Декстропропоксифен

редактировать
Декстропропоксифен
Dextropropoxyphene structure.svg
Dextropropoxyphene3DanJ.gif
Клинические данные
Торговые наименования Дарвон
AHFS / Наркотики. com Монография
MedlinePlus a682325
Данные лицензии
Беременность. категория
  • AU:C
Способы применения. перорально, внутривенно, ректально
Код ATC
Правовой статус
Правовой статус
Фармакокинетические данные
Биодоступность 40%
Связывание с белками 78%
Метаболизм Опосредованное печенью, CYP3A4 N-деметилирование (основное), ароматическое гидроксилирование (второстепенное) и гидролиз сложного эфира (незначительный)
Период полувыведения 6–12 часов; 30–36 часов (активный метаболит, нордекстропропоксифен)
Экскреция Моча (основная), грудное молоко (незначительное)
Идентификаторы
ИЮПАК n ame
Номер CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
  • ChEMBL1213351
CompTox Dashboard (EPA )
ECHA InfoCard 100.006.747 Измените это в Викиданных
Химический и физический данные
Формула C22H29NO2
Молярная масса 339,479 г · моль
3D-модель (JSmol )
Точка плавления 75 ° C (167 ° F)
УЛЫБКИ
InChI
(что это?)

Декстропропоксифен представляет собой анальгетик из категории опиоидов, запатентованный в 1955 году и производимый Eli Lilly and Company. Это оптический изомер левопропоксифена. Он предназначен для снятия умеренной боли, а также обладает противокашлевым (подавляющим кашель) и местным анестезирующим действием. Препарат был снят с продажи в Европе и США из-за опасений о смертельной передозировке и сердечной аритмии. Он по-прежнему доступен в Австралии, хотя и с ограничениями после того, как производитель подал заявку на пересмотр предлагаемого запрета. Его начало обезболивания (облегчения боли) наступает через 20–30 минут, а пиковый эффект наблюдается примерно через 1,5–2 часа после перорального приема. Декстропропоксифен иногда сочетают с ацетаминофеном. Торговые наименования включают Darvocet-N, Di-Gesic и Darvon с APAP (для декстропропоксифена и парацетамола). Утвержденное Великобританией название (т. Е. Родовое название активного ингредиента) препарата парацетамол / декстропропоксифен - ко-проксамол (продается под различными торговыми марками); однако он был отменен с 2007 года и больше не доступен для новых пациентов, за исключением. Комбинации парацетамола известны как Capadex или Di-Gesic в Австралии, Lentogesic в Южной Африке и Di-Antalvic в Франции (в отличие от co- проксамол, это утвержденное название, это все торговые марки).

Декстропропоксифен известен под несколькими синонимами, включая:

  • Альфа-d-4-диметиламино-3-метил-1,2-дифенил-2-бутанол пропионат
  • [(2S, 3R) -4- (диметиламино) -3-метил-1,2-дифенилбутан-2-ил] пропаноат
  • (+) - 1,2-дифенил-2-пропионокси-3-метил-4- диметиламинобутан
  • Дезоксипропиофен

Содержание

  • 1 Использование
    • 1.1 Аналгезия
    • 1.2 Синдром беспокойных ног
    • 1.3 Отмена опиоидов
    • 1.4 Противопоказания
    • 1.5 Побочные эффекты
  • 2 Фармакология
  • 3 Токсичность
  • 4 Доступные формы
  • 5 Тестирование на наркотики
  • 6 Разногласия по поводу использования и регулирование
    • 6.1 Австралия
    • 6.2 Канада
    • 6.3 Европейский Союз
    • 6.4 Новая Зеландия
    • 6,5 Индия
    • 6,6 Швеция
    • 6,7 Соединенное Королевство
    • 6,8 Соединенные Штаты
  • 7 Использование обществами права на смерть
  • 8 См. Также
  • 9 Ссылки

Использование

Анальгезия

Декстропропоксифен, как и кодеин, является слабым опиоидом, который, как известно, вызывает зависимость у рекреационных пользователей. Кодеин используется чаще; однако, поскольку кодеин, по сути, является пролекарством, которое требует метаболизма in vivo (до морфина посредством деметилирования ) с точки зрения эффективности, он неэффективен для некоторых людей с генотипом «плохой метаболизатор» печеночного цитохрома P450 фермента CYP2D6. Людям с этой изоформой с низкой функциональностью особенно полезен декстропропоксифен, поскольку для его метаболизма не требуется CYP2D6. Он также используется для пациентов с нарушениями пищеварения, поскольку он менее склонен к ухудшению их симптомов.

