Серотонин

редактировать
Моноаминный нейромедиатор

Серотонин
Скелетная формула серотонина
Клинические данные
Другие названия5-HT, 5- Гидрокситриптамин, энтерамин, тромбоцитин, 3- (β-аминоэтил) -5-гидроксииндол, тромботонин
Физиологические данные
Источник ткани ядра шва, энтерохромаффинные клетки
Ткани-мишениобщесистемные
Рецепторы 5-HT 1, 5-HT 2, 5-HT 3, 5-HT 4, 5-HT 5, 5 -HT 6, 5-HT 7
Агонисты Косвенно: SSRI, MAOIs
Предшественник 5-HTP
Биосинтез Ароматический L-декарбоксилаза аминокислоты
Метаболизм МАО
Идентификаторы
Название IUPAC
Номер CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
ChemSpider
KEGG
лиганд PDB
Панель управления CompTox (EPA )
ECHA InfoCard 100.000.054 Измените это в Викиданных
Серотонин
Шариковая модель молекулы серотонина
Имена
Имена ИЮПАК 5 -Гидрокситриптамин или. 3- (2-аминоэтил) индол-5-ол
Другие названия 5-гидрокситриптамин, 5-HT, энтерамин; Тромбоцитин, 3- (β-аминоэтил) -5-гидроксииндол, тромботонин
Идентификаторы
Номер CAS
3D-модель (JSmol )
ChEBI
ChEMBL
  • ChEMBL39
ChemSpider
ECHA InfoCard 100.000.054 Измените это в Викиданных
IUPHAR / BPS
KEGG
MeSH Серотонин
PubChem CID
UNII
CompTox Dashboard (EPA )
ИнЧИ
УЛЫБКА
Свойства
Химическая формула C10H12N2O
Молярная масса 176,215 г / моль
Внешний видБелый порошок
Точка плавления 167,7 ° C (333,9 ° F; 440,8 K) 121–1 22 ° C (лигроин)
Точка кипения 416 ± 30 ° C (при 760 Торр)
Растворимость в воде слаборастворимый le
Кислотность (pK a)10,16 в воде при 23,5 ° C
Дипольный момент 2,98 D
Опасности
Паспорт безопасности Внешний паспорт безопасности
Летальная доза или наполнение (LD, LC):
LD50(средняя доза )750 мг / кг (подкожно, крыса), 4500 мг / кг (внутрибрюшинно, крыса), 60 мг / кг (перорально, крыса)
Если не указано указанным, данные приведены для материалов в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☑ Y (что такое ?)
Ссылки в ink

Серотонин () или 5-гидрокситриптамин (5-HT ) представляет собой моноамин нейротрансмиттер. Его биологическая функция сложна и многогранна, она регулирует настроение, познание, вознаграждение, обучение, память и многочисленные физиологические процессы, такие как рвота и вазоконстрикция.

Биохимически молекула индоламина происходит от амино кислоты триптофан посредством (ограничивающего скорости) гидроксилирования положения 5 кольца (с образованием промежуточного 5- гидрокситриптофана ), а затем декарбоксилирование с образованием серотонина. Серотонин в основном обнаруживается в кишечной нервной системе, расположенной в желудочно-кишечном тракте (желудочно-кишечный тракт). Однако он также продуцируется в центральной нервной системе (ЦНС), в частности в ядрах Raphe, использовании в стволе мозга, клетках Меркеля. в коже и рецепторные клетки вкуса на языке. Кроме того, серотонин накапливается в тромбоцитах и высвобождается при возбуждении и сужении сосудов, где он действует как агонист для других тромбоцитов.

Примерно 90% Общий серотонин человеческого тела находится в энтерохромаффинных клетках в желудочно-кишечном тракте, где он регулирует движения кишечника. Около 8% содержится в тромбоцитах и ​​1-2% в ЦНС. Серотонин секретируется люминально и базолатерально, что приводит к повышенному захвату серотонина циркулирующими тромбоцитами и активацией после стимуляции, что вызывает усиленную стимуляцию нейронов кишечника и перистальтика желудочно- кишечного тракта. Остальная часть синтезируется в серотонинергических нейронах ЦНС, где она выполняет различные функции. К ним креп регуляция настроения, аппетита и сна. Серотонин также имеет некоторые когнитивные функции, включая память и обучение.

Некоторые классы антидепрессантов, такие как SSRI и SNRIs среди других, мешают нормальной реабсорбции серотонина после передачи сигнала, тем самым увеличивая уровни нейромедиаторов в синапсах.

Серотонин, секретируемый энтерохромаффинными клетками, в конечном итоге попадает из тканей в кровь. Там он активно поглощается кровью тромбоцитами, которые хранят его. Когда тромбоциты связываются со сгустком, они выделяются серотонином, где он может служить сосудосуживающим средством или сосудорасширяющим средством, регулирующим гемостаз и свертывание крови. В высоком уровнех серотонин действует как вазоконстриктор, напрямую сокращая гладкие мышцы эндотелия или усиливая действие других вазоконстрикторов (например, ангиотензина II, норэпинефрина). Сосудосуживающее свойство в основном проявляется при патологических состояниях, поражающих эндотелий, таких как атеросклероз или хроническая гипертензия. В физиологических состояниях вазодилатация происходит за счет опосредованного серотонином высвобождения оксида азота из эндотелиальных клеток. Кроме того, он подавляет высвобождение норэпинефрина из адренергических нервов. Серотонин также является фактором роста для некоторых типов клеток. Существуют различные рецепторы серотонина.

