Метизергид

редактировать
Метизергид
Структурная формула метилсергида V1.svg
Клинические данные
Торговые наименования Десерил, Сансерт
Другие имена UML-491; 1-метилметилэргоновин; N - [(2 S) -1-гидроксибутан-2-ил] -1,6-диметил-9,10-дидегидроэрголин-8α-карбоксамид; N - (1- (гидроксиметил) пропил) -1-метил- D- лизергамид
AHFS / Drugs.com Международные названия лекарств
MedlinePlus a603022
Категория беременности
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Идентификаторы
Название ИЮПАК
  • (6a R, 9 R) - N - [(2 S) -1-гидроксибутан-2-ил] -4,7-диметил-6,6a, 8,9-тетрагидроиндоло [4,3- fg ] хинолин-9 -карбоксамид
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA)
ECHA InfoCard 100.006.041 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
Формула C 21 H 27 N 3 O 2
Молярная масса 353,466  г моль -1
3D модель ( JSmol )
Улыбки
  • O = C (N [C @@ H] (CC) CO) [C @@ H] 3 / C = C2 / c4cccc1c4c (cn1C) C [C @ H] 2N (C3) C
ИнЧИ
  • InChI = 1S / C21H27N3O2 / c1-4-15 (12-25) 22-21 (26) 14-8-17-16-6-5-7-18-20 (16) 13 (10-23 (18) 2) 9-19 (17) 24 (3) 11-14 / ч 5-8,10,14-15,19,25H, 4,9,11-12H2,1-3H3, (H, 22,26) / t14-, 15 +, 19- / м1 / с1 проверитьY
  • Ключ: KPJZHOPZRAFDTN-ZRGWGRIASA-N проверитьY
   (проверять)

Methysergide, продается под торговые марками Deseril и Sansert, является моноаминергическим лекарством из эрголина и lysergamide групп, которая используется в профилактике и лечении мигрени и кластерной головной боли. Он был снят с продажи в США и Канаде из-за неблагоприятных последствий. Принимается внутрь.

Метизергид больше не рекомендуется в качестве протокола лечения первой линии международными обществами по борьбе с головной болью, больницами и неврологами в частной практике для лечения мигрени или кластерных головных болей, поскольку побочные эффекты впервые были зарегистрированы при длительном применении в конце 1960-х годов и при лечении на основе спорыньи. потеряли популярность для лечения мигрени с появлением триптанов в 1980-х годах.

СОДЕРЖАНИЕ

  • 1 Применение в медицине
    • 1.1 Мигрень и кластерные головные боли
    • 1.2 Другое использование
  • 2 Побочные эффекты
  • 3 Фармакология
    • 3.1 Фармакодинамика
    • 3.2 Фармакокинетика
  • 4 Химия
  • 5 История
    • 5.1 Производство и доступность
  • 6 Общество и культура
    • 6.1 Противоречие
  • 7 ссылки
  • 8 Внешние ссылки

Медицинское использование

Метизергид используется исключительно для лечения эпизодической и хронической мигрени, а также эпизодических и хронических кластерных головных болей. Метисергид - одно из самых эффективных лекарств для профилактики мигрени, но он не предназначен для лечения острого приступа, его следует принимать ежедневно в качестве профилактического лекарства.

Мигрень и кластерные головные боли

Метизергид известен как эффективное средство от мигрени и кластерной головной боли более 50 лет. В 2016 году Европейское агентство по лекарственным средствам провело расследование в связи с давними вопросами о безопасности. Чтобы оценить потребность в постоянной доступности метисергида, Международное общество головной боли провело электронный опрос среди своих профессиональных членов.

Опрос показал, что 71,3% всех респондентов когда-либо прописывали метисергид, а 79,8% выписали бы его, если бы он стал доступным. Респонденты использовали его больше при кластерной головной боли, чем при мигрени, и зарезервировали его для использования у рефрактерных пациентов.

Европейское агентство по лекарственным средствам пришло к выводу, что «подавляющее большинство экспертов по головной боли в этом обзоре считают, что метисергид является уникальным вариантом лечения для определенных групп населения, для которого нет альтернатив, и срочно необходимо продолжать его доступность».

Эту позицию поддержало Международное общество головной боли.

