Войти
Κ-опиоидных рецепторов или каппа - опиоидных рецепторов, сокращенно КОР или КОП, является G-белком рецептора, что в организме человека кодируется OPRK1 гена. КОР соединен с белком G G я / G 0 и является одним из четырех связанных рецепторов, которые связываются опиоидный -как соединений в мозге и ответственны за опосредование эффектов этих соединений. Эти эффекты включают изменение ноцицепции, сознания, контроля над моторикой и настроения. Нарушение регуляции этой рецепторной системы приводит к алкогольной и наркотической зависимости.
KOR - это тип опиоидного рецептора, который связывает опиоидный пептид динорфин в качестве первичного эндогенного лиганда (субстрат, встречающийся в организме в природе). Помимо динорфина, с рецептором связываются различные природные алкалоиды, терпены и синтетические лиганды. KOR может обеспечить естественный механизм контроля зависимости, и, следовательно, лекарства, нацеленные на этот рецептор, могут иметь терапевтический потенциал при лечении зависимости.
Имеются данные о том, что распределение и / или функция этого рецептора может различаться у разных полов.
KOR широко распространены в головном и спинном мозге ( желатиновая субстанция ) и в периферических тканях. Высокие уровни рецептора были обнаружены в префронтальной коре, периакведуктальном сером, ядрах шва ( дорсальный ), вентральной тегментальной области, черной субстанции, спинном полосатом теле ( скорлупа, хвостатое ), вентральном полосатом теле ( прилежащее ядро, обонятельный бугорок ), миндалевидном теле, ложе ядро терминальной полоска, Claustrum, гиппокамп, гипоталамус, срединная линия ядро таламуса, голубое пятно, спинальное ядро тройничного нерва, parabrachial ядра, и одиночное ядро.
На основе исследований связывания рецепторов были охарактеризованы три варианта KOR, обозначенных κ 1, κ 2 и κ 3. Однако был идентифицирован только один клон кДНК, следовательно, эти подтипы рецепторов, вероятно, возникают в результате взаимодействия одного белка KOR с другими белками, ассоциированными с мембраной.
Все опиоидные рецепторы существуют в виде облигатных димеров. Возможные последствия этого не совсем известны.
Подобно агонистам μ-опиоидных рецепторов (MOR), агонисты KOR обладают сильным обезболивающим действием и используются в клинической практике для лечения боли. Однако агонисты KOR также вызывают побочные эффекты, такие как дисфория, галлюцинации и диссоциация, что ограничивает их клиническую применимость. Примеры агонистов KOR, которые использовались в медицине в качестве анальгетиков, включают буторфанол, налбуфин, леворфанол, леваллорфан, пентазоцин, феназоцин и эптазоцин. Дифеликефалин (CR845, FE-202845) и CR665 (FE-200665, JNJ-38488502) являются периферически ограниченными агонистами KOR, у которых отсутствуют побочные эффекты на ЦНС центрально активных агонистов KOR, и в настоящее время они проходят клинические исследования в качестве анальгетиков.
Центрально активные агонисты KOR обладают галлюциногенными или диссоциативными эффектами, например сальвинорин А (активный компонент Salvia divinorum ). Эти эффекты обычно нежелательны для лекарственных препаратов. Считается, что галлюциногенные и дисфорические эффекты опиоидов, таких как буторфанол, налбуфин и пентазоцин, служат для ограничения возможности злоупотребления ими. В случае сальвинорина А, структурно нового агониста неоклеродана дитерпена KOR, эти галлюциногенные эффекты желают рекреационные потребители, несмотря на дисфорию, испытываемую некоторыми пользователями. Другим агонистом KOR с аналогичными эффектами является ибогаин, который, возможно, имеет медицинское применение при лечении зависимости. Хотя эти агонисты KOR обладают галлюциногенными и диссоциативными эффектами, они механически и качественно отличаются от таковых психоделических галлюциногенов агонистов 5HT2AR, таких как диэтиламид лизергиновой кислоты (LSD) или псилоцибин, и диссоциативов антагонистов NMDAR / анестетиков кетамина и фенциклдина.