Серотонин метаболизируется в основном до 5-HIAA, главным образом в печени. Метаболизм включает сначала с помощью моноаминоксидазы до соответствующего альдегида. Стадия, ограничивающая скорость, представляет собой перенос гидрида от серотонина к кофактору флавина. Затем следует окисление альдегиддегидрогеназой до 5-HIAA, производного индола уксусной кислоты. Последний затем выводится почками.

Помимо млекопитающих, серотонин обнаружен у всех двусторонних животных, включая червей и насекомых, а также в грибах и растениях. Присутствие серотонина в ядах насекомых и колючках вызывает боль, которая является болью при помощи инъекции серотонина. Серотонин вырабатывается патогенными амебами, и его действие на кишечник человека выражается в диарее. Его широкое присутствие во многих семенах и плодах может стимулом для пищеварительного тракта изгнания семян.

Серотонин также присутствует в растениях в виде фитосеротонина.

Содержание

  • 1 Восприятие доступности ресурсов
    • 1.1 Влияние на клетки
      • 1.1.1 Рецепторы
      • 1.1.2 Прерывание
      • 1.1.3 Серотонилирование
    • 1.2 Нервная система
      • 1.2. 1 Ультраструктура и функция
      • 1.2.2 Микроанатомия
      • 1.2.3 Психологические воздействия
    • 1.3 Серотонин и его роль в расстройстве аутистического воздействия (РАС)
    • 1.4 Вне нервной системы
      • 1.4.1 В пищеварительном тракте (рвотное средство)
      • 1.4.2 Костный метаболизм
      • 1.4.3 Развитие органов
      • 1.4.4 Сердечно-сосудистый фактор роста
      • 1.4.5 Кожа
  • 2 Фармакология
    • 2.1 Механизм действия
    • 2.2 Психоделические препараты
    • 2.3 Антидепрессанты
      • 2.3. 1 Серотониновый синдром
    • 2.4 Противорвотные средства
    • 2.5 Прочие
    • 2.6 Метилтриптамины и галлюциногены
  • 3 Сравнительная биология и эволюция
    • 3.1 Одноклеточные организмы
    • 3.2 Растения
    • 3.3 Инв. Позвоночные
    • 3.4 Насекомые
    • 3.5 Рост и размножение
    • 3.6 Старение и возрастные фенотипы
  • 4 Биохимические механизмы
    • 4.1 Биосинтез
  • 5 История и этимология
  • 6 См. также
  • 7 Примечания
  • 8 Ссылки
  • 9 Дополнительная литература
  • 10 Внешние ссылки

Восприятие доступности ресурсов

Серотонин опосредует восприятие ресурсов животным; у менее сложных животных, таких как некоторые беспозвоночные, ресурсы просто означают наличие пищи. У растений синтез серотонина, по-видимому, связан со стрессовыми сигналами. У более сложных животных, таких как членистоногие и позвоночные, ресурсы также могут означать социальное доминирование.

Клеточные эффекты

У людей серотонин используется нейромедиатором по всему телу, имея действие 14 вариантов рецептора серотонина, обеспечивающее разнообразное воздействие на настроение, беспокойство, сон, аппетит, температуру, пищевое поведение, сексуальное поведение, движения и моторику желудочно-кишечного тракта. Серотонин не применяется в клинических условиях как лекарство, поскольку он недостаточно специфичен. Однако лекарства, избирательно нацелены на современные подтипы рецепторов серотонина, используются терапевтически для антидепрессивного действия; они называются селективными ингибиторами обратного захвата серотонина. Они зависят от доступности серотонина в синапсе.

Рецепторы

5-HT рецепторы, рецепторы для серотонина, расположенные на клеточной мембране нервных клеток и других типов клеток у животных и опосредует эффекты серотонина как эндогенного лиганда и широкого ряда фармацевтических и психоделических препаратов. За исключением 5-HT 3 рецептора, лиганд-зависимого ионного канала, все другие 5-HT рецепторы являются рецепторами, связанными с G-белком. (также называемые семитрансмембранными или гептаел рецепторами), которые активируют внутриклеточный каскад вторичных мессенджеров.

Прекращение

Серотонинергическое действие - это прекращается главным образом через захват 5-HT из синапса. Это достигается через специфический транспортер моноаминов для 5-HT, SERT на пресинаптическом нейроне. Различные агенты могут ингибировать обратный захват 5-HT, включая кокаин, декстрометорфан (противокашлевое ), трициклические антидепрессанты и селективный серотонин. Ингибиторы обратного захвата (СИОЗС). Исследование 2006 года, проведенное Вашингтонским университетом, показало, что недавно открытый переносчик моноаминов, известный как PMAT, может составлять «значительный процент клиренса 5-HT».

В отличие от высокоаффинного SERT, PMAT был идентифицирован как низкоаффинный переносчик с кажущимся K m 114 микромоль / л для серотонина; примерно в 230 раз выше, чем у SERT. PMAT, несмотря на его относительно низкое серотонинергическое сродство, имеет более высокую транспортную «емкость», SERT, «что приводит к примерно сопоставимой эффективности захвата SERT в гетерологичных системах экспрессии». Исследование также предполагает, что некоторые СИОЗС, такие как флуоксетин и сертралин антидепрессанты, подавляют PMAT, но при значениях IC50, которые превышают терапевтические концентрации в плазме до четырехков. Следовательно, монотерапия СИОЗС «неэффективна» в ингибировании PMAT. В настоящее время известно ни одного известного фармацевтического препарата, который является ингибитором PMAT в обычных терапевтических дозах. PMAT также предположительно транспортирует дофамин и норадреналин, хотя и с K m значения даже выше, чем у 5-HT (330–15000 мкмоль / л).

