Войти
| Тример аденилатциклазы | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Тример аденилатциклазы (чувствительный к кальмодулину), Bacillus anthracis. Эпинефрин связывает его рецептор, который ассоциируется с гетеротримерным G-белком. Белок G связывается с аденилатциклазой, которая превращает АТФ в цАМФ, распространяя сигнал. | |||||||||
| Идентификаторы | |||||||||
| Номер EC | 4.6.1.1 | ||||||||
| Номер CAS | 9012-42-4 | ||||||||
| Базы данных | |||||||||
| IntEnz | IntEnz view | ||||||||
| BRENDA | BRENDA entry | ||||||||
| ExPASy | NiceZyme view | ||||||||
| KEGG | KEGG entry | ||||||||
| MetaCyc | метаболический путь | ||||||||
| PRIAM | профиль | ||||||||
| PDB структуры | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| Генная онтология | AmiGO / QuickGO | ||||||||
| |||||||||
Аденилциклаза (EC 4.6.1.1, также широко известная как аденилциклаза и аденилатциклаза , сокращенно AC ) представляет собой фермент, играющий ключевую регуляторную роль практически во всех клетках. Это наиболее полифилетический известный фермент: описано шесть различных классов, все катализирующие одну и ту же реакцию, но представляющие неродственные ген семейства с нет известной последовательности или структурной гомологии. Самый известный класс аденилилциклазов - это класс III или AC-III (классы обозначают римскими цифрами). AC-III широко встречается у эукариот и играет важную роль во многих человеческих тканях.
Все классы аденилатциклазы катализируют превращение аденозинтрифосфата (АТФ) на 3 ', 5'-циклический АМФ (цАМФ) и пирофосфат.Ионы магния обычно необходимы и, по-видимому, принимать активное участие в ферментативном механизме. Затем цАМФ, продуцируемый AC, служит регуляторным сигналом через специфические цАМФ-связывающие белки, либо факторы транскрипции, либо ферменты (например, цАМФ-зависимые киназы ), или переносчики ионов .
Аденилилциклаза катализирует превращение АТФ в 3 ', 5'-циклический АМФ.| Аденилатциклаза, класс I | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||
| Symbol | Adenylate_cycl | ||||||||
| Pfam | PF01295 | ||||||||
| InterPro | IPR000274 | ||||||||
| PROSITE | PDOC00837 | ||||||||
| |||||||||
Первый класс аденилатциклаз встречается во многих бактериях, включая E. coli (как CyaA P00936 [не связанный с ферментом класса II]). Это был первый охарактеризованный класс кондиционеров. Было замечено, что E. coli, лишенная глюкозы, продуцирует цАМФ, который служит внутренним сигналом для активации экспрессии генов для импорта и метаболизма других сахаров. цАМФ оказывает этот эффект путем связывания фактора транскрипции CRP, также известного как CAP. AC класса I - это большие цитозольные ферменты (~ 100 кДа) с большим регуляторным доменом (~ 50 кДа), который косвенно определяет уровни глюкозы. По состоянию на 2012 год для переменного тока класса I отсутствует кристаллическая структура.
Для этого класса доступна косвенная структурная информация. Известно, что N-концевая половина является каталитической частью и что для нее требуются два иона Mg. S103, S113, D114, D116 и W118 - пять абсолютно необходимых остатков. Каталитический домен класса I (Pfam PF12633 ) принадлежит к тому же суперсемейству (Pfam CL0260 ), что и пальмовый домен ДНК-полимераза бета (Pfam PF18765 ). Сопоставление его последовательности со структурой родственной архейной тРНК CCA-нуклеотидилтрансферазы (PDB : 1R89 ) позволяет назначать остаткам определенные функции: связывание γ-фосфата, структурная стабилизация, мотив DxD для связывания ионов металлов и, наконец, связывание рибозы.
