Войти
| |||
| Клинические данные | |||
|---|---|---|---|
| Произношение | |||
| Торговые наименования | Lamictal, другие | ||
| Другие названия | BW-430C; BW430C; 3,5-Диамино-6- (2,3-дихлорфенил) -1,2,4-триазин | ||
| AHFS / Drugs.com | Монография | ||
| MedlinePlus | a695007 | ||
| Данные лицензии |
| ||
| Беременность. категория |
| ||
| Маршруты. введения | Устно | ||
| Код АТС | |||
| Правовой статус | |||
| Правовой статус | |||
| Фармакокинетические данные | |||
| Биодоступность | 98% | ||
| Связывание с белками | 55% | ||
| Метаболизм | Печень (в основном UGT1A4 -опосредованная) | ||
| Период полувыведения | 29 часов | ||
| Выведение | Моча (65%), кал (2%) | ||
| Идентификаторы | |||
Название IUPAC
| |||
| Номер CAS | |||
| PubChem CID | |||
| IUPHAR / BPS | |||
| DrugBank | |||
| ChemSpider | |||
| UNII | |||
| KEGG | |||
| ChEBI | |||
| ChEMBL |
| ||
| CompTox Dashboard (EPA ) | |||
| ECHA InfoCard | 100.074.432  | ||
| Химические и физические данные | |||
| Формула | C9H7Cl2N5 | ||
| Молярная масса | 256,091 г / моль | ||
| 3D-модель (JSmol ) | |||
SMILES
| |||
InChI
| |||
| (что это?) | |||
Ламотриджин, продается как торговая марка Lamictal и другие, представляет собой противосудорожный препарат, используемый для лечения эпилепсии и для отсрочки или предотвращения повторения депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве. Для эпилепсии это включает фокальные припадки, тонико-клонические припадки и припадки при синдроме Леннокса-Гасто. При биполярном расстройстве не было доказано, что ламотриджин надежно лечит острую депрессию; но для пациентов с биполярным расстройством, у которых в настоящее время нет симптомов, он, по-видимому, эффективен для снижения риска будущих эпизодов депрессии.
Общие побочные эффекты включают сонливость, головную боль, рвоту, нарушение координации и сыпь. Серьезные побочные эффекты включают недостаток эритроцитов, повышенный риск самоубийства, синдром Стивенса – Джонсона и аллергические реакции. Существуют опасения, что употребление во время беременности или грудного вскармливания может нанести вред. Ламотриджин представляет собой фенилтриазин, что делает его химически отличным от других противосудорожных средств. Как это работает, не совсем понятно. Похоже, что он уменьшает чувствительные к напряжению натриевые каналы нейронов.
Ламотриджин впервые был продан в Великобритании в 1991 году и одобрен для использования в США в 1994 году. Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения. В 2017 году это было 63-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в Соединенных Штатах, было выписано более двенадцати миллионов рецептов.
Ламотриджин считается препаратом первой линии при первичных генерализованных тонико-клонических приступах (включая простые парциальные, сложные парциальные и вторично генерализованные приступы, такие как тонико-клонические приступы с фокальным началом). Он также используется в качестве альтернативного или вспомогательного лекарства при парциальных припадках, таких как абсанс, миоклонический припадок и атонический припадок. В обзоре 2020 года об использовании ламотриджина в качестве дополнительной терапии при генерализованных тонико-клонических припадках с лекарственной устойчивостью не удалось сделать выводы, необходимые для клинической практики. Хотя доказательства с низкой достоверностью предполагают, что он снижает генерализованные тонико-клонические приступы на 50%, уровень неопределенности указывает на то, что фактические результаты могут значительно отличаться. В другом Кокрановском обзоре 2020 года, посвященном использованию ламотриджина в качестве дополнительной терапии для лекарственно-устойчивой фокальной эпилепсии, было обнаружено, что он эффективен для снижения частоты приступов и хорошо переносится.