Серотонилирование

Серотонин также может передавать сигналы через нерецепторный механизм, называемый серотонилированием, при котором серотонин модифицирует Этот процесс основан на воздействии серотонина на тромбоциты (тромбоциты ), в котором он связан с модификацией сигнальных ферментов, называемых GTPases, которые затем запускают высвобождение содержимого везикул экзоцитоз. Подобный процесс лежит в основе высвобождения поджелудочной железы. е инсулина.

Действие серотонина на гладкие сосуды тонус мышц (это биологическая функция, от которой серотонин получил свое название), зависит от серотонилирования белков, участвующих в сократительном аппарате мышечных клеток.

Профиль связывания серотонина
РецепторKi(нМ)Функция рецептора
5-HT 1 семейство рецепторов сигналы через G в / в ингибирование аденилциклазы.
5-HT 1A 3,17памяти (агонисты ↓); обучение (агонисты ↓); тревога (агонисты ↓); депрессия (агонисты ↓); положительные, отрицательные и когнитивные симптомы шизофрении (частичные агонисты ↓); анальгезия (агонисты ↑); агрессия (агонисты ↓); выброс дофамина в префронтальной коре (агонисты ↑); высвобождение и синтез серотонина (агонисты ↓)
5-HT1B 4.32Сужение сосудов (агонисты ↑); агрессия (агонисты ↓); костная масса (↓). Ауторецептор серотонина.
5-HT1D 5.03Сужение сосудов (агонисты ↑)
5-HT 1E 7,53
5-HT 1F 10
5-HT 2 семейство рецепторов передает сигналы посредством Gq активации фосфолипазы С.
5-HT 2A 11,55Психоделия (агонисты ↑); депрессия (агонисты и антагонисты ↓); тревога (антагонисты ↓); положительные и отрицательные симптомы шизофрении (антагонисты ↓); высвобождение норэпинефрина из locus coeruleus (антагонисты ↑); высвобождение глутамата в префронтальной коре (агонисты ↑); дофамин в префронтальной коре (агонисты ↑); сокращения мочевого пузыря (агонисты ↑)
5-HT 2B 8,71Сердечно-сосудистая система (агонисты увеличивают риск легочной гипертензии), эмпатия (через нейроны фон Экономо )
5 -HT 2C 5.02Высвобождение дофамина в мезокортиколимбическом пути (агонисты ↓); высвобождение ацетилхолина в префронтальной коре (агонисты ↑); дофаминергическая и норадренергическая активность в лобной коре (антагонисты ↑) аппетит (агонисты ↓); антипсихотические эффекты (агонисты ↑); антидепрессивные эффекты (агонисты и антагонисты ↑)
Другие рецепторы 5-HT
5-HT3 593Рвота (агонисты ↑) ; анксиолиз (антагонисты ↑).
5-HT4 125.89Движение пищи по желудочно-кишечному тракту (агонисты ↑); память и обучение (агонисты ↑); антидепрессивные эффекты (агонисты ↑). Передача сигналов через Gαs активацию аденилатциклазы.
5-HT5A 251.2Консолидация памяти. Сигналы через Gi/o ингибирование аденилилциклаза.
5- HT 6 98,41Познание (антагонисты ↑); антидепрессивный эффект (агонисты и антагонисты ↑); анксиогенные эффекты (антагонисты ↑). Gs передача сигналов посредством активации аденилатциклазы.
5-HT 7 8.11Познание (антагонисты ↑); антидепрессивный эффект (антагонисты ↑). Действует посредством Gs передачи сигналов посредством активации аденилатциклазы.

Нервной системы

In this drawing of the brain, the serotonergic system is red and the mesolimbic dopamine pathway is blue. There is one collection of serotonergic neurons in the upper brainstem that sends axons upwards to the whole cerebrum, and one collection next to the cerebellum that sends axons downward to the spinal cord. Slightly forward the upper serotonergic neurons is the ventral tegmental area (VTA), which contains dopaminergic neurons. These neurons' axons then connect to the nucleus accumbens, hippocampus, and the frontal cortex. Over the VTA is another collection of dopaminergic cells, the substansia nigra, which send axons to the striatum. Серотониновой системы, в отличие от дофаминовой системы

Нейроны ядер шва являются источником выброса 5- HT в головном мозге. Есть девять ядер шва, обозначенных B1-B9, которые содержат большинство серотонин-нейронов (некоторые ученые решили сгруппировать ядро ​​швов в одноядро), все из которых расположены вдоль средней линии ствола мозга, с центром на ретикулярной формыции. Аксоны нейронов ядер шва образуют систему нейротранс нервмиттеров, которая достигает почти всех частей центральной системы. Аксоны нейронов в ядрах нижнего шва оканчиваются в мозжечке и >на мозге, в то время как аксоны более ядер ядер распространяются по всему мозгу.

Ультраструктура и функция

Ядра серотонина также можно разделить на две основные группы, ростральную и каудальную, содержащие три и четыре ядра соответственно. Ростральная группа состоит из каудальных линейных ядер (B8), ядер дорсального ядра (B6 и B7) и срединных ядерных шва (B5, B8 и B9), которые выступают во множественные корковые и подкорковые структуры. Каудальная группа состоит из большого ядра шва (B3), ядра шва обскура (B2), ядра бледного шва (B1) и латеральной медуллярной ретикулярной формыции, которые выступают в ствол мозга.

