Опиоидный рецептор

редактировать
Анимированный вид человеческого k-опиоидного рецептора в комплексе с антагонистом JDTic.

Опиоидные рецепторы представляют собой группу ингибирующих рецепторов, связанных с G-белком, с опиоидами в качестве лигандов. эндогенными опиоидами являются динорфины, энкефалины, эндорфины, эндоморфины и ноцицептин. Опиоидные рецепторы примерно на 40% идентичны рецепторам соматостатина (SSTR). Опиоидные рецепторы широко распространены в головном мозге, в спинном мозге, на периферических нейронах и пищеварительном тракте.

Содержание

  • 1 Discovery
  • 2 Purification
  • 3 Основные подтипы
  • 4 Эволюция
  • 5 Обозначение
  • 6 Дополнительные рецепторы
    • 6.1 ε-опиоидный рецептор
  • 7 Механизм активации
  • 8 Патология
  • 9 Взаимодействия белок-белок
    • 9.1 Гетеромеры рецепторов
  • 10 См. Также
  • 11 Ссылки
  • 12 Внешние ссылки

Discovery

К середине 1960-х годов из фармакологических исследований стало очевидно, что опиаты лекарства, вероятно, будут оказывать свое действие на определенные рецепторные сайты, и, вероятно, таких сайтов будет несколько. Ранние исследования показали, что опиаты накапливаются в мозгу. Рецепторы были впервые идентифицированы как специфические молекулы с помощью исследований связывания, в которых было обнаружено, что опиаты, меченные радиоизотопами, связываются с гомогенатами мембраны мозга. Первое такое исследование было опубликовано в 1971 году с использованием H -леворфанола. В 1973 году Кэндис Перт и Соломон Х. Снайдер опубликовали первое подробное исследование связывания того, что оказалось μ-опиоидным рецептором, с использованием H -налоксон. Это исследование было широко признано первым окончательным открытием опиоидного рецептора, хотя вскоре после этого последовали два других исследования.

Очистка

Очистка рецептора дополнительно подтвердила его существование. Первая попытка очистки рецептора включала использование нового антагониста опиоидного рецептора, названного хлорналтрексамин, который, как было продемонстрировано, связывается с опиоидным рецептором. Позже Карузо очистил экстрагированный детергентом компонент мембраны головного мозга крысы, который элюировался специфически связанным H -хлорналтрексамином.

Основные подтипы

Существует четыре основных подтипа опиоидных рецепторов. OGFr был первоначально открыт и назван новым опиоидным рецептором дзета (ζ). Однако впоследствии было обнаружено, что он имеет небольшое сходство последовательностей с другими опиоидными рецепторами и выполняет совершенно иную функцию.

РецепторПодтипыМестоположениеФункциясубъединица G-белка
дельта (δ). DOR. OP1δ1, δ 2Gi
каппа (κ). KOR. OP2κ1, κ 2, κ 3Gi
mu (μ). MOR. OP3μ1, μ 2, μ 3μ1:

μ2:

μ3:

Gi
рецептор ноцицептина. NOR. OP4ORL 1
zeta). ZOR

(I). Название основано на порядке открытия

Эволюция

Семейство опиоидных рецепторов (OR) возникло в результате двух событий дублирования одного предкового опиоидного рецептора на ранних этапах эволюции позвоночных. Филогенетический анализ демонстрирует, что семейство опиоидных рецепторов уже присутствовало у челюстных позвоночных более 450 миллионов лет назад. У людей этот паралогон, возникший в результате события двойной тетраплоидизации, привел к расположению рецепторных генов на хромосомах 1, 6, 8 и 20. События тетраплоидизации часто приводят к потере одного или нескольких из дублированные гены, но в этом случае почти все виды сохраняют все четыре опиоидных рецептора, что указывает на биологическое значение этих систем. Стефано проследил совместную эволюцию OR и иммунной системы, лежащую в основе того факта, что эти рецепторы помогли более ранним животным пережить боль и воспалительный шок в агрессивной среде.

Семейства рецепторов дельта, каппа и мю демонстрируют 55–58 % идентичности друг с другом и 48–49% гомологии с рецептором ноцицептина. Взятые вместе, это указывает на то, что ген рецептора NOP, OPRL1, имеет одинаковое эволюционное происхождение, но с более высокой частотой мутаций, чем другие гены рецептора.