Ламотриджин - один из немногих одобренных FDA препаратов для лечения формы эпилепсии, известной как синдром Леннокса – Гасто. Он снижает частоту приступов LGS и является одним из двух лекарств, которые, как известно, уменьшают тяжесть приступов падения. Комбинация с вальпроатом является обычным явлением, но это увеличивает риск возникновения ламотриджин-индуцированной сыпи и требует снижения дозировки из-за взаимодействия этих препаратов.
Ламотриджин одобрен в США для поддерживающего лечения биполярного расстройства I и биполярного расстройства II. В то время как противосудорожные препараты карбамазепин и вальпроат являются преимущественно антиманиакальными средствами, ламотриджин продемонстрировал эффективность только в предотвращении или снижении риска повторных депрессивных эпизодов биполярного расстройства. Препарат кажется неэффективным при лечении текущих быстрых циклов, острой мании или острой депрессии при биполярном расстройстве.
Ламотриджин не продемонстрировал явной эффективности в лечении текущих эпизодов настроения, будь то мания или депрессия. Он не продемонстрировал эффективности при лечении острой мании, и существуют разногласия относительно его эффективности при лечении острой биполярной депрессии. В то время как руководство Американской психиатрической ассоциации (APA) 2002 г. рекомендует ламотриджин в качестве лечения первой линии при острой депрессии при биполярном расстройстве II, на их веб-сайте отмечается, что рекомендации, действующие более пяти лет старый, «больше не может считаться актуальным». В статье, написанной в 2008 году Nassir et al. проанализировал данные исследований, которые не были опубликованы и не упоминались в рекомендациях APA 2002 г., и пришел к выводу, что ламотриджин имеет «очень ограниченную эффективность при лечении острой биполярной депрессии, если таковая имеется». В статье Калабрезе и др. 2008 г. изучили большую часть тех же данных и обнаружили, что в пяти плацебо-контролируемых исследованиях ламотриджин существенно не отличался от плацебо при лечении биполярной депрессии. Однако в метаанализе этих исследований, проведенном в 2008 году, Калабрезе обнаружил, что ламотриджин эффективен у людей с биполярной депрессией, с числом , необходимым для лечения (NNT) из 11 или 7 при тяжелой депрессии.
В обзоре, посвященном ламотриджину, 2013 г. сделан вывод о том, что он рекомендуется при поддерживающем биполярном расстройстве при выраженной депрессии, и что необходимы дополнительные исследования в отношении его роли в лечении острой биполярной депрессии и униполярной депрессии. Кроме того, не было обнаружено никакой информации, рекомендующей его использование при других психических расстройствах.
Использование не по назначению включает лечение периферической невропатии, тройничного нерва невралгия, кластерные головные боли, мигрень, визуальный снег и уменьшение невропатической боли, хотя систематический обзор, проведенный в 2013 г. что хорошо спланированные клинические испытания не показали никакой пользы ламотриджина при нейропатической боли. Использование в психиатрии не по прямому назначению включает лечение устойчивого к лечению обсессивно-компульсивного расстройства, деперсонализации, галлюциногенного персистирующего расстройства восприятия, шизоаффективного расстройства и пограничное расстройство личности. Не было доказано, что он полезен при посттравматическом стрессовом расстройстве.
В информации о назначении ламотриджина содержится предупреждение о черном ящике об опасных для жизни кожных реакциях, в том числе Синдром Стивенса – Джонсона (SJS), DRESS-синдром и токсический эпидермальный некролиз (TEN). Производитель заявляет, что почти все случаи появляются в первые две-восемь недель терапии. Пациентам следует обратиться к врачу при возникновении любой неожиданной кожной сыпи, поскольку ее наличие указывает на возможный серьезный или даже смертельный побочный эффект препарата. Не все высыпания, возникающие при приеме ламотриджина, прогрессируют до SJS или TEN. У 5–10% пациентов появляется сыпь, но только у одного из тысячи пациентов появляется серьезная сыпь. Сыпь и другие кожные реакции чаще встречаются у детей, поэтому этот препарат часто назначают взрослым. Для пациентов, у которых лечение ламотриджином было прекращено после развития сыпи, повторная терапия ламотриджином также является жизнеспособным вариантом. Однако это не применимо для очень серьезных случаев.