Вовлечен серотонинергический путь в сенсомоторной функции, при этом пути проецируются как в корковые (дорсальные и срединные ядра рафа), так и в подкорковые и спинномозговые области, участвующие в моторной активности. Фармакологические манипуляции усиливают, что серотонинергическая активность увеличивает двигательную активность, в то время как возбуждение серотонинергических нейронов увеличивает с интенсивными визуальными стимулами. Нисходящие выступающие образуют путь, который подавляет боль, называемый «нисходящим тормозным путем», который может иметь отношение к расстройству, например фибромиалгии, мигрени и другим болевым расстройствам, а также к эффективности антидепрессантов в них.

Серотонинергические проекции каудальные ядра участвуют в регулировании состояний настроения и эмоций, а гипо- или гипер-серотонинергические могут быть вовлечены в депрессию и болезненное поведение.

Микроанатомия

Серотонин высвобождается в синапс или пространстве между нейронами и диффундирует через относительно широкое расстояние (>20 нм), чтобы активировать 5-HT рецепторы, расположенные на дендритах, телах клеток и пресинаптических окончаниях соседних нейронов.

Когда люди нюхают пищу, выделяется дофамин, повышающий аппетит. Но, в отличие от червей, серотонин не усиливает упреждающее поведение у людей; вместо этого серотонин, высвобождаемый при потреблении, активирует 5-HT2C рецепторы на клетках, продуцирующих дофамин. Это останавливает их высвобождение дофамина, и тем самым серотонин снижает аппетит. Лекарства, блокирующие рецепторы 5-HT 2C, не позволяют организму распознавать, когда он больше не голоден или не нуждается в питательных веществах, и связаны с увеличением веса, особенно у людей с низким числом рецепторов. Экспрессия 5-HT 2C рецепторов в гиппокампе следует суточному ритму, так же как высвобождение серотонина в вентромедиальном ядре, который характеризуется пиком утром, когда мотивация к еде наиболее сильна.

У макак у альфа-самцов уровень серотонина в мозгу вдвое выше, чем у подчиненных самцов и самок (измеряется концентрация 5-HIAA в спинномозговой жидкости (CSF)). Статус доминирования и уровни серотонина в спинномозговой жидкости, по-видимому, положительно коррелируют. Когда из таких групп удаляют доминирующих самцов, подчиненные самцы начинают соревноваться за доминирование. После того, как были установлены новые иерархии доминирования, уровни серотонина у новых доминирующих особей также увеличились вдвое, чем у подчиненных мужчин и женщин. Причина, по которой уровни серотонина высоки только у доминирующих мужчин, но не у доминирующих женщин, еще не установлена.

У людей уровни ингибирования рецепторов 5-HT 1A в головном мозге показывают отрицательные корреляция с агрессией, а мутация в гене, который кодирует рецептор 5-HT 2A, может удвоить риск самоубийства для людей с этим генотипом. Серотонин в головном мозге обычно не разлагается после использования, но накапливается серотонинергическими нейронами переносчиками серотонина на их клеточных поверхностях. Исследования показали, что почти 10% общей вариативности личности, связанной стревогой, зависит от вариаций в описании того, где, когда и сколько переносчиков серотонина могут задействовать нейроны.

Психологическое влияние

Серотонин влияет на познание, настроение, тревогу и психоз, но четкой ясности добиться не удалось.

Серотонин и его роль в расстройстве аутистического препарата (РАС)

Что касается исследования нейротрансмиттеров и их воздействия на пациентов с расстройствами аутистического спектра (РАС) 5-HT изучается больше всего с точки зрения исследовательских Объемы и исследования. Как отмечалось, передача сигналов 5-HT действительно способствует многим нервным процессам, включая нейрогенез, миграцию и выживание клеток, синаптогенез и синаптическую пластичность. Было отмечено, что 45% испытуемых с РАС содержания в крови высоких уровней 5-HT. Кроме того, исследования, проведенные на моделях животных, вызывающих расстройства аутистического воздействия, показали, что гиперсеротонемия снижает мотивацию социального воздействия за счет подавления дистресса, связанного с разлукой, что может быть связано с пациентами с РАС.

Вне нервной системы.

В пищеварительном тракте (рвотное средство)

Серотонин регулирует функцию желудочно-кишечного тракта. Кишечник окружен энтерохромаффинными клетками, которые выделяют серотонин в ответ на пищу в просвете. Это заставляет кишечник сокращаться вокруг еды. Тромбоциты в венах , дренирующий кишечник, собирают избыток серотонина. При желудочно-кишечных расстройствах, таких как запор и синдром раздраженного кишечника, часто наблюдаются нарушения серотонина.

Если в пище присутствуют раздражители, энтерохромаффинные клетки выделяют больше серотонина, чтобы заставить кишечник двигаться быстрее, т. Е. Вызывать диарею, поэтому кишечник опорожняется от ядовитого вещества. Если серотонин высвобождается в кровь быстрее, чем тромбоциты его поглотить, уровень свободного серотонина в крови увеличивается. Это активирует 5-HT3 рецепторы в триггерной зоне хеморецепторов, которые стимулируют рвоту. Таким образом, лекарственные препараты и токсины стимулируют высвобождение серотонина из энтерохромаффинных клеток в стенке кишечника. Энтерохромаффинные клетки не только реагируют на плохую пищу, но также очень чувствительны к облучению и химиотерапии рака. Лекарства, блокируют 5HT3, очень эффективны в борьбе с тошнотой и рвотой, вызываемыми лечением рака, и считаются золотым стандартом для этой цели.

