэпинефрина, который показал превосходную селективность и был эффективен на животных моделяхии, боли и терморегуляторной дисфункции.

Циклоалканолэтиламиновый каркас Циклоалканолэтиламиновый каркас и агенты, его содержащие.

Милнаципран

Структура милнаципрана.

Милнаципран отличается от других ИОЗСН. SAR производных милнаципрана на уровне переносчиков все еще в степени неясен и основан на эффективности in vivo, о которой сообщалось в 1987 году. N-метилирование милнаципрана в группах заместителей R и снижает активность норэпинефрина и серотонина. Показано, что задействуются различные вторичные амидов в группе населения. R и R показали роль во взаимодействии между переносчиками и лигандами. Фенильная группа в заместителе R оказывает влияние на переносчики норэпинефрина. Группы заместителей в R и R с аллильной двойной связью показали значительно улучшенный эффект как на переносчики норэпинефрина, так и на переносчики серотонина. Исследования показывают, что введение 2-метильной группы в заместитель R почти снижает эффективность переносчиков норэпинефрина и серотонина. Метильные группы в группы заместителей R также снижают активность переносчиков норэпинефрина и серотонина. Исследователи обнаружили, что замена одной из этильных группнаципрана на аллильную часть эффективности норадреналина. фармакофор производных милнаципрана все еще остается неясным.

Конформация милнаципрана является частью его фармакофора. Изменение SAR в милнаципране изменяет стереохимию соединения и влияет на концентрацию норэпинефрина и серотонина. Милнаципран продается как рацемическая смесь. Эффекты милнаципрана проявляются в (1S, 2R) -изомере, а замещение фенильной группы в (1S, 2R) -изомере оказывает отрицательное влияние на концентрацию норадреналина. Милнаципран имеет низкую массовую массу и низкую липофильность. Благодаря этим свойствам милнаципран демонстрирует почти идеальную фармакокинетику у людей, такую ​​как высокую биодоступность, низкую межсубъектную вариабельность, ограниченное взаимодействие печеночного фермента, умеренное качество в тканях и достаточно длительный период полувыведения. Отсутствие у милнаципрана лекарственных взаимодействий через ферменты цитохрома P450 считается привлекательной особенностью, поскольку многие препараты для центральной нервной системы обладают высокой липофильностью и в основном выводятся ферментами печени.

Будущее развитие SAR

Применение арилоксипропанаминового каркаса привело к появлению сильнодействующих MAOI. До разработки дулоксетина изучение SAR арилоксипропанамина произошло к идентификации флуоксетина и атомоксетина. Тот же мотив можно найти в ребоксетине, где он ограничен кольцевой системой морфолина. Были выполнены некоторые исследования, в которых кислород был заменен на серу с получением арилтиометилморфолина. Некоторые производные арилтиометилморфолина высокий уровень ингибирования обратного захвата серотонина и норэпинефрина. Двойное ингибирование обратного захвата серотонина и норэпинефрина находится в различных энантиомерах арилтиометилморфолинового каркаса. Возможные лекарственные препараты-кандидаты с двойной ингибирующей активностью обратного захвата серотонина и норэпинефрина также были получены из матриц пиперазина, 3-аминопирролидина и бензиламина.

Клинические испытания

Несколько исследований показали, что антидепрессанты, которые обладают Комбинированная серотонинергическая и норадренергическая активность обычно более эффективны, чем СИОЗС, которые на обратный захват серотонина сами по себе. Серотонинергические-норадренергические антидепрессанты могут иметь небольшое преимущество в эффективности по сравнению с СИОЗС при лечении большого депрессивного расстройства (БДР), но они немного хуже переносятся. Необходимые дальнейшие исследования для изучения различных в этих классах антидепрессантов в конкретных подгруппах пациентов с БДР или в конкретных симптомов БДР.