Синдром беспокойных ног

Было обнаружено, что декстропропоксифен помогает облегчить симптомы Синдром беспокойных ног.

Отмена опиоидов

В чистом виде декстропропоксифен обычно используется для облегчения симптомов отмены у людей, зависимых от опиоидов. Будучи очень слабым по сравнению с опиоидами, которыми обычно злоупотребляют, декстропропоксифен может действовать только как «частичный» заменитель. Он не оказывает сильного воздействия на психические желания, но может быть эффективным в облегчении физических эффектов отмены, таких как мышечные судороги.

Противопоказания

Декстропропоксифен противопоказан пациентам аллергическим на парацетамол (ацетаминофен) или декстропропоксифен, а у алкоголиков. Он не предназначен для использования пациентами, склонными к самоубийству, тревоге, панике или зависимости.

Побочные эффекты

  • Запор
  • Зуд
  • Сонливость
  • Боль в горле
  • Нарушение бдительности
  • Спутанность сознания
  • Серьезные или смертельные сердечные ритмы
  • Тошнота
Propoxyphene.jpg Propoxyphene2.jpg

Фармакология

Декстропропоксифен действует как агонист мю-опиоидных рецепторов . Он также действует как мощный, неконкурентный α3β4 нейрональный никотиновый ацетилхолиновый рецептор антагонист, а также слабый ингибитор обратного захвата серотонина.

Токсичность

Передозировка обычно делится на две категории - токсичность для печени (от отравления парацетамолом ) и передозировка декстропропоксифеном.

Передозировка декстропропоксифена может привести к различным системным эффектам. Избыточная стимуляция опиоидных рецепторов вызывает угнетение ЦНС, угнетение дыхания, аспирационную пневмонию, миоз и желудочно-кишечные эффекты, наблюдаемые при отравлении пропоксифеном.. Это может также объяснить эффекты изменения настроения или мысли. В присутствии амфетамина передозировка пропоксифена усиливает стимуляцию ЦНС и может вызвать фатальные судорожные припадки.

Кроме того, как пропоксифен, так и его метаболит норпропоксифен оказывают местное анестезирующее действие при концентрации примерно в 10 раз превышающие необходимые для опиоидных эффектов. Норпропоксифен является более сильным местным анестетиком, чем пропоксифен, и оба они более эффективны, чем лидокаин. Местная анестезия, по-видимому, ответственна за аритмию и сердечно-сосудистую депрессию, наблюдаемые при отравлении пропоксифеном.

И пропоксифен, и норпропоксифен являются мощными блокаторами сердечной мембраны натриевых каналов, и более эффективны, чем лидокаин, хинидин и прокаинамид в этом отношении. В результате пропоксифен и норпропоксифен обладают характеристиками антиаритмических средств класса Ic Вона-Вильямса.

Эти прямые сердечные эффекты включают снижение частоты сердечных сокращений (т.е. сердечно-сосудистую депрессию), снижение сократимость и снижение электропроводности (т.е. увеличение интервалов PR, AH, HV и QRS). Эти эффекты, по-видимому, связаны с их местной анестезирующей активностью и не отменяются налоксоном. Расширение комплекса QRS, по-видимому, является результатом хинидиноподобного эффекта пропоксифена, и терапия бикарбонатом натрия, по-видимому, оказывает прямое положительное влияние на аритмию QRS.

Могут возникнуть судороги от опиоидных или местных анестетиков. Отек легких может быть результатом прямой легочной токсичности, нейрогенного / аноксического воздействия или сердечно-сосудистой депрессии.

Возможно нарушение равновесия с риском падения с высоты стоя.

