Войти
Кальциевые каналы N-типа, также называемые Ca v 2.2 каналы являются ограниченными по напряжению кальциевые каналы, которые локализуются в основном на нервных окончаниях и дендритах, а также в нейроэндокринных клетках. (Catterall WA, Perez-Reyes E, Snutch TP, Striessnig J. Кальциевые каналы с регулируемым напряжением (версия 2019.4) в Руководстве IUPHAR / BPS по базе данных по фармакологии. Руководство IUPHAR / BPS по фармакологии CITE.2019; 2019 (4). из: https://doi.org/10.2218/gtopdb/F80/2019.4.) Кальциевый N-канал состоит из нескольких субъединиц: первичной субъединицы α1B и вспомогательных субъединиц α2δ и β. Субъединица α1B образует поры, через которые поступает кальций, и помогает определять большинство свойств канала. Эти каналы играют важную роль в нейротрансмиссии во время развития. В нервной системе взрослого человека кальциевые каналы N-типа критически вовлечены в высвобождение нейротрансмиттеров и в болевые пути. Кальциевые каналы N-типа являются мишенью для зиконотида, препарата, назначаемого для облегчения трудноизлечимой боли при раке. Существует множество известных блокаторов кальциевых каналов N-типа, которые подавляют активность каналов, хотя наиболее заметными блокаторами являются ω-конотоксины.
Кристаллическая структура канала N-типа Кальциевые каналы N-типа относятся к категории с высоким порогом -активированные каналы и наблюдаются в семействе генов Cav2. Структура кальциевого канала N-типа очень похожа на другие потенциалозависимые каналы. Самая важная часть канала - это настоящая пора, которая образована субъединицей α1B. Эта пора является местом импорта внеклеточных ионов. Субъединица α1B имеет до 2000 аминокислотных остатков в аминокислотной последовательности с трансмембранной структурой с порами. Он состоит из 6 сегментов (S1-S6). S1, S2, S3, S5 и S6 являются гидрофобными, а S4 служит датчиком напряжения. Кроме того, между S5 и S6 имеется петля, связанная с мембраной. Активность поры модулируется 4 субъединицами: внутриклеточной β-субъединицей, трансмембранной субъединицей гамма и комплексом альфа-2 и дельта субъединиц.
В дополнение к субъединице α1B, кодируемой CACNA1B, в кальциевом канале N-типа присутствуют следующие вспомогательные субъединицы:
кальциевые каналы N-типа важны в высвобождении нейротрансмиттера, поскольку они локализуются в синаптических окончаниях. В периферической нервной системе каналы N-типа, как известно, участвуют в высвобождении многих нейромедиаторов, таких как глутамат, ГАМК, ацетилхолин, дофамин и норэпинефрин. Когда внеклеточный кальций попадает в кальциевые каналы N-типа из-за потенциала действия, он запускает слияние секреторных везикул. Исследования сердечно-сосудистой системы показывают, что введение ω-конотоксина вызывает ингибирование норэпинефрина, и это показывает, что только кальциевые каналы N-типа, а не кальциевые каналы P / Q / L-типа, являются участвует в высвобождении норэпинефрина. В почках блокирование кальциевых каналов N-типа снижает гломерулярное давление за счет расширения артериол. Было показано, что кальциевые каналы N-типа играют роль в локализации роста нейритов в симпатической нервной системе, а также в коже и спинном мозге. Было показано, что рост нейритов ингибируется за счет взаимодействия между ламинином и 11-й петлей структуры кальциевых каналов n-типа. Было высказано предположение, что рост нейритов подавляется притоком кальция через конус роста, и это происходит, когда канал Cav2.2 входит в контакт с ламинином 2 и в ответ может вызывать активацию растяжения кальциевого канала N-типа..
Зиконотид 1DW5 В болевом пути кальциевые каналы N-типа служат для регулирования болевых сигналов, посылаемых из периферической нервной системы в Центральную нервную систему.. Хотя известно множество блокаторов кальциевых каналов N-типа, наиболее эффективные и селективные относятся к семейству конотоксинов.
Список блокаторов кальциевых каналов N-типа:
A Редкая мутация увеличения функции в гене CACNA1B, кодирующем субъединицу α1B кальциевого канала N-типа, была предложена как причина нескольких случаев синдрома миоклонической дистонии, хотя это предположение оспаривается. Обнаружено, что при прогрессирующей эпилепсии-дискинезии присутствуют мутации потери функции CACNA1B.
Изменение кальциевых каналов N-типа в терапевтических процессах происходит четырьмя основными способами; через блокировку кальциевых каналов N-типа пептидами, вмешательство в поток ионов через сам канал, активацию передачи сигналов, связанных с G-белком, и вмешательство в пути G-белка. Исследования показали, что интратекальная инъекция ингибитора кальциевых каналов зиконотида для блокирования кальциевых каналов N-типа приводит к облегчению трудноизлечимой боли. Блокада кальциевого канала N-типа представляет собой потенциальную терапевтическую стратегию лечения алкоголизма. Поскольку известно, что длительное воздействие алкоголя с течением времени увеличивает функцию канала N-типа, эксперименты показали, что использование антагонистов N-типа для снижения активности канала привело к снижению произвольного потребления алкоголя у мышей...