Данные клинических испытаний показали, что СИОЗСН могут обладать обезболивающими свойствами. Хотя восприятие и передача болевых стимулов в центральной нервной системе не подтверждают данные, подтверждают роль серотонина и норадреналина в модуляции боли. Результаты клинических испытаний на людях показали, что эти антидепрессанты могут уменьшать и снижать функциональные нарушения при центральных и невропатических болевых состояниях. Это свойство СИОЗСН можно использовать для уменьшения обезболивающих и снижения частоты проблем с безопасностью, ограниченной эффективностью и переносимостью других. Данные клинических исследований показали у пациентов с ГТР, что дулоксетин SNRI значительно более эффективен, чем плацебо, в уменьшении болевых симптомов ГТР после краткосрочного и длительного лечения. Однако такие симптомы болезни показывают, что такие симптомы физических симптомов повторяются в ситуациях рецидива, что указывает на необходимость постоянного пациента с ГТР и сопутствующими болезненными физическими симптомами.

Показания

ИОЗСН были протестированы при следующих состояниях:

Фармакология

Способ применения

ИОЗСН доставляются перорально, обычно в форме капсул или таблеток. Рекомендуется принимать ИОЗСН утром во время завтрака, что не влияет на некоторые побочные эффекты. Норэпинефрин оказывает активирующее действие на организм и поэтому может вызывать бессонницу у некоторых пациентов, если принимать его перед сном. ИОЗСН также может вызывать тошноту, которая обычно бывает легкой и проходит в течение нескольких недель после лечения, но прием лекарства во время еды может помочь облегчить это. Сами лекарства обычно представляют собой мелкокристаллический порошок, который диффундирует в организм во время пищеварения.

Дозировка

Дозировки изменяются в зависимости от используемой ИОЗСН из-за активности рассматриваемого лекарства, а также из нескольких сильных сторон каждого лекарства.

Механизм действия

Состояние, при котором в основном проявляются СИОЗСН, большое депрессивное расстройство, как полагают, в основном, вызвано снижением уровня серотонина и норадреналина в синаптических расщелина, вызывающая беспорядочную передача сигналов. На основании моноаминовой гипотезы депрессии, которая утверждает, что концентрация моноаминовых нейротрансмиттеров приводит к депрессивным симптомам, были следующие отношения: «Норэпинефрин может быть связан с бдительностью и энергией, а также с беспокойством, вниманием и к жизни». ; [недостаток] серотонина для беспокойства, навязчивых идей и компульсий; и дофамин для внимания, мотивации, удовольствия и вознаграждения, а также интереса к жизни ». СИОЗСН путем ингибирования обратного захвата нейротрансмиттеров серотонина и норэпинефрина. Это приводит к увеличению внеклеточной концентрации серотонина и норэпинефрина и, следовательно, к увеличению нейротрансмиссии. Большинство ИОЗСН, включая венлафаксин, десвенлафаксин и дулоксетин, в несколько раз более селективны в отношении серотонина по сравнению с норадреналином, тогда как милнаципран в три раза более селективен в отношении норадреналина, чем серотонин. Считается, что повышение уровня норадреналина необходимо для того, чтобы антидепрессант был эффективным против невропатической боли, свойства, присущего более старым трициклическим антидепрессантам (ТЦА), но не СИОЗС. 154>

Недавние исследования показали, что депрессия может быть связана с усилением реакций, поэтому были предприняты попытки найти дополнительный механизм для SNRIs. Исследования показали, что СИОЗС, а также СИОЗС оказывают значительное противовоспалительное действие на в дополнение к их влиянию на уровни серотонина и норадреналина. Таким образом, возможно, что существует дополнительный механизм этих лекарств, который действует в сочетании с ранее понятым механизмом. Смысл этих результатов предполагает использование SNRI в качестве противовоспалительных средств после травмы головного мозга или любого другого заболевания, при котором отек мозга является проблемой. Однако, независимо от механизма, эффективностью этих лекарств в лечении заболеваний является доказательство того, как они клинически, так и на практике.