Эти аденилилциклазы представляют собой токсины, секретируемые патогенными бактериями, такими как Bacillus anthracis, Bordetella pertussis, Pseudomonas aeruginosa и Vibrio vulnificus во время инфекций. Эти бактерии также секретируют белки, которые позволяют AC-II проникать в клетки-хозяева, где экзогенная активность AC подрывает нормальные клеточные процессы. Гены AC класса II известны как cyaA, одним из которых является токсин сибирской язвы. Известно несколько кристаллических структур ферментов AC-II.
| Аденилилциклаза класса 3 / гуанилилциклаза | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||
| Символ | Гуанилат_цик | ||||||||
| Pfam | PF00211 | ||||||||
| Pfam clan | CL0276 | ||||||||
| InterPro | IPR001054 | ||||||||
| SMART | SM00044 | ||||||||
| PROSITE | PS50125 | ||||||||
| SCOPe | 1tl7 / SUPFAM | ||||||||
| TCDB | 8.A.85 | ||||||||
| суперсемейство OPM | 546 | ||||||||
| белок OPM | 6r3q | ||||||||
| |||||||||
Эти аденилилциклазы являются наиболее известными на основе обширных исследований из-за их важной роли в здоровье человека. Они также обнаружены у некоторых бактерий, в частности, Mycobacterium tuberculosis, где они, по-видимому, играют ключевую роль в патогенезе. Большинство AC-III являются интегральными мембранными белками, участвующими в преобразовании внеклеточных сигналов во внутриклеточные ответы. Нобелевская премия была присуждена Эрлу Сазерленду в 1971 году за открытие ключевой роли AC-III в печени человека, где адреналин косвенно стимулирует AC для мобилизации накопленной энергии в реакции «бей или беги». Эффект адреналина осуществляется через сигнальный каскад G-белка, который передает химические сигналы извне клетки через мембрану внутрь клетки (цитоплазма ). Внешний сигнал (в данном случае адреналин) связывается с рецептором, который передает сигнал белку G, который передает сигнал аденилатциклазе, которая передает сигнал путем преобразования аденозинтрифосфата в циклический аденозинмонофосфат (цАМФ). цАМФ известен как второй мессенджер.
Циклический AMP - важная молекула в эукариотической передаче сигнала, так называемом вторичном мессенджере. Аденилилциклазы часто активируются или ингибируются G-белками, которые связаны с мембранными рецепторами и, таким образом, могут реагировать на гормональные или другие раздражители. После активации аденилилциклазы образующийся цАМФ действует как второй мессенджер, взаимодействуя с другими белками, такими как протеинкиназа A и циклические нуклеотид-управляемые ионные каналы.
Фотоактивированная аденилилциклаза (PAC) был обнаружен у Euglena gracilis и может экспрессироваться в других организмах посредством генетических манипуляций. Сияющий синий свет на клетке, содержащей PAC, активирует ее и резко увеличивает скорость превращения АТФ в цАМФ. Это полезный метод для исследователей в области нейробиологии, поскольку он позволяет им быстро увеличивать внутриклеточные уровни цАМФ в определенных нейронах и изучать влияние этого увеличения нейронной активности на поведение организма. Активированная зеленым светом родопсинаденилциклаза (CaRhAC) была недавно сконструирована путем модификации нуклеотид-связывающего кармана родопсина гуанилилциклазы.
Структура аденилилциклазы Большинство аденилилциклаз класса III являются трансмембранными белков с 12 трансмембранными сегментами. Белок состоит из 6 трансмембранных сегментов, затем цитоплазматического домена С1, затем еще 6 мембранных сегментов, а затем второго цитоплазматического домена, называемого С2. Важными частями функции являются N-конец и области C1 и C2. Субдомены C1a и C2a гомологичны и образуют внутримолекулярный «димер», который формирует активный сайт. В случае Mycobacterium tuberculosis и многих других бактериальных случаев полипептид AC-III вдвое короче, включая один 6-трансмембранный домен, за которым следует цитоплазматический домен, но два из них образуют функциональный гомодимер, который напоминает архитектуру млекопитающих с двумя активными сайтами. В AC класса III, не относящихся к животным, каталитический цитоплазматический домен виден связанным с другими (не обязательно трансмембранными) доменами.
Аденилилциклазные домены класса III могут быть далее разделены на четыре подсемейства, названных классами с IIIa по IIId. Мембраносвязанные AC животных относятся к классу IIIa.