Частота возникновения этих высыпаний увеличивается у пациентов, которые в настоящее время принимают или недавно прекратили прием противосудорожных препаратов типа вальпроат, поскольку эти препараты взаимодействуют друг с другом. таким образом, что клиренс обоих снижается, а эффективная доза ламотриджина увеличивается.
Побочные эффекты, такие как сыпь, лихорадка и утомляемость, очень серьезны, поскольку они могут указывать на зарождающийся SJS, TEN, DRESS синдром, или асептический менингит.
Другие побочные эффекты включают потерю равновесия или координации, двоение в глазах, косоглазие, сужение зрачка, помутнение зрения, головокружение и отсутствие координации, сонливость, бессонница, беспокойство, яркие сны или кошмары, сухость во рту, язвы во рту, проблемы с памятью, изменения настроения, зуд, насморк, кашель, тошнота, несварение желудка, боль в животе, потеря веса, пропущенные или болезненные менструальные периоды и va гинит. Профиль побочных эффектов варьируется для разных групп пациентов. Общие побочные эффекты при лечении одинаковы для мужчин, женщин, гериатрических, педиатрических и расовых групп.
Ламотриджин был связан со снижением количества лейкоцитов (лейкопения ). Ламотриджин не удлиняет QT / QTc в исследованиях TQT у здоровых субъектов.
У людей, принимающих антипсихотики, сообщалось о случаях преципитации ламотриджином злокачественного нейролептического синдрома. 82>
В 2018 году FDA потребовало нового предупреждения о риске гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза. Эта реакция может возникать от нескольких дней до недель после начала лечения.
Женщины чаще, чем мужчины, имеют побочные эффекты. Это противоположно большинству других противосудорожных средств.
. Некоторые данные свидетельствуют о взаимодействии между ламотриджином и женскими гормонами, что может вызывать особую озабоченность у женщин, принимающих эстроген-содержащие гормональные контрацептивы. Этинилэстрадиол, входящий в состав таких противозачаточных средств, снижает уровень ламотриджина в сыворотке крови. Женщинам, начинающим принимать оральные контрацептивы, содержащие эстроген, возможно, потребуется увеличить дозу ламотриджина для поддержания уровня его эффективности. Точно так же у женщин может наблюдаться усиление побочных эффектов ламотриджина после прекращения приема противозачаточных таблеток. Это может включать неделю без таблеток, когда было показано, что уровни ламотриджина в сыворотке крови увеличиваются вдвое.
Многие исследования не обнаружили связи между воздействием ламотриджина в утробе матери и врожденными дефектами., в то время как те, кто обнаружили связь, обнаружили лишь незначительные ассоциации с незначительными пороками развития, такими как волчья пасть. Обзорные исследования показали, что общая частота врожденных пороков развития у младенцев, подвергшихся воздействию ламотриджина в утробе матери, относительно низка (1-4%), что сопоставимо с частотой пороков развития среди населения в целом. Известно, что ламотриджин является слабым ингибитором человеческой дигидрофолатредуктазы (DHFR), а другие, более мощные ингибиторы DHFR человека, такие как метотрексат, как известно, обладают тератогенным действием.
Ламотриджин экспрессируется в грудном молоке ; производитель не рекомендует кормить грудью во время лечения. В часто обновляемом обзоре научной литературы ламотриджин классифицируется как L3: умеренно безопасный.
Ламотриджин связывается с меланин -содержащими тканями, такими как радужная оболочка глаз. Долгосрочные последствия этого неизвестны.
GlaxoSmithKline исследовала ламотриджин для лечения СДВГ с неубедительными результатами. Никакого вредного воздействия на когнитивную функцию не наблюдалось; тем не менее, единственным статистическим улучшением основных симптомов СДВГ было улучшение теста Paced Auditory Serial Addition Test, который измеряет скорость обработки слуховой информации и вычислительную способность. Другое исследование показало, что ламотриджин может быть безопасным и эффективным вариантом лечения СДВГ коморбидного с биполярной и рецидивирующей депрессией у взрослых.