Фармакодинамика

Большинство ИОЗСН имеют одновременно с первичные метаболиты и вторичные метаболиты для ингибирования обратного захвата серотонина, норэпинеферина и маргинальных количеств дофамина. Например, венлафаксин работает вместе со своим основным метаболитом О-десметилвенлафаксином, сильно ингибируя обратный захват серотонина и норадреналина в головном мозге. Данные также свидетельствуют о том, что дофамин и норэпинеферин ведут себя путем обратного захвата норадреналина в лобной коре, в области мозга, в которых отсутствуют переносчики дофамина. Этот эффект SNRI приводит к усилению нейротрансмиссии дофамина в дополнение к увеличению активности серотонина и норадреналина. Кроме того, поскольку SNRIs чрезвычайно селективны, они не оказывают заметного воздействия на другие непредусмотренные рецепторы, в отличие от ингибирования моноаминоксидазы. Фармацевтические тесты показали, что использование как SNRI, так и SSRI может оказывать значительное противовоспалительное действие также на микроглию.

Профили активности

SNRIs в человеческом SERT и NET
СоединениеSERTNET~Ratio. (5-HT: NE)
KiIC50KiIC50
Венлафаксин 7.81451,920142030: 1
Дес-венлафаксин 40,247,3558,4531,314: 1
Дулоксетин 0,073,71,172010: 1
Атомоксетин 875,40,06: 1. (1:16)
Милнаципран 8,4415122681,6: 1
Лево-милнаципран 11.219,092.210.51: 2
Все значения K i и IC 50 равны nM . Отношение 5-HT /NEсоставляет. на основе значений IC 50 для SERT и NET .

Фармакокинетика.

Период полувыведения венлафаксина составляет около 5 часов, а при дозировке один раз в день - в стационарных концентрациях. Это достигается примерно через 3 дня, хотя его активный метаболит десвенлафаксин действует дольше. Период полувыведения десвенлафаксина составляет около 11 часов, а стабильные концентрации достигаются через 4-5 дней. Период полувыведения дулоксетина составляет около 12 часов (диапазон: 8-17 часов), а стабильное состояние достигается примерно через 3 дня. Милнаципран имеет период полувыведения около От 6 до 8 часов, а стабильные уровни достигаются в течение 36-48 часов.

Противопоказания

ИОЗСН противопоказаны пациентам, принимающим ИМАО в течение последних двух недель. к повышенному риску серотонинового синдрома, который может быть опасным для жизни. Другие препараты и вещества, которых следует избегать из-за повышенного риска серотонинового синдрома в сочетании с ИОЗСН, включают: другие антидепрессанты, противосудорожные средства, анальгетики, противорвотные средства, препараты против мигрени, метиленовый синий, линезолид, литий, St. Сусло Джона, экстази и ЛСД. Признаки и симптомы серотонинового синдрома включают: гипертермию, ригидность, миоклонус, вегетативную нестабильность с колебаниями показателей жизненно важных функций и изменения психического статуса, которые включают крайнее возбуждение, переходящее в делирий и кому.

эффекты повышенных уровней норэпинефрина и, следовательно, более высокой норадренергической активности, ранее существовавшая гипертензия должна контролироваться перед лечением с помощью СИОЗСН, а артериальное давление периодически контролировать на протяжении всего лечения. Дулоксетин также связан со случаями печеночной недостаточности, и его не следует назначать пациентам с хроническим употреблением алкоголя или заболеваниями печени. Исследования показали, что дулоксетин может повышать тесты функции печени в три раза выше их верхнего нормального предела. Пациентам, страдающим ишемической болезнью сердца, следует с осторожностью применять СИОЗСН. Более того, из-за действия некоторых ИОЗСН в отношении ожирения пациентам с серьезными расстройствами пищевого поведения, такими как нервная анорексия или булимия, не следует назначать ИОЗСН. Дулоксетин и милнаципран также противопоказаны пациентам с неконтролируемой узкоугольной глаукомой, поскольку, как было показано, они увеличивают частоту мидриаза.