В обновленных руководящих принципах, опубликованных британским фондом NHS Migraine Trust в 2014 г., было рекомендовано: «Метизергид теперь можно использовать только для предотвращения тяжелой трудноизлечимой мигрени и кластерной головной боли, когда стандартные лекарства не помогли».

Другое использование

Метисергид также используется при карциноидном синдроме для лечения тяжелой диареи. Его также можно использовать при лечении серотонинового синдрома.

Побочные эффекты

Он имеет известный побочный эффект, забрюшинный фиброз / ретропульмональный фиброз, который является тяжелым, хотя и редким. По оценкам, этот побочный эффект наблюдается у 1/5000 пациентов. Кроме того, существует повышенный риск дисфункции левого сердечного клапана.

Фармакология

Фармакодинамика

Метисергид взаимодействует с серотонином 5-HT 1A, 5-HT 1B, 5-HT 1D, 5-HT 1E, 5-HT 1F, 5-HT 2A, 5-HT 2B, 5-HT 2C, 5-HT 5A, 5-НТ 6 и 5-НТ 7 рецепторов и α 2A -, α 2B - и α 2С адренергических рецепторов. Он не обладает значительным сродством к человеческим 5-HT 3, дофаминовым, α 1 -адренергическим, β-адренергическим, ацетилхолиновым, ГАМК, глутаматным, каннабиноидным или гистаминовым рецепторам, а также к переносчикам моноаминов. Метилзергид является агонистом из 5-HT 1 рецепторов, в том числе частичного агониста на 5-HT 1A рецептора, и является антагонистом в 5-HT 2A, 5-HT 2B, 5-HT 2C и 5-НТ 7 рецепторы. Метисергид метаболизируется в метилэргометрин у человека, который, в отличие от метисергида, является частичным агонистом рецепторов 5-HT 2A и 5-HT 2B, а также взаимодействует с различными другими мишенями.

Метисергид противодействует действию серотонина в кровеносных сосудах и гладких мышцах желудочно-кишечного тракта, но имеет мало свойств других алкалоидов спорыньи. Считается, что метаболизм метисергида в метилэргоновин отвечает за противомигреневые эффекты метисергида. Метилергоновин, по-видимому, в 10 раз более эффективен, чем метисергид, в качестве агониста рецепторов 5-HT 1B и 5-HT 1D и обладает более высокой внутренней эффективностью при активации этих рецепторов. Метизергид оказывает психоделический эффект в высоких дозах (3,5–7,5 мг). Метаболизм метисергида в метилэргометрин считается ответственным за психоделические эффекты метисергида. Психоделические эффекты могут быть связаны с активацией рецептора 5-HT 2A. Лекарство может активировать рецептор 5-HT 2B из-за метаболизма в метилэргометрин, и по этой причине его связывают с сердечной вальвулопатией. Считается, что антагонизм метилэргоновина к серотониновым рецепторам не может преодолеть агонизм метилэргоновина в отношении серотониновых рецепторов из-за гораздо более высоких уровней метилэргоновина во время терапии метилэргидом.

Активность метисергида на различных участках
Сайт Сходство (K i [нМ]) Эффективность (E макс [%]) Действие
5-HT 1A 14–25 89% Полный или частичный агонист
5-HT 1B 2,5–162 ? Полный агонист
5-HT 1D 3,6–93 50 Частичный агонист
5-HT 1E 59–324 ? Полный агонист
5-HT 1F 34 ? Полный агонист
5-HT 2A 1,6–104 0 Антагонист или агонист
5-HT 2B 0,1–150 0–20 Тихий антагонист или слабый частичный агонист
5-HT 2C 0,95–4,5 0 Тихий антагонист
5-HT 3 gt; 10 000 - -
5-HT 5A gt; 10 000 - Антагонист
5-HT 5B 41–1 000 ? ?
5-HT 6 30–372 ? ?
5-HT 7 30–83 ? Антагонист
α 1A gt; 10 000 - -
α 1B gt; 10 000 - -
α 1D ? ? ?
α 2A 170–gt; 1000 ? ?
α 2B 106 ? ?
α 2C 88 ? ?
β 1 gt; 10 000 - -
β 2 gt; 10 000 - -
D 1 290 ? ?
D 2 200–gt; 10 000 ? ?
D 3 gt; 10 000 - -
D 4 gt; 10 000 - -
D 5 gt; 10 000 - -
H 1 3,000–gt; 10,000 ? ?
H 2 gt; 10 000 - -
M 1 5 459 ? ?
M 2 6,126 ? ?
M 3 4 632 ? ?
M 4 gt; 10 000 - -
M 5 gt; 10 000 - -
Примечания: все сайты являются человеческими, за исключением 5-HT 5B (мышь / крыса - нет человеческого аналога) и D 3 (крыса). Незначительное сродство (gt; 10 000 нМ) к различным другим рецепторам ( ГАМК, глутамат, никотиновый ацетилхолин, простаноид ) и к переносчикам моноаминов ( SERT, NET, DAT ). Основной активный метаболит метизергида, метилэргометрин, также способствует его активности, в первую очередь частичному агонизму рецепторов 5-HT 2A и 5-HT 2B.