Доступные формы

Пропоксифен первоначально был представлен как гидрохлорид пропоксифена. Незадолго до истечения срока действия патента на пропоксифен на рынок была выведена форма напсилата пропоксифена. Утверждается, что соль напсилата (соль нафталинсульфоновой кислоты ) менее подвержена злоупотреблениям, поскольку она почти нерастворима в воде, поэтому не может использоваться для инъекций. Напсилат также снижает пиковый уровень в крови. Из-за разной молекулярной массы требуется доза 100 мг напсилата пропоксифена для обеспечения количества пропоксифена, эквивалентного количеству, присутствующему в 65 мг гидрохлорида пропоксифена.

До отзыва по требованию FDA декстропропоксифен HCl был доступен в США в виде рецептурного препарата с парацетамолом (ацетаминофеном) в соотношении от 30 мг / 600 мг до 100 мг / 650 мг (или 100 мг / 325 мг). мг в случае Балацет) соответственно. Обычно они называются Darvocet. Дарвон - это чистый препарат пропоксифена, не содержащий парацетамола.

В Австралии декстропропоксифен доступен по рецепту, как комбинированный продукт (32,5 мг декстропропоксифена на 325 мг парацетамола под маркой Di-gesic, Capadex или Paradex; он также доступен в чистой форме (100 мг капсулы), известный как Долоксен, однако его использование было ограничено.

Тестирование на наркотики

Обнаруживаемые уровни пропоксифена / декстропропоксифена могут оставаться в организме человека до 9 дней после последней дозы и могут быть специально протестирован в нестандартном анализе мочи, но может оставаться в организме дольше в незначительных количествах. Пропоксифен не обнаруживается в стандартных тестах на опиаты / опиоиды, потому что он химически не связан с опиатами в рамках панелей OPI или OPI 2000, которые обнаруживают морфин и родственные соединения. Он наиболее тесно связан с метадоном.

Споры в отношении использования и регулирование

Торговое название: Долоксен (100 мг; декстропропоксифеннапсилат)

Декстропропоксифен вызывает некоторые разногласия; в то время как многие врачи по рецепту будь то широкий спектр болезненных симптомов от легкой до умеренной, а также для лечения диареи, многие другие отказываются назначать его, ссылаясь на ограниченную эффективность. Кроме того, терапевтический индекс декстропроксифена относительно узок.

Следует соблюдать осторожность при назначении декстропропоксифена, особенно детям и пожилым людям, а также пациентам, которые могут быть беременными или кормящими грудью; другие сообщаемые проблемы включают заболевания почек, печени или дыхательных путей, а также длительное использование. Следует обратить внимание на одновременный прием транквилизаторов, антидепрессантов или чрезмерного употребления алкоголя.

Darvon, препарат декстропропоксифена, произведенный Eli Lilly, который был на рынке 25 лет, в 1978 году подвергся сильной критике со стороны групп потребителей, которые заявили, что он связан с самоубийство. Дарвон никогда не снимался с рынка до недавнего времени, но Лилли провела широкую и в значительной степени успешную кампанию среди врачей, фармацевтов и потребителей Дарвона, чтобы защитить препарат как безопасный, когда он используется в надлежащих дозах и не смешивается с алкоголем. После того, как риски перевешивают преимущества, USFDA обратилось к врачам с просьбой прекратить выписывать препарат. 19 ноября 2010 года FDA объявило, что Xanodyne Pharmaceuticals согласилась отозвать Darvon и Darvocet в США, а затем производители декстропропоксифена.

Австралия

В Австралии обе капсулы чистого декстропропоксифена ( как напсилат, 100 мг), продаваемые как долоксен, и комбинированные таблетки и капсулы (с парацетамолом), все содержащие 32,5 мг декстропропоксифена HCl с 325 мг парацетамола, которые в настоящее время доступны по рецепту, должны были быть сняты с 1 марта 2012 года, но Aspen Pharma запросил пересмотр в Административном апелляционном трибунале, который постановил в 2013 году, что лекарства могут продаваться на строгих условиях.