побочных эффектов

Поскольку СИОЗСН и СИОЗС действуют аналогичным образом для повышения уровни серотонина, у них много побочных эффектов, хотя и в разной степени. Наиболее частые побочные эффекты включают тошноту / рвоту, потоотделение, потерю аппетита, головокружение, головную боль, усиление суицидальных мыслей и сексуальную дисфункцию. Повышение уровня норадреналина иногда может вызывать беспокойство, слегка учащенный пульс и повышенное кровяное давление. Однако селективные к норэпинефрину антидепрессанты, такие как ребоксетин и дезипрамин, успешно лечат тревожные расстройства. Люди с риском гипертонии и сердечных заболеваний должны следить за своим кровяным давлением. Побочные эффекты расстройства желудка можно уменьшить, если принимать СИОЗН с пищей.

Сексуальная дисфункция

SNRIs, аналогично СИОЗС могут вызывать несколько типов сексуальной дисфункции, такие как эректильная дисфункция, снижение либидо, сексуальная ангедония и аноргазмия. Двумя распространенными побочными эффектами сексуального характера являются снижение интереса к сексу (либидо) и трудности с достижением оргазма (аноргазмия ), которые обычно несколько мягче при применении СИОЗС по сравнению с СИОЗС. Исследования показали, что для лечения сексуальной дисфункции переход на бупропион или добавление ингибитора ФДЭ5 уменьшает симптомы сексуальной дисфункции. Исследования показали, что ингибиторы PDE5, такие как силденафил (Виагра), тадалафил (Сиалис), варденафил (Левитра) и аванафил ( Stendra), иногда были полезны для уменьшения сексуальной дисфункции, включая эректильную дисфункцию, хотя было показано, что они более эффективны у мужчин, чем у женщин.

Синдром серотонина

Серьезно, но Редким побочным эффектом СИОЗСН является серотониновый синдром, который вызван избытком серотонина в организме. Серотониновый синдром может быть вызван приемом нескольких серотонинергических препаратов, таких как СИОЗС или СИОЗСН. Другие препараты, способствующие развитию серотонинового синдрома, включают ингибиторы МАО, линезолид, тедизолид, метиленовый синий, прокарбазин, амфетамины, кломипрамин и другие. Ранние симптомы серотонинового синдрома могут включить тошноту, рвоту, диарею, потоотделение, возбуждение, спутанность сознания, ригидность мышц, расширение зрачков, гипертермию, ригидность и мурашки по коже. Более серьезные симптомы включают лихорадку, судороги, нерегулярное сердцебиение, делирий и кому. При появлении признаков или симптомов немедленно прекратите лечение серотонинергическими агентами. Перед применением ингибитора МАО рекомендуется вымыть от 4 до 5 периодов полувыведения серотонинергического агента.

Кровотечение

Некоторые исследования показывают, что существует риск кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, особенно венлафаксина, из-за нарушения агрегации тромбоцитов и снижения уровня серотонина тромбоцитов. Подобно СИОЗС, СИОЗСН могут взаимодействовать с антикоагулянтами, такими как варфарин. В настоящее время существует больше доказательств того, что СИОЗС имеют более высокий риск кровотечения, чем СИОЗСН. Исследования показали осторожность при использовании СИОЗСН или СИОЗС с высокими дозами нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), таких как ибупрофен или напроксен из-за повышенного риска

Меры предосторожности

Начало режима SNRI

Из-за резких изменений нренергической активности, вызванного ингибирования обратного захвата норэпинефрина и серотонина, пациенты, которые только начинают принимать Режиму SNRI, обычно назначают более низкие дозы, чем их ожидаемая конечная доза, чтобы создать возможность организму адаптироваться к эффекту препарата. По мере того как пациент продолжает принимать низкие дозы без каких-либо побочных эффектов, постепенно увеличивают до тех пор, пока пациент не увидит улучшение симптомов без вредных побочных эффектов.