Известно, что ламотриджин влияет на сон. Исследования с небольшим количеством пациентов (10-15) показали, что ламотриджин увеличивает стабильность сна (увеличивает продолжительность быстрого сна, уменьшает количество фазовых сдвигов и уменьшает продолжительность медленного сна. ), и что не было эффекта на бдительность, дневную сонливость и когнитивные функции. Однако ретроспективное исследование медицинских карт 109 пациентов показало, что 6,7% пациентов испытали «тревожный эффект», приведший к невыносимой бессоннице, из-за которой лечение пришлось прекратить.
Ламотриджин. может вызвать приступ, известный как миоклонический толчок, который, как правило, происходит вскоре после приема лекарства. При использовании для лечения миоклонических эпилепсий, таких как ювенильная миоклоническая эпилепсия, обычно требуются более низкие дозы (и более низкие уровни в плазме), поскольку даже умеренные дозы этого препарата могут вызывать судороги, в том числе тонико-клонические припадки, которые может перерасти в эпилептический статус, что требует неотложной медицинской помощи. Он также может вызвать миоклонический эпилептический статус.
При передозировке ламотриджин может вызвать неконтролируемые судороги у большинства людей. Сообщаемые результаты при передозировке до 15 г включают учащение судорог, кому и смерти.
Ламотриджин входит в группу натрия блокирование каналов класс противоэпилептических препаратов. Это может подавлять высвобождение глутамата и аспартата, двух доминирующих возбуждающих нейротрансмиттеров в ЦНС. Принято считать, что он принадлежит к классу блокаторов натриевых каналов противоэпилептических препаратов, но он может иметь дополнительные действия, поскольку имеет более широкий спектр действия, чем другие противоэпилептические препараты с натриевыми каналами, такие как фенитоин и эффективен при лечении депрессивной фазы биполярного расстройства, в то время как другие противоэпилептические препараты, блокирующие натриевые каналы, не эффективны, возможно, из-за активности его сигма-рецептора. Кроме того, ламотриджин имеет несколько общих побочных эффектов с другими, не связанными с ним противосудорожными средствами, которые, как известно, ингибируют натриевые каналы, что еще больше подчеркивает его уникальные свойства.
Это производное триазина, которое ингибирует напряжение - чувствительные натриевые каналы, приводящие к стабилизации нейрональных мембран. Он также блокирует кальциевые каналы L-, N- и P-типа и слабо ингибирует серотониновый 5-HT 3 рецептор. Считается, что эти действия ингибируют высвобождение глутамата в кортикальных проекциях в вентральном полосатом теле лимбических областях, а его нейропротекторное и антиглутаматергическое действие оказывают были отмечены как многообещающие факторы, способствующие стабилизации настроения. Наблюдения за тем, что ламотриджин снижает опосредуемую рецептором γ-аминомасляную кислоту (ГАМК) А нейротрансмиссию в миндалине крысы, предполагают, что ГАМКергический механизм также может быть задействован. Похоже, что ламотриджин не увеличивает уровень ГАМК в крови у человека.
Ламотриджин не оказывает выраженного воздействия на какие-либо из обычных рецепторов нейромедиаторов, на которые действуют противосудорожные средства (адренергические, дофамин D1 и D2, мускариновый, ГАМК, гистаминергический H1, серотонин 5-HT2 и N-метил-D-аспартат ). Ингибирующее действие на транспортеры 5-HT, норэпинефрина и дофамина слабое. Ламотриджин является слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы, но неизвестно, является ли этот эффект достаточным, чтобы способствовать механизму действия или увеличивает риск для плода во время беременности. Ранние исследования механизма действия ламотриджина изучали его влияние на высвобождение эндогенных аминокислот из срезов коры головного мозга крыс in vitro. Как и в случае с противоэпилептическими препаратами, которые действуют на потенциал-зависимые натриевые каналы, ламотриджин подавляет высвобождение глутамата и аспартата, которое вызывается активатором натриевых каналов вератрин и был менее эффективным в ингибировании высвобождения ацетилхолина или ГАМК. В высоких концентрациях он не влиял на спонтанное или калий вызванное высвобождение аминокислот.