Хотя семейства опиоидных рецепторов во многом похожи друг на друга, их структурные различия приводят к различиям в функциональности. Таким образом, мю-опиоидные рецепторы вызывают расслабление, доверие, удовлетворение и обладают сильным обезболивающим действием. Эта система также считается важной в опосредовании сложных социальных форм поведения, участвующих в формировании стабильных, эмоционально ориентированных отношений. Социальная привязанность опосредуется опиоидной системой посредством экспериментов с введением морфина и налтрексона, опиоидного агониста и антагониста опиоидов, несовершеннолетним морские свинки. Агонист уменьшал предпочтение подростка находиться рядом с матерью и уменьшал дистресс-вокал, тогда как антагонист имел противоположные эффекты. Были подтверждены эксперименты на собаках, цыплятах и ​​крысах, подтверждающие эволюционное значение передачи опиоидных сигналов в этом поведении. Исследователи также обнаружили, что системное лечение налтрексоном самок степных полевок во время первоначального контакта с самцом уменьшало последующие брачные схватки и несексуальную социализацию с этим знакомым партнером, когда впоследствии был проведен тест выбора с участием нового самца. Это указывает на роль опиоидных рецепторов в брачном поведении. Однако мю-опиоидные рецепторы не обладают специфичностью для регулирования социального поведения, поскольку они вызывают расслабляющий эффект в широком спектре несоциальных контекстов.

Функциональность каппа- и дельта-опиоидных рецепторов может быть в меньшей степени связана с расслабляющими и обезболивающими эффектами, поскольку каппа-OR часто подавляет активацию мю-опиоидных рецепторов, а дельта-OR отличается от mu-OR своим взаимодействие с агонистами и антагонистами. Каппа-опиоидные рецепторы были вовлечены в перцептивную мобилизацию, наблюдаемую при хронической тревоге, тогда как дельта-опиоидные рецепторы, как было обнаружено, индуцировали инициирование действий, импульсивность и поведенческую мобилизацию. Эти различия побудили некоторые исследования предположить, что повышение или понижение регуляции внутри трех семейств опиоидных рецепторов является основой различной диспозиционной эмоциональности, наблюдаемой при психических расстройствах.

Существуют доказательства того, что когнитивные черты человека, модулируемые опиоидами, зависят от не из-за различий в кодировании рецепторов или лигандов, которые демонстрируют 99% гомологии с приматами, а из-за регуляторных изменений в уровнях экспрессии, специально выбранных для.

Обозначение

Рецепторы были названы с использованием первой буквы первого лиганда , который, как было обнаружено, связывается с ними. Mорфин был первым химическим веществом, которое, как было показано, связывается с «мю» рецепторами. Первая буква морфина - m, представленная как соответствующая греческая буква μ. Аналогичным образом было впервые показано, что лекарство, известное как kэтициклазоцин, присоединяется к рецепторам «κ» (каппа), тогда как рецептор «δ» (дельта) был назван в честь мыши vas d eferens ткань, в которой рецептор был впервые охарактеризован. Позже был идентифицирован и клонирован дополнительный опиоидный рецептор на основе гомологии с кДНК. Этот рецептор известен как рецептор ноцицептина или ORL1 (опиатный рецептор-подобный 1).

Типы опиоидных рецепторов почти на 70% идентичны, с различиями, расположенными на N- и C-концах. Рецептор μ, пожалуй, самый важный. Считается, что белок G связывается с третьей внутриклеточной петлей всех опиоидных рецепторов. Как у мышей, так и человека гены различных подтипов рецепторов расположены на отдельных хромосомах.

В тканях человека идентифицированы отдельные подтипы опиоидных рецепторов. Исследования пока не смогли идентифицировать генетические доказательства подтипов, и считается, что они возникают в результате посттрансляционной модификации клонированных типов рецепторов.

An IUPHAR подкомитет рекомендовал, чтобы подходящая терминология для 3 классических (μ, δ, κ) рецепторов и неклассического рецептора (ноцицептин) была MOP («Mu OPiate рецептор»), DOP, KOP и NOP соответственно.

Дополнительные рецепторы

сигма (σ) рецепторы когда-то считались опиоидными рецепторами из-за противокашлевого действия многих опиоидных препаратов, опосредованных через σ-рецепторы, и первые селективные агонисты σ, являющиеся производными опиоидных препаратов (например, аллилнорметазоцин ). Однако было обнаружено, что σ-рецепторы не активируются эндогенными опиоидными пептидами и сильно отличаются от других опиоидных рецепторов как по функциям, так и по последовательности генов, поэтому в настоящее время их обычно не относят к опиоидным рецепторам.