Костный метаболизм

У мышей и у людей показано, что изменения в уровнях серотонина и передачи сигналов регулируют костную массу. У мышей, у которых отсутствует серотонин в мозге, наблюдается остеопения, тогда как у мышей, у которых отсутствует серотонин кишечника, наблюдается высокая плотность костей. Было показано, что у людей повышенный уровень серотонина в крови является важным отрицательным предиктором низкой плотности костей. Серотонин также может синтезироваться, хотя и на очень низком уровне, в костных. Он опосредует свое действие на костные клетки, используя три разных рецептора. Через 5-HT 1B рецепторы он отрицательно регулирует костную массу, в то время как он делает это положительно через 5-HT 2B рецепторы и 5-HT 2C рецепторов. Существует очень тонкий баланс между физиологической ролью серотонина кишечника и его патологией. Увеличение внеклеточного содержания серотонина приводит к сложной передаче сигналов в остеобластах, достигающей кульминации в зависимых от FoxO1 / Creb и ATF4 транскрипционных событиях. Совсем недавно после того, как в 2008 году было установлено, что серотонин в кишечнике регулируется костной массой, начались механистические исследования того, что регулируется синтез серотонина в кишечнике в регуляции костной массы. Было показано, что Piezzo1 воспринимает РНК в кишечнике и передает эту информацию через синтез серотонина в кости. Это исследование, проведенное Sugisawa et al., Показало, что катионный канал Piezo1 в кишечнике действует как сенсор одноцепочечной РНК (оцРНК), регулирующий выработку 5-HT. Специфическая делеция Пьезо1 в кишечном эпителии мыши серьезно нарушает перистальтику кишечника, препятствует экспериментальному колиту и подавляла уровни 5-HT в сыворотке. Из-за системного дефицита 5-HT условный нокаут Piezo1 увеличивал костеобразование. Примечательно, что фекальная оцРНК была идентифицирована как природный лиганд Piezo1, и оцРНК-стимулированный синтез 5-HT из кишечника вызван MyD88 / TRIF -ым образом. Инфузия РНКазы А в толстой кишке подавляет моторику кишечника и увеличивает костную массу. Эти данные предполагают предположить, что оцРНК кишечника является главной детерминантой системного уровня 5-HT, имеется на ось оцРНК-Piezo1 как потенциальную профилактическую мишень для лечения заболеваний костей и кишечника. Эти исследования Yadav et al., Cell 2008, Nat Med 2010 и совсем недавно, Sugisawa et al., Cell 2019 открыли новую область исследований серотонина в метаболизме костей, которые могут быть использованы для лечения нарушений костной массы.

Развитие органов

Торможение серотонин сигнализирует о доступности ресурсов, неудивительно, что он влияет на развитие органов. Многие исследования на людях и животных показали, что питание в раннем возрасте может влиять во взрослом возрасте на такие вещи, как ожирение, липиды крови, артериальное давление, атеросклероз, поведение, обучение и долголетие. Эксперимент на грызунах показывает, что воздействие СИОЗС у новорожденных вызывает стойкие изменения в серотонинергической передаче мозга, приводящие к поведенческим изменениям, которые отменяются лечением антидепрессантами. Путем лечения нормальных и нокаутных мышей, лишенных переносчика серотонина, флуоксетином ученые показали, что нормальные эмоциональные реакции во взрослом возрасте, такие как короткая задержка, чтобы избежать ударов ногами и склонность к исследованию новой среды, зависели от активных переносчиков серотонина в неонатальном периоде

Серотонин человека также может действовать как фактор роста напрямую. Повреждение увеличивает клеточную экспрессию 5-HT2A и 5-HT2B рецепторов, опосредуя компенсаторный рост печени (см. Печень § Регенерация и трансплантация ) Серотонин присутствует в крови стимулирует рост клеток для восстановления повреждений печени. Рецепторы 5HT2B также активируют остеоциты, которые накапливают кость. Однако серотонин также подавляет остеобласты через рецепторы 5-HT1B.

Фактор роста сердечно-сосудистой системы

Серотонин, кроме того, вызывает активацию эндотелиальной синтазы оксида азота и стимулирует механизм опосредованного 5-HT1B-рецептор, фосфорилирование митогена p44 / p42. активация активации протеинкиназы в культуре эндотелиальных клеток аорты крупного рогатого скота. В крови серотонин собирается из плазмы тромбоцитами, которые его накапливают. Таким образом, он активен везде, где тромбоциты связываются в поврежденной, как сосудосуживающее средство, останавливающее кровотечение, а также как митотическое средство фиброцитов (фактор роста), способствующее заживлению.

Кожа

Вырабатывается также серотонин. клетками Меркеля, которые являются частью соматосенсорной системы.

Фармакология

Некоторые классы лекарств нацелены на систему 5-HT, включая некоторые антидепрессанты, антипсихотики, анксиолитики, противорвотные и препараты от мигрени, а также психоделические препараты и эмпатогены.