Claustrum является областью мозга, в которой КОР является наиболее плотно выраженным. Было высказано предположение, что эта область, исходя из ее структуры и взаимосвязи, играет «роль в координации набора разнообразных функций мозга», и было выяснено, что клаустр играет решающую роль в сознании. Например, поражения клауструма у людей связаны с нарушением сознания и познания, а электрическая стимуляция области между островком и клаустром, как было обнаружено, вызывает немедленную потерю сознания у людей вместе с восстановлением сознания после прекращения стимуляция. На основе предшествующих знаний было высказано предположение, что ингибирование клауструма (а также, «дополнительно, глубоких слоев коры, в основном в префронтальных областях») активацией KOR в этих областях в первую очередь отвечает за глубокие изменяющие сознание / диссоциативные галлюциногенные эффекты сальвинорина А и других агонистов KOR. Кроме того, было заявлено, что «субъективные эффекты S. divinorum указывают на то, что сальвия нарушает определенные аспекты сознания в гораздо большей степени, чем преимущественно серотонинергический галлюциноген [ЛСД]», и было постулировано, что ингибирование области мозга, которая, по-видимому, как фундаментально вовлеченный в сознание и высшие когнитивные функции, как это может объяснить клауструм. Однако эти выводы являются лишь предварительными, поскольку «[KOR] не являются исключительными для клауструма; существует также довольно высокая плотность рецепторов, расположенных в префронтальной коре, гиппокампе, прилежащем ядре и скорлупе», а также «нарушениях в других областях мозга. может также объяснить изменяющие сознание эффекты [сальвинорина А] ».
В дополнение к вышесказанному, по мнению Адди и др.:
Теории предполагают, что клаустр может действовать, связывая и интегрируя мультисенсорную информацию, или кодируя сенсорные стимулы как заметные или несуществующие (Mathur, 2014). Одна теория предполагает, что клаустр гармонизирует и координирует деятельность в различных частях коры, что приводит к бесшовной интегрированной природе субъективного сознательного опыта (Crick and Koch, 2005; Stiefel et al., 2014). Нарушение клаустральной активности может привести к сознательному переживанию дезинтегрированной или необычно связанной сенсорной информации, возможно, включая синестезию. Такие теории частично подтверждаются тем фактом, что [salvia divinorum], которая функционирует почти исключительно в системе KOR, может вызывать отделение сознания от внешних сенсорных входов, что приводит к переживанию других сред и мест, восприятию других «существ» помимо тех. фактически в комнате и забвение себя и своего тела в переживании.
Стало ясно, что KOR участвует в стрессе, а также в последствиях хронического стресса, таких как депрессия, тревога, ангедония и повышенное поведение, связанное с поиском наркотиков. Агонисты KOR обладают выраженным дисфорическим действием и вызывают отвращение при приеме достаточных доз. Антагонисты KOR бупренорфин, такие как ALKS-5461 (комбинированный препарат с самидорфаном ) и CERC-501 (LY-2456302), в настоящее время находятся в клинической разработке для лечения большого депрессивного расстройства и расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ. JDTic и PF-4455242 также находились в стадии исследования, но разработка была остановлена в обоих случаях из-за опасений по поводу токсичности.
Депрессивно-подобное поведение после длительного воздержания от морфина, по-видимому, опосредовано активизацией системы KOR / динорфин в прилежащем ядре, поскольку местное применение антагониста KOR предотвращает такое поведение. Таким образом, антагонисты KOR могут быть полезны для лечения депрессивных симптомов, связанных с отменой опиоидов.
В небольшом клиническом исследовании было обнаружено, что пентазоцин, агонист KOR, быстро и существенно снижает симптомы мании у пациентов с биполярным расстройством. Было высказано предположение, что наблюдаемая эффективность была связана с опосредованным активацией KOR улучшением избыточной дофаминергической передачи сигналов в путях вознаграждения.
Известно множество других эффектов активации KOR:
Активация KOR агонистами связана с G-белком G i / G 0, который впоследствии увеличивает активность фосфодиэстеразы. Фосфодиэстеразы расщепляют цАМФ, оказывая тормозящее действие на нейроны. KOR также соединяются с калиевыми каналами внутреннего выпрямителя и с ионными каналами N-типа. Недавние исследования также показали, что стимуляция KOR, индуцированная агонистами, как и других рецепторов, связанных с G-белком, может приводить к активации митоген-активируемых протеинкиназ (MAPK). К ним относятся киназа, регулируемая внеклеточным сигналом, протеинкиназы, активируемые митогеном p38, и N-концевые киназы c-Jun.
22-Тиоцианатосальвинорин A (RB-64) является функционально-селективным агонистом κ-опиоидных рецепторов. Синтетический алкалоид кетазоцин и терпеноидный природный продукт сальвинорин А являются сильными и селективными агонистами KOR. KOR также опосредует дисфорию и галлюцинации, наблюдаемые при приеме опиоидов, таких как пентазоцин.
Налфурафин (Ремитч), представленный в 2009 году, является первым селективным агонистом KOR, который начал клиническое применение.