Синдром отмены

Как и в случае с СИОЗС, резкое прекращение приема ИОЗСН обычно приводит к отмене или «синдрому отмены », который может быть состояния тревоги и другие симптомы. Поэтому пользователям, желающим прекратить прием ИОЗСН, рекомендуется медленно снижать дозу под наблюдением профессионала. Сообщалось, что синдром отмены значительно усиливается при приеме венлафаксина по сравнению с другими СИОЗСН. Таким образом, поскольку трамадол относится к венлафаксину, применяются те же условия. Вероятно, это связано с коротким периодом полувыведения венлафаксина и, следовательно, быстрым клиренсом после отмены. В некоторых случаях для уменьшения симптомов отмены может быть рекомендовано переключение с венлафаксина на флуоксетин, СИОЗС длительного действия, а затеменное снижение дозы флуоксетина. Признаки и симптомы отмены при резком прекращении приема ИОЗСН включают головокружение, беспокойство, бессонницу, тошноту, потливость и симптомы гриппа, такие как летаргия и недомогание.

Передозировка

Причины

Передозировка ИОЗСН может быть вызвана комбинацией препаратов или чрезмерным действием самого препарата. Венлафаксин незначительно более токсичен при передозировке, чем дулоксетин или СИОЗС. Риск передозировки увеличивает у пациентов, принимающих несколько серотонинергических агентов или взаимодействующих агентов.

Симптомы

Симптомы передозировки СИОЗН, то ли смешанное лекарственное взаимодействие или одно лекарство, различаются по интенсивности и частотам в зависимости от количества принимаемых лекарств и индивидуальной чувствительности к лечению СИОЗН. Возможные симптомы могут быть:

Управление

Передозировка обычно лечится симптоматически, особенно в случае серотонинового синдрома, который требует лечения ципрогептадином и контроля температуры в зависимости от прогрессирования токсичности серотонина. Пациенты часто контролируются на предмет жизненно важных функций и очищены дыхательные пути, чтобы убедиться, что они получают адекватный уровень кислорода. Другой вариант - использовать активированный уголь в желудочно-кишечном тракте, чтобы поглотить избыток нейромедиатора. При работе с пациентом с передозировкой важно учитывать взаимодействие, поскольку возникли отдельные симптомы.

Сравнение с SSRI

Временем ранее были разработаны SNRI, чем SSRI, их относительно немного. Однако сегодня ИОЗСН являются одними из наиболее широко используемых антидепрессантов. В 2009 году Цимбалта и Эффексор занимают 11-е и 12-е место по количеству назначаемых брендовых средств в США соответственно. Это 2-й и 3-й означает антидепрессанты после Lexapro (эсциталопрам ), SSRI. В некоторых исследованиях СИОЗС действовала небольшая антидепрессивная эффективность, чем СИОЗС (частота ответа 63,6% против 59,3%). Однако в одном исследовании эсциталопрам имел более высокий профиль эффективности, чем венлафаксин.

Особые группы

Беременность

В настоящее время ни один антидепрессант не одобрен FDA во время беременности.. Все СИОЗС и ИОЗСН к классам C, за исключением пароксетина, который относится к Категории D, поскольку он показал связь с врожденными пороками сердца. Использование антидепрессантов во время беременности может привести к аномалиям плода, влияющим на функциональное развитие мозга и поведение. Нелеченная депрессия также может повлиять на исход родов, поэтому рекомендуется обсудить варианты с врачом, чтобы взвесить риски и преимущества.

Педиатрия

СИОЗС и СИОЗС показали свою эффективность при лечении большого депрессивного расстройства и тревоги в педиатрической популяции. Однако существует риск увеличения суицидальности в педиатрической популяции при лечении большого депрессивного расстройства, особенно венлафаксином. Флуоксетин - единственный антидепрессант, одобренный для лечения большого депрессивного расстройства у детей / подростков.

Гериатрия

Большинство антидепрессантов, включая СИОЗСН, безопасны и эффективны для пожилых людей. Решения часто основываются на сопутствующих заболеваниях, взаимодействии лекарств и терпимости пациента. Из-за различий в составе тела и метаболизме начальная доза часто вдвое меньше рекомендуемой дозы для молодых людей.

См. Также

Ссылки

Последняя правка сделана 2021-06-08 01:14:59
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru
Соглашение
О проекте