Механизм действия

В состояние покоя серотонин накапливается в везикулах пресинаптических нейронов. При стимуляции нервным импульсами серотонин высвобождается в качестве нейротрансмиттера в синапс, связываясь с постсинаптическим рецептором, чтобы вызвать нервный импульс на постсинаптический нейрон. Серотонин также может связываться с ауторецепторами пресинаптического нейрона, чтобы регулировать синтез и высвобождение серотонина. Обычно серотонин возвращается в пресинаптический нейрон, чтобы его действие снова использовалось или повторно используется моноаминоксидазой.

Психоделические препараты

серотонинергические психоделические препараты псилоцибин / псилоцибин, DMT, мескалин, психоделический гриб и LSD являются агонистами , в основном у 5HT 2A /2C рецепторов. эмпатоген -ентактоген МДМА высвобождает серотонин из синаптических пузырьков нейронов.

Антидепрессанты

При лечении используются препараты, изменяющие уровень серотонина ия, генерализованное тревожное расстройство и социальная фобия. Ингибиторы моноаминоксидазы (MAOI) предотвращают распад моноаминовых нейромедиаторов (включая серотонин) и, следовательно, повышают концентрацию нейромедиатора в головном мозге. Терапия MAOI связана со многими побочными реакциями на лекарства, и пациенты подвержены риску неотложной гипертонической болезни, вызванной продуктами с высоким уровнем тирамина и некоторыми лекарствами. Некоторые препараты подавляют повторный захват серотонина, заставляя его дольше оставаться в синаптической щели. трициклические антидепрессанты (ТЦА) ингибируют обратный захват как серотонина, так и норэпинефрина. Новые селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС ) имеют меньше побочных эффектов и меньше взаимодействуют другими лекарствами.

Было показано, что некоторые препараты СИОЗС снижают уровень серотонина ниже базового уровня после хронического использования, несмотря на первоначальное увеличение. Ген 5-HTTLPR кодирует количество переносчиков серотонина в головном мозге, причем большее количество переносчиков серотонина вызывает уменьшение продолжительности и величину серотонинергической передачи сигналов. Также обнаружено, что вызывая образование большего количества переносчиков серотонина, он более устойчивой к депрессии и тревоге.

Серотониновый синдром

Чрезвычайно высокий уровень серотонина может вызвать состояние, известное как серотониновый синдром. с токсичными и близкими смертельными последствиями. На практике такие токсические уровни невозможного достижения с помощью передозировки одного антидепрессанта, но для этого требуется комбинация серотонинергических агентов, таких как SSRI с MAOI.. Интенсивность симптомов серотонинового синдрома в широком спектре, а более легкие формы наблюдаются даже при нетоксичных уровнях.

Противорвотные средства

Некоторые 5-HT 3 антагонисты, такие как ондансетрон, гранисетрон и трописетрон, являются важными противорвотными агентами. Они особенно важны при лечении тошноты и рвоты, которые используют во время противоопухолевой химиотерапии с использованием цитотоксических препаратов. Другое применение - лечение послеоперационной тошноты и рвоты.

Прочие

Некоторые серотонинергические агонисты вызывают фиброз в любом месте тела, особенно синдром забрюшинного фиброза. как фиброз сердечного клапана. В прошлом с синдромом этого синдрома были эпидемиологически связаны три группы серотонинергических препаратов. Это серотонинергические сосудосуживающие препараты от мигрени (эрготамин и метисергид ), серотонинергические препараты, подавляющие аппетит (фенфлурамин, хлорфентермин и аминорекс ) и некоторые антипаркинсонические дофаминергические агонисты, которые также стимулируют серотонинергические рецепторы 5-HT 2B. К ним защищ перголид и каберголин, но не более специфичный дофамин лизурид.

Как и фенфлурамин, некоторые из этих препаратов были сняты с рынка после того, как группы принимали их. показывает статистическое увеличение одного или нескольких описанных побочных эффектов. Пример: перголид. Использование препарата сокращалось, поскольку в 2003 г. сообщалось, что он связан с сердечным фиброзом.

Два независимых исследования, опубликованные в Медицинские журналы Новой Англии в январе 2007 г., указали на причастность перголида и каберголин, вызывающий порок клапанов сердца. В результате этого FDA удалило перголид с рынка Соединенных Штатов в марте 2007 года. (Поскольку каберголин не одобрен в США для лечения болезни Паркинсона, но для лечения гиперпролактинемии, препарат остается на рынке. Для лечения гиперпролактинемии требуются более низкие дозы, чем для лечения болезни Паркинсона, что снижает риск порока клапанов сердца.

Метилтриптамины и галлюциногены

Некоторые растения содержат серотонин вместе с семейством родственных триптамины, которые метилированы по амино (NH 2) и (OH) группам, представляют собой N -оксиды, или отсутствует группа ОН. Эти соединения действительно достигают головного мозга, хотя некоторая их часть метаболизируется ферментами моноаминоксидазы (в основном MAO-A ) в печени. Примерами являются растения из рода Anadenanthera, которые используются в галлюциногенном нюхательном табаке yopo. Эти соединения широко присутствуют в листьях многих растений и могут служить средством отпугивания животных. Серотонин встречается в нескольких грибах рода Panaeolus.