Канада

1 декабря 2010 года Health Canada и Paladin Labs Инк. объявила о добровольном отзыве и изъятии Darvon-N с канадского рынка и прекращении продажи Darvon-N.

Европейский Союз

В ноябре 2007 г. Европейская Комиссия обратилось в Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) с просьбой рассмотреть безопасность и эффективность лекарств на основе декстропропоксифена, и 25 июня 2009 года EMA рекомендовало постепенную отмену препарата на всей территории Европейского Союза. Заключение EMA было основано на доказательствах того, что лекарства, содержащие декстропропоксифен, были слабыми обезболивающими, комбинация декстропропоксифена и парацетамола была не более эффективной, чем парацетамол сам по себе, а также разницей между дозой, необходимой для лечения, и опасной дозой («терапевтический индекс ") был слишком мал.

Новая Зеландия

В феврале 2010 года Medsafe анонсировала Paradex и Capadex (формы декстропропоксифена) были сняты с рынка из-за проблем со здоровьем и изъятия в других странах.

Индия

12 июня 2013 года правительство Индии приостановило производство, продажа и распространение препарата в соответствии с разделом 26A Закона о лекарственных средствах и косметических средствах 1940 г.

Швеция

В Швеции врачи долгое время не одобряли медицинских продуктов Агентство по назначению декстропропоксифена из-за риска угнетения дыхания и даже смерти при приеме с алкоголем. Ранее врачи рекомендовали прописывать продукты, содержащие только декстропропоксифен, а не пациентам с историей злоупотребления наркотиками, депрессией или суицидными наклонностями. Продукты со смешанными активными ингредиентами были сняты с рынка, и было разрешено продавать только продукты с декстропропоксифеном. Декстропоксифен был де-факто маркирован как наркотическое средство.

По состоянию на март 2011 года все продукты, содержащие это вещество, отменены из-за проблем безопасности после решения Европейской комиссии.

В то время люди, злоупотребляющие алкоголем и другими вещества и прием комбинации декстропоксифен / ацетаминофен (парацетамол) обсуждались как необходимость приема множества комбинированных таблеток для достижения эйфории, поскольку количество декстропропоксифена в таблетке относительно невелико (30-40 мг). Проглоченный парацетамол - другой компонент - может затем достичь уровня токсичности для печени. В случае алкоголиков, у которых часто уже была повреждена печень, даже относительно небольшая передозировка парацетамолом может вызвать гепатотоксичность, печеночную недостаточность и некроз. Эта токсичность связана с комбинацией передозированного декстропроксифена (с его ЦНС / угнетением дыхания / рвотой с риском аспирационной пневмонии, а также кардиотоксичностью ) и парацетамолом повреждение печени может привести к смерти.

Соединенное Королевство

В Соединенном Королевстве препараты, содержащие только декстропропоксифен, были прекращены в 2004 году. В 2007 году Агентство по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения отозвало лицензию на совместное использование проксамол, также называемый дистальгетиком. С тех пор в Великобритании ко-проксамол доступен только для определенных пациентов, от длительной хронической боли и только для тех, кто уже получил это лекарство. Его вывод с рынка Великобритании вызван опасениями, связанными с его токсичностью при передозировке (даже небольшие передозировки могут быть фатальными) и опасной реакцией на алкоголь. Рекреационное использование в Великобритании - редкость. Многим пациентам были прописаны альтернативные комбинации лекарств в качестве замены.

Мотивом для отмены ко-проксамола было снижение количества самоубийств, и ключевой частью обоснования своего решения агентство было основано на исследованиях, показывающих совместное применение. -проксамол не более эффективен, чем один парацетамол при лечении боли. Выписывающие органы, такие как Королевский колледж врачей общей практики, единогласно рекомендовали отмену, в то время как пациенты, ответившие на запрос агентства о предоставлении информации, как правило, хотели продолжить лечение.