Существование дополнительных опиоидных рецепторов (или подтипов рецепторов) также предполагалось из-за фармакологических данных о действиях, производимых эндогенными опиоидными пептидами, но, как было показано, не опосредовано ни одним из четырех известных подтипов опиоидных рецепторов. Существование подтипов рецепторов или дополнительных рецепторов, отличных от классических опиоидных рецепторов (μ, δ, κ), было основано на ограниченных доказательствах, поскольку были идентифицированы только три гена для трех основных рецепторов. Единственный из этих дополнительных рецепторов, который был окончательно идентифицирован, - это дзета (ζ) опиоидный рецептор, который, как было показано, является модулятором клеточного фактора роста, а эндогенным лигандом является мет-энкефалин. Этот рецептор в настоящее время чаще всего называют рецептором опиоидного фактора роста (OGFr).

ε-опиоидным рецептором

Другой постулируемый опиоидный рецептор - ε-опиоидный рецептор. Существование этого рецептора подозревалось после того, как было показано, что эндогенный опиоидный пептид бета-эндорфин вызывает дополнительные действия, которые, по-видимому, не опосредуются ни одним из известных опиоидных рецепторов. Активация этого рецептора вызывает сильную анальгезию и высвобождение мет-энкефалина ; Было показано, что ряд широко применяемых опиоидных агонистов, таких как μ-агонист эторфин и κ-агонист бремазоцин, действуют как агонисты этого эффекта (даже в присутствии антагонистов к их более известные мишени), в то время как бупренорфин, как было показано, действует как антагонист эпсилон. Несколько селективных агонистов и антагонистов теперь доступны для предполагаемого рецептора эпсилон; однако попытки найти ген этого рецептора оказались безуспешными, а эпсилон-опосредованные эффекты отсутствовали у μ / δ / κ мышей с «тройным нокаутом», что позволяет предположить, что эпсилон-рецептор может быть либо вариант сплайсинга, полученный в результате альтернативной посттрансляционной модификации, или гетеромер, полученный в результате гибридизации двух или более известных опиоидных рецепторов.

Механизм активации

Опиоидные рецепторы представляют собой тип рецептора, связанного с G-белком (GPCR). Эти рецепторы распределены по всей центральной нервной системе и в периферических тканях нервного и ненейронного происхождения. Они также находятся в высоких концентрациях в периакведуктальном сером, голубом пятне и ростральном вентромедиальном мозговом веществе. Рецепторы отвечают за обезболивание и состоят из N-конца внеклеточной аминокислоты, семи трансмембранных спиральных петель, трех внеклеточных петель, трех внутриклеточных петель и внутриклеточного карбоксильного C-конца. Три внеклеточные петли GPCR образуют части кармана, в котором могут связываться сигнальные молекулы, чтобы инициировать ответ. G-белки представляют собой специализированные белки, с которыми связываются нуклеотиды гуанозиндифосфат (GDP) и гуанозинтрифосфат (GTP). Они классифицируются как гетеротримерные, что означает, что они содержат три различных субъединицы, которые включают субъединицу альфа (α), субъединицу бета (β) и субъединицу гамма (γ). Субъединицы гамма и бета постоянно связаны вместе, образуя одну субблоку Gβγ. Гетеротримерные G-белки действуют как «молекулярные переключатели», которые играют ключевую роль в передаче сигналов, потому что они передают информацию от активированных рецепторов к соответствующим эффекторным белкам. Все α-субъединицы G-белка содержат пальмитат, который представляет собой насыщенную жирную кислоту с 16 атомами углерода, которая присоединена к N-концу через лабильную обратимую тиоэфирную связь с аминокислотой цистеина. Именно это пальмитоилирование позволяет белку G взаимодействовать с мембранными фосфолипидами из-за гидрофобной природы альфа-субъединиц. Гамма-субъединица также модифицирована липидами и также может прикрепляться к плазматической мембране. Эти свойства двух субъединиц позволяют белку G опиоидного рецептора постоянно взаимодействовать с мембраной через липидные якоря.