Фармакокинетика.

Пероральная биодоступность из метилсергида составляет 13% из - за высокий первый проход метаболизм в метилэргометрин. Метисергид производит метилэргометрин в качестве основного активного метаболита. Уровни метилэргометрина примерно в 10 раз выше, чем у метисергида во время терапии метисергидом. Таким образом, метилсергид можно рассматривать как пролекарство метилэргоновина. Полувыведения из Methylergonovine это почти в четыре раза длиннее, чем метилсергид.

Химия

Метисергид, также известный как N - [(2 S) -1-гидроксибутан-2-ил] -1,6-диметил-9,10-дидегидроэрголин-8α-карбоксамид или N - (1- (гидроксиметил) пропил) -1. метил- D -lysergamide, является производным от ergolines и lysergamides и структурно связаны с другими членами этих семей, например кислоты диэтиламид лизергиновой (LSD).

История

Теория расширения сосудов при мигрени Гарольда Вольфа хорошо известна. Менее известны его поиски периваскулярного фактора, который повреждает местные ткани и увеличивает болевую чувствительность во время приступов мигрени. Серотонин оказался среди возможных агентов.

В тот же период был выделен серотонин (1948 г.), и из-за его действия понадобился антисеротониновый препарат.

Метизергид был синтезирован из лизергиновой кислоты путем добавления метильной группы и бутаноламидной группы. Это привело к получению соединения с селективностью и высокой эффективностью в качестве ингибитора серотонина (5-HT). Основываясь на возможном участии серотонина в приступах мигрени, он был введен в 1959 г. компанией Sicuteri в качестве профилактического препарата от мигрени. Клинический эффект часто был отличным, но через 5 лет было обнаружено, что после хронического приема он вызывает забрюшинный фиброз.

Следовательно, применение препарата при мигрени значительно сократилось, но в экспериментальных исследованиях он по-прежнему использовался в качестве антагониста 5-HT. В 1974 г. Саксена показал, что метисергид оказывает селективное сосудосуживающее действие на сонное русло, а в 1984 г. он обнаружил атипичный рецептор. Это открытие послужило стимулом для разработки суматриптана.

Novartis отозвала его с рынка США после поглощения Sandoz, но в настоящее время перечисляет его как продукт, снятый с производства.

Производство и доступность

Производство Methysergide (Sansert) в США было прекращено от имени производителя в 2002 году. Sansert ранее производился компанией Sandoz, которая в 1996 году объединилась с Ciba-Geigy, что привело к созданию Novartis. В 2003 году компания Novartis объединила свой глобальный бизнес по производству дженериков под единым глобальным брендом, при этом название и продуктовая линейка Sandoz были пересмотрены и восстановлены.

Общество и культура

Полемика

Метизергид был эффективным средством лечения мигрени и кластерной головной боли на протяжении более 50 лет, но более 15 лет систематически подавлялся на рынке мигрени и кластерной головной боли из-за неквалифицированных опасений по поводу соотношения риска и безопасности.

Многие ссылаются на потенциальные побочные эффекты забрюшинного / ретропульмонального фиброза как на главную причину, по которой метизергид больше не назначают часто, но забрюшинный фиброз и ретропульмональный фиброз были задокументированы как побочные эффекты еще в 1966 и 1967 годах, соответственно.

использованная литература

внешние ссылки

Последняя правка сделана 2024-01-02 08:44:59
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru
Соглашение
О проекте