Сравнительная биология и эволюция

Одноклеточные организмы

Серотонин используется множеством одноклеточных организмов для различных целей. СИОЗС токсичны для водорослей. Желудочно-кишечные паразиты Entamoeba histolytica секретируют серотонин, вызывая у некоторых людей стойкую секреторную диарею. У пациентов, инфицированных E. histolytica, был обнаружен высокий уровень серотонина в сыворотке крови, который вернулся к норме после разрешения инфекции. E. histolytica также реагирует на присутствие серотонина, становясь более вирулентным. Это означает, что секреция серотонина служит не только для увеличения распространения энтеамебы, вызывая у хозяина диарею, но также служит для координации их поведения в соответствии с плотностью их популяции - феномен, известный как распознавание кворума. За пределами кишечника хозяина нет ничего, что бы энтоамоэбы провоцировали высвобождение серотонина, следовательно, серотонин очень низок. Низкий уровень серотонина сигнализирует энтоамебам о том, что они находятся вне состояния хозяина. Когда они попадают в новый хозяин, они размножаются в кишечнике и становятся более вирулентными, так как энтерохромаффинные клетки провоцируются ими, а повышаются серотонина.

Растения

При сушке семян выработка серотонина способом избавиться от накопления ядовитого аммиака. Аммиак собирается и помещается в индольную часть L-триптофана, которая затем декарбоксилируется с помощью триптофандекарбоксилазы с образованием триптамина, который является гидроксилированным монооксигеназой цитохрома P450 с образованием серотонина.

Однако, поскольку серотонин является основным модулятором желудочно-кишечного тракта, он может вырабатывать растениями фруктами как способ ускорения прохождения семян через пищеварительный тракт, как и многие известные слабительные, связанные с семенами и фруктами. Серотонин содержится в грибах, фруктах и овощах. Самые высокие значения 25–400 мг / кг были обнаружены в орехах родов грецкий орех (Juglans) и гикори (Carya). Концентрация серотонина 3–30 мг / кг была обнаружена в подорожнике, ананасе, банане, плодах киви, сливах и помидоры. Умеренные уровни от 0,1 до 3 мг / кг были обнаружены в спектре протестированных овощей.

Серотонин - одно из соединений яда, существующее в крапиве (Urtica dioica), где он вызывает боль при инъекции так же, как и его присутствие в ядах насекомых (см. Ниже). Он также естественным содержанием в Paramuricea clavata, или веера Красного моря.

Серотонин и триптофан были обнаружены в шоколаде с различным содержанием какао. На более высоком содержании серотонина (2,93 мкг / г) было обнаружено в шоколаде с 85% какао, а самое высокое содержание триптофана (13,27–13,34 мкг / г) было обнаружено в 70–85% какао. Промежуточный продукт в синтезе триптофана в серотонин, 5-гидрокситриптофан, не был обнаружен.

Беспозвоночные

Серотонин действует как нейротрансмиттер в нервной системе многих животных. Например, у круглого червя Caenorhabditis elegans, который питается бактериями, серотонин высвобождается в качестве сигнала в ответ на положительные события, такие как поиск нового источника пищи или у самцов животных, обнаруживающих самку, с которой можно приятель. Когда сытый червь чувствует бактерии на своей кутикуле, выделяется дофамин, который его замедляет; если он голоден, также выделяется серотонин, который еще больше замедляет работу животного. Этот механизм увеличивает потребление пищи. Высвободившийся серотонинирует их мышцы, используется для кормления, а октопамин подавляет. Серотонин диффундирует к серотонин-чувствительным нейронам, которые контролируют воспалительные процессы животных доступности питательных веществ.

Если лобстерам вводят серотонин, они ведут себя как доминирующие особи, тогда как октопамин вызывает подчиненное поведение. напуганный может повернуть, чтобы бежать, влиять на серотонина на такое поведение во многом зависит от социального статуса животного. Серотонин подавляет реакцию бегства у подчиненных, но усиливает ее у доминирующих или отображающих лиц. Причина этого в том, что социальный опыт изменяет соотношение между рецепторами серотонина (рецепторами 5-HT), которые оказывают противоположное влияние на реакцию «бей или беги». Эффект 5-HT 1 рецепторов преобладает у подчиненных животных, в то время как 5-HT 2 рецепторов преобладает у доминант.

Насекомые

Серотонин эволюционно консервативен и присутствует во всем животном мире. Он проявляется у насекомых в ролях, аналогичных функциях центральной нервной системы человека, таких как память, аппетит, сон и поведение. Стаи саранчи опосредуются серотонином, трансформируя социальные предпочтения от отвращения к стадному состоянию, позволяет создавать сплоченные группы. На обучение мух и пчел влияет серотонин. Рецепторы 5-HT насекомых сходные ведут с версией позвоночных, но были замечены фармакологические различия. Реакция беспозвоночных на лекарственные препараты гораздо видов изучена, чем фармакология млекопитающих, и обсуждается потенциал селективных инсектицидов для селективных инсектицидов.

Осы и шершни содержат в яде серотонин, который вызывает боль и воспаление. как и скорпионы.

Если мухи кормят серотонином, они становятся более агрессивными; мухи, лишенные серотонина, все еще проявляют агрессию, но они делают это гораздо реже.

Рост и размножение

У нематод C. elegans. октопамина. снижается у этого животного. Серотонин необходим для нормального брачного поведения самцов нематод и их обычности оставлять пищу в поисках партнера. Передача серотонинергических сигналов, используемая для адаптации червя к быстрым изменениям в окружающей среде, влияет на инсулиновую -подобную передачу сигналов и бета-сигнальный путь TGF, которые контролируют долгосрочную адаптацию.