Когда агонистический лиганд связывается с опиоидным рецептором, конформационное изменение происходит, и молекула GDP высвобождается из субъединицы Gα. Этот механизм сложен и является основной стадией пути передачи сигнала. Когда молекула GDP прикреплена, субъединица Gα находится в неактивном состоянии, и карман для связывания нуклеотидов закрыт внутри белкового комплекса. Однако при связывании лиганда рецептор переключается в активную конформацию, и это происходит за счет межмолекулярной перестройки между трансмембранными спиралями. Активация рецептора освобождает «ионный замок», который удерживает вместе цитоплазматические стороны трансмембранных спиралей номер три и шесть, заставляя их вращаться. Это конформационное изменение обнажает внутриклеточные рецепторные домены на цитозольной стороне, что в дальнейшем приводит к активации G-белка. Когда молекула GDP диссоциирует от субъединицы Gα, молекула GTP связывается со свободным нуклеотид-связывающим карманом, и G-белок становится активным. Образуется комплекс Gα (GTP), который имеет более слабое сродство к субъединице Gβγ, чем комплекс Gα (GDP), в результате чего субъединица Gα отделяется от субъединицы Gβγ, образуя две части G-белка.. Субъединицы теперь могут свободно взаимодействовать с эффекторными белками; однако они все еще прикреплены к плазматической мембране липидными якорями. После связывания активные субъединицы G-белка диффундируют внутри мембраны и действуют на различные внутриклеточные эффекторные пути. Это включает ингибирование нейрональной активности аденилатциклазы, а также усиление гиперполяризации мембраны. Когда ферментный комплекс аденилилциклаза стимулируется, это приводит к образованию циклического аденозин-3 ', 5'-монофосфата (цАМФ) из аденозин-5' трифосфата (СПС). цАМФ действует как вторичный посредник, поскольку он перемещается из плазматической мембраны в клетку и передает сигнал.

цАМФ связывается и активирует цАМФ-зависимую протеинкиназу А (PKA), который расположен внутри клетки нейрона. ПКА состоит из холоэнзима - это соединение, которое становится активным благодаря комбинации фермента с коферментом. Фермент PKA также содержит две каталитические субъединицы PKS-Cα и димер субъединицы регулятора PKA-R. Холофермент PKA неактивен в нормальных условиях, однако, когда молекулы цАМФ, которые продуцируются ранее в механизме передачи сигнала, объединяются с ферментом, PKA претерпевает конформационные изменения. Это активирует его, давая ему способность катализировать фосфорилирование субстрата. CREB (белок, связывающий элемент ответа на цАМФ) принадлежит к семейству факторов транскрипции и расположен в ядре нейрона. Когда PKA активируется, он фосфорилирует белок CREB (добавляет высокоэнергетическую фосфатную группу) и активирует его. Белок CREB связывается с элементами ответа цАМФ CRE и может увеличивать или уменьшать транскрипцию определенных генов. Описанный выше сигнальный путь cAMP / PKA / CREB имеет решающее значение для формирования памяти и модуляции боли. Это также важно для индукции и поддержания долговременной потенциации, которая является феноменом, лежащим в основе синаптической пластичности - способности синапсов со временем усиливаться или ослабевать.

Напряжение-зависимые кальциевые каналы (VDCC) являются ключевыми в деполяризации нейронов и играют важную роль в стимулировании высвобождения нейротрансмиттеров. Когда агонисты связываются с опиоидными рецепторами, G-белки активируются и диссоциируют на составляющие их субъединицы Gα и Gβγ. Субъединица Gβγ связывается с внутриклеточной петлей между двумя трансмембранными спиралями VDCC. Когда субъединица связывается с зависимым от напряжения кальциевым каналом, она производит зависимый от напряжения блок, который блокирует канал, предотвращая поток ионов кальция в нейрон. В клеточную мембрану встроен также связанный с белком G, выпрямляющий внутрь калиевый канал. Когда молекула Gβγ или Gα (GTP) связывается с С-концом калиевого канала, она становится активной, и ионы калия откачиваются из нейрона. Активация калиевого канала и последующая дезактивация кальциевого канала вызывает гиперполяризацию мембраны . Это когда есть изменение потенциала мембраны, так что он становится более отрицательным. Уменьшение количества ионов кальция вызывает сокращение высвобождения нейромедиаторов, потому что кальций необходим для возникновения этого события. Это означает, что нейротрансмиттеры, такие как глутамат и вещество P, не могут высвобождаться из пресинаптического конца нейронов. Эти нейротрансмиттеры жизненно важны для передачи боли, поэтому активация опиоидных рецепторов снижает высвобождение этих веществ, тем самым создавая сильный обезболивающий эффект.

Патология

Некоторые формы мутаций в δ-опиоидных рецепторах привели к постоянной активации рецептора.

Взаимодействия белок-белок

Гетеромеры рецептора

См. также

Ссылки

Внешние ссылки

Последняя правка сделана 2021-06-01 13:24:31
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru
Соглашение
О проекте