Реакция происходит с двумя металлическими кофакторами (Mg или Mn), координированными с двумя остатками аспартата на C1. Они осуществляют нуклеофильную атаку 3'-ОН группы рибозы на α-фосфорильную группу АТФ. Два остатка лизина и аспартата на С2 выбирают АТФ вместо ГТФ в качестве субстрата, так что фермент не является гуанилилциклазой. Пара остатков аргинина и аспарагина на C2 стабилизирует переходное состояние. Тем не менее, во многих белках эти остатки мутированы, сохраняя при этом активность аденилатциклазы.
Существует десять известных изоформ аденилилциклаз у млекопитающих :
Иногда их также называют просто AC1, AC2 и т. Д., И, несколько сбивает с толку, иногда римские цифры используются для этих изоформ, которые все относятся к общему классу AC III. Они различаются в основном тем, как они регулируются, и по-разному экспрессируются в различных тканях на протяжении развития млекопитающих.
Аденилциклаза регулируется G-белками, которые могут быть найдены в мономерной форме или гетеротримерной форме, состоящей из трех субъединиц. Активность аденилатциклазы контролируется гетеротримерными G-белками. Неактивная или ингибирующая форма существует, когда комплекс состоит из субъединиц альфа, бета и гамма, причем GDP связан с субъединицей альфа. Чтобы стать активным, лиганд должен связываться с рецептором и вызывать конформационные изменения. Это конформационное изменение заставляет альфа-субъединицу отделяться от комплекса и связываться с GTP. Этот комплекс G-альфа-GTP затем связывается с аденилатциклазой и вызывает активацию и высвобождение цАМФ. Поскольку для хорошего сигнала требуется помощь ферментов, которые быстро включают и выключают сигналы, также должен быть механизм, в котором аденилатциклаза дезактивирует и ингибирует цАМФ. Деактивация активного комплекса G-альфа-GTP быстро достигается за счет гидролиза GTP из-за того, что реакция катализируется внутренней ферментативной активностью GTPase, расположенной в альфа-субъединице. Он также регулируется форсколином, а также другими изоформ-специфическими эффекторами:
В нейронах кальций-чувствительные аденилатциклазы расположены рядом с кальцием ионные каналы для более быстрой реакции на приток Са; их подозревают в том, что они играют важную роль в процессе обучения. Это подтверждается тем фактом, что аденилилциклазы являются детекторами совпадений, что означает, что они активируются только несколькими различными сигналами, возникающими вместе. В периферических клетках и тканях аденилилциклазы, по-видимому, образуют молекулярные комплексы со специфическими рецепторами и другими сигнальными белками, специфичным для изоформ.
Аденилилциклаза участвует в формировании памяти, функционируя как детектор совпадений.
| Аденилилциклаза CyaB | |
|---|---|
| Идентификаторы | |
| Символ | CyaB |
| InterPro | IPR008173 |
| CATH | 1YEM |
| SCOPe | 2ACA / SUPFAM |
| CDD | cd07890 |
AC -IV впервые был описан у бактерии Aeromonas hydrophila, а также сообщалось о структуре AC-IV из Yersinia pestis. Это самые маленькие из классов ферментов AC; AC-IV (CyaB) из Yersinia представляет собой димер субъединиц 19 кДа без известных регуляторных компонентов (PDB : 2FJT ). AC-IV образует суперсемейство млекопитающих тиаминтрифосфатаз, называемое CYTH (CyaB, тиаминтрифосфатаза).
| Класс VI AC (DUF3095) | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||
| Символ | DUF3095 | ||||||||
| Pfam | PF11294 | ||||||||
| InterPro | IPR021445 | ||||||||
| |||||||||
| прогнозирование контакта | |||||||||
Эти формы AC были зарегистрированы у конкретных бактерий (Prevotella ruminicola O68902 и Rhizobium etli Q8KY20 соответственно) и не были подробно охарактеризованы. Есть несколько дополнительных членов (~ 400 в Pfam), которые, как известно, относятся к классу VI. Ферменты класса VI обладают каталитическим ядром, аналогичным ядру класса III.
 | Викискладе есть медиафайлы, связанные с аденилатциклазой. |