У плодовой мухи инсулин регулирует уровень сахара в крови, а также действует как фактор роста. Таким образом, у плодовой мушки серотонинергические нейроны регулируют размер тела взрослого человека, влияющие на секрецию инсулина. Серотонин также был идентифицирован как триггер роя у саранчи. У людей, хотя инсулин регулирует уровень сахара в крови, а IGF регулирует рост, серотонин регулирует высвобождение обоих гормонов, модулирующее высвобождение инсулина из бета-клеток в поджелудочной железе через серотонилирование сигнальных белков GTPase. Воздействие СИОЗС во время беременность снижает рост плода.

Генетически измененные черви C. elegans, у которых отсутствует серотонин, увеличенная продолжительность репродуктивной жизни, могут страдать ожирением и иногда задержка развития в состоянии спящейинки.

Старение и возрастные фенотипы

Известно, что серотонин регулирует старение, обучение и память. Первые свидетельства получены из исследования долголетия в C. elegans. На ранней стадии старения уровень серотонина повышается, что изменяет двигательное поведение и ассоциативную память. Эффект восстанавливается мутациями и лекарствами (включая миансерин и метиотепин ), которые ингибируют рецепторы серотонина. Это наблюдение не противоречит представлению о том, что уровень серотонина снижается у млекопитающих и людей, что обычно наблюдается в поздней, но не ранней фазе старения.

Биохимические механизмы

Биосинтез

Вверху молекула L-триптофана со стрелкой вниз к молекуле 5-HTP. Триптофангидроксилаза катализирует эту реакцию с помощью O2 и тетрагидробиоптерина, который превращается в воду и дигидробиоптерин. От молекулы 5-HTP стрелка идет вниз к молекуле серотонина. Декарбоксилаза ароматической L-аминокислоты или 5-гидрокситриптофандекарбоксилаза катализирует эту реакцию с помощью пиридоксальфосфата. От молекулы серотонина стрелка идет к молекуле 5-HIAA внизу изображения. Моноаминоксидаза катализирует эту реакцию, в процессе потребляются O2 и вода, а также образует аммиак и перекись водорода. Путь синтез серотонина из триптофана.

У животных, включая человека, серотонин синтезируется из аминокислота L-триптофан посредством короткого метаболического пути, состоящего из двух ферментов, триптофангидроксилазы (TPH) и декарбоксилазы ароматических аминокислот (DDC) и кофермент пиридоксальфосфат. Реакция, опосредованная TPH, является лимитирующей стадией этого пути. Было показано, что TPH существует в двух формах: TPH1, обнаруженный в нескольких тканях, и TPH2, который представляет собой нейрон-специфичную изоформу <708.>Серотонин можно синтезировать из триптофана в лаборатории с использованием Aspergillus niger и Psilocybe coprophila в качестве катализаторов. Первая фаза 5-гидрокситриптофана потребует выдерживания триптофана в этаноле и воде в течение 7 дней, смешивания с достаточным количеством HCl (или другой кислоты), чтобы довести pH до 3, добавление NaOH для достижения pH 13 в течение 1 часа.. Asperigillus niger может стать катализатором этой первой фазы. Вторая фаза синтеза самого триптофана из промежуточного 5-гидрокситриптофана потребует добавления этанола и воды и на этот раз выдерживания в течение 30 дней. Следующие два шага будут такими же, как и первый этап: добавление HCl для получения pH = 3, а затем добавление NaOH, чтобы сделать pH очень щелочным, равным 13 в течение 1 часа. На этой фазе в качестве катализатора используется Psilocybe coprophila.

процесс

Серотонин, принятый перорально, не проходит через серотонинергические пути центральной нервной системы, потому что он не проникает через гематоэнцефалический барьер. Однако триптофан и его метаболит 5-гидрокситриптофан (5-HTP), из которого синтезируется серотонин, действительно проникают через гематоэнцефалический барьер. Эти агенты доступны в виде пищевых добавок и могут быть эффективными серотонинергическими агентами. Одним из продуктов распада серотонина является 5-гидроксииндолуксусная кислота (5-HIAA), которая выделяется с мочой. Серотонин и 5-HIAA иногда вырабатываются в избыточных количествах некоторых опухолями или раком, и уровни этих веществ могут быть измерены в моче для тестирования этих опухолей.

История и этимология

В 1935 году итальянец Витторио Эрспамер показал, что экстракт энтерохромаффинных клеток заставлял кишечник сокращаться. Некоторые считали, что он содержит адреналин, но два года спустя Эрспамеру удалось показать, что это был ранее неизвестный амин, который он назвал «энтерамин». В 1948 году Морис М. Раппорт, Арда Грин и Ирвин Пейдж из Кливлендской клиники представили в сосудосуживающее вещество. сыворотка крови, потому что это был сывороточный агент, влияющий на тонус сосуды, они назвали его серотонином.

В 1952 году было показано, что энтерамин является тем же веществом, что и серотонин, имеет широкий спектр физиологических функций, аббревиатура 5-HT правильного химического 5-гидрокситриптамин стала предпочтительным названием в области фармакологии. Синонимы серотонина включают: 5-гидрокситриптамин, тромботин, энтерамин, вещество DS и 3- (β-аминоэтил) -5-гидроксииндол. В 1953 году Бетти Тварог и Пейдж открыли серотонин в центральной нервной системе.

См. <

Также ссылки

Ссылки

Дополнительная литература

Внешние

Викискладе есть средства массовой информации, связанные с Серотонин.
Последняя правка сделана 2021-06-08 01:14:39
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru
Соглашение
О проекте