Препараты ко-проксамола, доступные в Великобритании, содержали субтерапевтическая доза парацетамола 325 мг на таблетку. Пациентов предупреждали не принимать более восьми таблеток в день, общая доза парацетамола составляет 2600 мг в день. Несмотря на этот пониженный уровень, пациенты все еще подвергались высокому риску передозировки; копроксамол уступал только трициклическим антидепрессантам как наиболее распространенные рецептурные препараты, применяемые при передозировке. После сокращения количества выписываемых лекарств в 2005–2007 гг., До его полной отмены, количество смертей, связанных с этим препаратом, значительно снизилось. Кроме того, пациенты не заменяли другие препараты в качестве метода передозировки.

Решение об отмене ко-проксамола вызвало некоторые разногласия; он поднимался в Палате общин дважды, 13 июля 2005 г. и 17 января 2007 г. Пациенты находили альтернативы ко-проксамолу - либо слишком сильные, либо слишком слабые, либо с невыносимыми побочными эффектами. Во время дебатов в Палате общин было указано, что первоначально около 1700000 пациентов в Великобритании получали ко-проксамол. После поэтапного вывода это число в конечном итоге сократилось до 70 000 человек. Однако это, по-видимому, остаточный пул пациентов, которые не могут найти альтернативную анальгезию ко-проксамолу.

Система безопасности при назначении ко-проксамола после отзыва лицензии с 31 декабря 2007 г. на основе «указанного пациента», где Врачи соглашаются, что существует клиническая необходимость, но было отвергнуто большинством врачей Великобритании, потому что формулировка, что «ответственность ложится на врача, выписывающего рецепт», неприемлема для большинства врачей. Некоторые пациенты намерены обратиться в Европейский суд по правам человека. Однако Европейское агентство по лекарственным средствам недавно поддержало решение агентства и рекомендовало в июне 2009 года отозвать препараты пропоксифена во всех странах Европейского Союза.

28 марта 2017 года клинические комиссары NHS объявили, что ко-проксамол не будет применяться. больше доступны в рамках NHS England в рамках сокращения расходов на рецепты, которые, как считается, имеют небольшую клиническую ценность или не имеют никакой клинической ценности на 400 миллионов фунтов стерлингов.

США

В январе 2009 года консультативный комитет FDA проголосовал 14 до 12 против продолжающегося маркетинга продуктов на основе пропоксифена на основании его слабых болеутоляющих способностей, привыкания, связи со смертельным исходом от наркотиков и возможных проблем с сердцем, включая аритмию. Последующая переоценка привела к рекомендации в июле 2009 г. усилить предупреждение о пропоксифене в рамке, чтобы отразить риск передозировки. Декстропропоксифен впоследствии был отмечен предупреждением о черном ящике в США, в котором говорилось:

Пропоксифен следует использовать с особой осторожностью, если вообще, у пациентов, которые в анамнезе злоупотребляли веществами / наркотиками / алкоголем, депрессией с склонность к суициду или те, кто уже принимает лекарства, вызывающие сонливость (например, антидепрессанты, миорелаксанты, болеутоляющие, седативные, транквилизаторы). При неправильном применении пропоксифена у таких пациентов были летальные исходы.

Из-за возможности возникновения побочных эффектов этот препарат включен в список препаратов высокого риска для пожилых людей.

19 ноября 2010 г. FDA потребовали от производителей отозвать пропоксифен с рынка США, ссылаясь на сердечную аритмию у пациентов, принимавших препарат в обычных дозах. Трамадол, не обладающий кардиотоксичностью, был рекомендован вместо пропоксифена, так как он также показан для лечения легких и умеренных заболеваний. умеренная боль, и менее вероятно, что он будет неправильно использован или вызвать зависимость, чем другие опиоиды.

Использование обществами, имеющими право на смерть

Высокая токсичность и относительно легкая доступность сделали пропоксифен предпочтительным лекарством для общества права на смерть. Он перечислен в книге доктора Филиппа Нитшке The Peaceful Pill Handbook и в Руководстве доктора Питера Адмирала по гуманной смерти по собственному выбору. «С изъятием снотворного барбитурата из списка медицинских назначений пропоксифен стал наиболее распространенным лекарством, назначаемым врачом, используемым тяжелобольными, чтобы положить конец своей жизни».

См. Также

Ссылки

Последняя правка сделана 2021-05-17 03:57:00
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru
Соглашение
О проекте