Встречающийся во многих видах мяты (включая перечную, мяту и водяную ), природное соединение ментол является слабым агонистом KOR из-за его антиноцицептивного или болеутоляющего действия у крыс. Кроме того, мяты могут десенсибилизировать область за счет активации рецепторов TRPM8 (рецептор «холода» / ментола).
Ключевое соединение Salvia divinorum, сальвинорин А, известно как мощный агонист KOR короткого действия.
Ибогаин, используемый для лечения зависимости в ограниченных странах, стал символом борьбы с зависимостью в определенных подпольных кругах. Несмотря на отсутствие вызывающих привыкание свойств, ибогаин внесен в Список I в США, потому что он является психоактивным веществом, поэтому его хранение считается незаконным при любых обстоятельствах. Ибогаин также является агонистом KOR, и это свойство может способствовать антиаддиктивной эффективности препарата.
Агонисты KOR были исследованы на их терапевтический потенциал в лечении наркомании и доказательных пункты к динорфину, эндогенному KOR агонист, чтобы механизм контроля естественным зависимости организма. Детский стресс / жестокое обращение является хорошо известным предиктором злоупотребления наркотиками и находит свое отражение в изменениях систем MOR и KOR. В экспериментальных моделях «наркомании» также было показано, что KOR влияет на вызванный стрессом рецидив поведения, связанного с поиском наркотиков. Для наркозависимого человека риск рецидива является серьезным препятствием на пути к прекращению употребления наркотиков. Недавние сообщения показали, что KOR необходимы для возобновления поиска кокаина, вызванного стрессом.
Одна из областей мозга, наиболее тесно связанных с зависимостью, - это прилежащее ядро (NAcc) и полосатое тело, в то время как другие структуры, которые проецируются в NAcc и из них, также играют решающую роль. Хотя происходят многие другие изменения, зависимость часто характеризуется снижением дофаминовых рецепторов D 2 в NAcc. Помимо низкого связывания NAcc D 2, кокаин, как известно, вызывает различные изменения в мозге приматов, такие как увеличение мРНК продинорфина в хвостатой скорлупе (полосатое тело) и ее уменьшение в гипоталамусе, в то время как введение агониста KOR вызывает противоположный эффект, вызывающий увеличение количества рецепторов D 2 в NAcc.
Кроме того, в то время как жертвы передозировки кокаина показали значительное увеличение KOR (удвоенное) в NAcc, показано, что введение агониста KOR эффективно в уменьшении поиска кокаина и самостоятельного приема. Кроме того, в то время как злоупотребление кокаином связано со сниженным ответом пролактина, активация KOR вызывает высвобождение пролактина, гормона, известного своей важной ролью в обучении, пластичности нейронов и миелинизации.
Также сообщалось, что система KOR имеет решающее значение для поиска наркотиков, вызванного стрессом. На животных моделях было продемонстрировано, что стресс усиливает поведение, связанное с вознаграждением за кокаин, в зависимости от каппа-опиоидов. Эти эффекты, вероятно, вызваны стрессовой тягой к наркотикам, которая требует активации системы KOR. Хотя это может показаться парадоксальным, хорошо известно, что прием наркотиков приводит к переходу от гомеостаза к аллостазу. Было высказано предположение, что дисфория, вызванная отменой или стрессом, может выступать в качестве движущей силы, с помощью которой человек ищет облегчения посредством приема наркотиков. Вознаграждающие свойства лекарства изменяются, и очевидно, что активация KOR после стресса модулирует валентность лекарства, чтобы увеличить его полезные свойства и вызвать потенцирование поведения, связанного с поощрением, или возобновление поиска наркотиков. Стресс-индуцированная активация KOR, вероятно, обусловлена множественными сигнальными механизмами. Эффекты агонизма KOR на дофаминовые системы хорошо задокументированы, и недавняя работа также предполагает участие каскада митоген-активируемых протеинкиназ и pCREB в KOR-зависимом поведении.
В то время как преобладающими исследуемыми наркотиками были кокаин (44%), этанол (35%) и опиоиды (24%). Поскольку это разные классы злоупотребляющих наркотиков, действующие через разные рецепторы (прямо и косвенно повышающие дофамин, соответственно), хотя и в одних и тех же системах, вызывают функционально разные реакции. Теоретически фармакологическая активация KOR может иметь заметные эффекты при любом из психических расстройств (депрессия, биполярное расстройство, тревога и т. Д.), А также при различных неврологических расстройствах (например, болезни Паркинсона и болезни Хантингтона). Не только генетические различия в экспрессии рецепторов динорфина являются маркером алкогольной зависимости, но и однократная доза антагониста KOR заметно увеличивает потребление алкоголя лабораторными животными. Существуют многочисленные исследования, которые отражают снижение самостоятельного приема алкоголя, а также было показано, что героиновая зависимость эффективно лечится с помощью агонизма KOR за счет уменьшения немедленных побочных эффектов и вызывая лечебный эффект повышения регуляции (увеличения производства) MOR, которые были снижены во время злоупотребления опиоидами.