Эти исследования показали, что ламотриджин пресинаптически действует на потенциал-управляемые натриевые каналы, уменьшая высвобождение глутамата. В нескольких электрофизиологических исследованиях изучали влияние ламотриджина на потенциал-зависимые натриевые каналы. Например, ламотриджин блокировал устойчивое повторяющееся возбуждение в культивируемых нейронах спинного мозга мыши в зависимости от концентрации, в концентрациях, которые являются терапевтически значимыми для лечения судорог у человека. В культивируемых нейронах гиппокампа ламотриджин уменьшал натриевые токи в зависимости от напряжения, а при деполяризованных потенциалах обнаруживал небольшое частотно-зависимое ингибирование. Эти и ряд других результатов указывают на то, что противоэпилептический эффект ламотриджина, как и фенитоина и карбамазепина, по крайней мере частично обусловлен модуляцией быстрых натриевых токов, зависящих от напряжения, в зависимости от использования и напряжения. Однако ламотриджин обладает более широким клиническим спектром активности, чем фенитоин и карбамазепин, и признано, что он защищает от генерализованной абсанс-эпилепсии и других генерализованных синдромов эпилепсии, включая первичные генерализованные тонико-клонические приступы, ювенильную миоклоническую эпилепсию и леннокс. -Синдром Гасто.
Основа для этого более широкого спектра активности ламотриджина неизвестна, но может быть связана с действием препарата на активируемые напряжением кальциевые каналы. Ламотриджин блокирует кальциевые каналы Т-типа слабо, если вообще блокирует. Однако он ингибирует нативные и рекомбинантные активируемые высоким напряжением кальциевые каналы (N- и P / Q / R-типы) в терапевтических концентрациях. Остается определить, объясняет ли эта активность кальциевых каналов более широкий клинический спектр активности ламотриджина по сравнению с фенитоином и карбамазепином.
Он противодействует этим рецепторам со следующими значениями IC 50 :
фармакокинетика ламотриджина следует кинетике первого порядка, с периодом полувыведения 29 часов и объемом распределения 1,36 л / кг. Ламотриджин быстро и полностью абсорбируется после приема внутрь. Его абсолютная биодоступность составляет 98%, а его Cmax в плазме составляет от 1,4 до 4,8 часов. Имеющиеся данные показывают, что пища не влияет на его биодоступность. Расчетный средний кажущийся объем распределения ламотриджина после перорального приема составляет от 0,9 до 1,3 л / кг. Это не зависит от дозы и одинаково после однократного и многократного приема как у пациентов с эпилепсией, так и у здоровых добровольцев.
Ламотриджин инактивируется посредством глюкуронизации в печени. Ламотриджин метаболизируется преимущественно за счет конъюгации глюкуроновой кислоты . Его основным метаболитом является неактивный конъюгат 2-н-глюкуронида.
Ламотриджин имеет меньше лекарственных взаимодействий, чем многие противосудорожные препараты, хотя фармакокинетические взаимодействия с карбамазепином, фенитоин и другие препараты, индуцирующие печеночные ферменты, могут сократить период полувыведения. При клиническом ответе следует корректировать дозу, но мониторинг может быть полезным при оценке соответствия.
Возможности доступных тестов по обнаружению потенциально неблагоприятных последствий связывания меланина неизвестны. Клинические испытания исключили малозаметные эффекты и оптимальную продолжительность лечения. Конкретных рекомендаций по периодическому офтальмологическому мониторингу нет. Ламотриджин связывается с глазами и меланинсодержащими тканями, которые со временем могут накапливаться и вызывать токсичность. Лица, назначающие препараты, должны знать о возможности долгосрочных офтальмологических эффектов и основывать лечение на клинической реакции. Следует периодически повторно оценивать комплаентность пациента с помощью лабораторных и медицинских тестов функции печени и почек для отслеживания прогресса или побочных эффектов.
Ламотриджин, таблетка 150 мг. 
Таблетки 200 мг Ламотриджин первоначально был выпущен на рынок GlaxoSmithKline, торговая марка Lamictal ; он также доступен в универсальной форме под многими торговыми марками по всему миру.