Анти-вознаграждение агонистов KOR опосредовано как долгосрочными, так и краткосрочными эффектами. Непосредственный эффект агонизма KOR приводит к снижению высвобождения дофамина в NAcc во время самостоятельного введения кокаина и в долгосрочной перспективе активирует рецепторы, которые подавляются во время злоупотребления психоактивными веществами, такие как MOR и рецептор D 2. Эти рецепторы модулируют высвобождение других нейрохимических веществ, таких как серотонин в случае агонистов MOR и ацетилхолин в случае D 2. Эти изменения могут объяснить физическую и психологическую ремиссию патологии зависимости. Более длительные эффекты агонизма KOR (30 минут и более) были связаны с KOR-зависимым стресс-индуцированным потенцированием и возобновлением поиска лекарств. Предполагается, что такое поведение опосредуется KOR-зависимой модуляцией дофамина, серотонина или норэпинефрина и / или активацией нижестоящих путей передачи сигнала.
Важно отметить, что в то время как активация KOR блокирует многие поведенческие и нейрохимические реакции, вызванные злоупотреблением наркотиками, как указано выше. Эти результаты указывают на то, что негативные аффективные состояния, вызванные KOR, противодействуют положительным эффектам злоупотребления наркотиками. Применение системы KOR / динорфин в качестве анти-наградной системы, поддерживаемой ролью передачи сигналов KOR и стресса, опосредующей как вызванное стрессом усиление вознаграждения за лекарство, так и вызванное стрессом восстановление поискового поведения. Это, в свою очередь, решает то, что ранее считалось парадоксальным. То есть, скорее, передача сигналов KOR активируется / активируется стрессом, злоупотреблением наркотиками и введением агонистов, что приводит к негативному аффективному состоянию. Как таковая, наркомания поддерживается путем избегания негативных аффективных состояний, проявляющихся в стрессе, влечении и отмене наркотиков. В соответствии с KOR-индуцированными негативными аффективными состояниями и ролью в наркомании, антагонисты KOR эффективны при блокировании негативного аффекта, вызванного отменой лекарства, и в снижении повышенного потребления наркотиков в доклинических испытаниях, включающих расширенный доступ к лекарствам. Клинически мало продвинулось в оценке эффектов антагонистов KOR из-за побочных эффектов и нежелательных фармакологических профилей для клинических испытаний (например, длительный период полужизни, плохая биодоступность). Совсем недавно селективный высокоаффинный антагонист KOR LY2456302 хорошо переносился пациентами с CUD. В ходе двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного исследования у пациентов с ангедонией, а также с расстройством настроения или тревожным расстройством, продемонстрировав выполнимость, продемонстрирована осуществимость, в ходе которого был оценен потенциал JNJ-67953964 (ранее LY2456302) для лечения ангедонии. Антагонист KOR значительно увеличивал активацию фМРТ вентрального стриатума во время ожидания вознаграждения, в то же время сопровождаясь терапевтическим воздействием на клинические показатели ангедонии, еще больше усиливает обещание антагонизма KOR и продолжающуюся оценку клинического воздействия. Кроме того, исследование с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) у пациентов с расстройством, вызванным употреблением кокаина (CUD), использующих радиолиганд селективного агониста KOR [ 11 C] GR103545, показало, что пациенты с CUD с более высокой доступностью KOR были более склонны к рецидивам, вызванным стрессом. Последующее ПЭТ-сканирование после трехдневного переедания с кокаином показало снижение доступности KOR, что интерпретировалось как повышение уровня эндогенного динорфина, конкурирующего с радиолигандом в сайтах связывания KOR. Взятые вместе, эти данные подтверждают состояние негативного аффекта и дополнительно указывают на то, что система KOR / динорфин имеет клиническое и терапевтическое значение у людей с CUD. В совокупности, при наркомании система KOR / динорфин задействована как гомеостатический механизм для противодействия острым эффектам злоупотребления наркотиками. Хроническое употребление наркотиков и стресс активируют систему, в свою очередь, приводя к нерегулируемому состоянию, которое вызывает негативные аффективные состояния и стрессовую реактивность.
Было показано, что KOR взаимодействует с регулятором 1 натрий-водородного антипортера 3, убиквитином С, рецептором 5-HT1A и RGS12.
