SLC6A4 | |||||||||||||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||||||||
Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||
Псевдонимы | SLC6A4, 5-HTT, 5HTT, HTT, OCD1, SERT, SERT1, hSERT, Семейство носителей растворенных веществ 6 (переносчик нейротрансмиттеров), член 4, семейство переносчиков растворенных веществ 6 элемент 4, 5-HTTLPR | ||||||||||||||||||||||||
Внешние идентификаторы | OMIM: 182138 MGI: 96285 HomoloGene: 817 Генные карты: SLC6A4 | ||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
Orthologs | |||||||||||||||||||||||||
Species | Human | Mouse | |||||||||||||||||||||||
Entrez | |||||||||||||||||||||||||
Ensembl | |||||||||||||||||||||||||
UniProt | |||||||||||||||||||||||||
RefSeq (мРНК) | |||||||||||||||||||||||||
RefSeq (белок) |
переносчик серотонина (SERT или 5-HTT ), также известный как натрийзависимый переносчик серотонина и семейство переносчиков растворенных веществ. 6 член 4 представляет собой белок, который у человека кодируется геном SLC6A4. SERT представляет собой тип транспортера моноаминов белка, который транспортирует серотонин из синаптической щели обратно в пресинаптический нейрон. Этот транспорт серотонина белком SERT прекращает действие серотонина и рециклирует его натрий-зависимым образом. Этот белок является мишенью для многих антидепрессантов из классов SSRI и трициклических антидепрессантов. Он является членом семейства натрий-нейромедиаторный симпортер. Было показано, что полиморфизм длины повтора в промоторе этого гена влияет на скорость поглощения серотонина и может играть роль в синдроме внезапной детской смерти, агрессивном поведении у пациентов с болезнью Альцгеймера, посттравматическом стрессовое расстройство и предрасположенность к депрессии у людей, переживших эмоциональную травму. Содержание
Механизм действияПереносчики обратного захвата серотонина зависят как от концентрации иона калия в цитоплазме, так и от концентрации ионов натрия и хлорида во внеклеточной жидкости. Для правильного функционирования транспортеру серотонина требуется мембранный потенциал, создаваемый натрий-калиевой аденозинтрифосфатазой. Транспортер серотонина сначала связывает ион натрия, а затем серотонин, а затем ион хлорида, таким образом, благодаря мембранному потенциалу он может перевернуться внутри клетки, освобождая все элементы, ранее связанные. Сразу после высвобождения серотонина в цитоплазму ион калия связывается с переносчиком, который теперь может вернуться в свое активное состояние. ФункцияПереносчик серотонина удаляет серотонин из синаптическая щель обратно в синаптические бутоны. Таким образом, он прекращает действие серотонина и одновременно делает возможным его повторное использование пресинаптическим нейроном. . Нейроны взаимодействуют с помощью химических посредников, таких как серотонин, между клетками. Белок-транспортер , рециркулируя серотонин, регулирует его концентрацию в промежутке, или синапсе, и, таким образом, его влияние на рецепторы принимающего нейрона. Медицинские исследования показали, что изменения в метаболизме переносчика серотонина, по-видимому, связаны со многими различными явлениями, включая алкоголизм, клиническую депрессию, обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР), романтика любовь, гипертония и генерализованная социальная фобия. Переносчик серотонина также присутствует в тромбоцитах ; там серотонин действует как сосудосуживающее вещество. Он также служит сигнальной молекулой, вызывающей агрегацию тромбоцитов. ФармакологияВ 1995 и 1996 годах европейские ученые идентифицировали полиморфизм 5-HTTLPR, переносчика серотонина в гене SLC6A4. В декабре 1996 г. группа исследователей под руководством Д.А. Кольер из Института психиатрии, психологии и нейробиологии опубликовал в «Молекулярной психиатрии» свои выводы о том, что «5-HTTLPR -зависимая вариация функциональной экспрессии 5-HTT является потенциальной генетической предрасположенностью. фактор аффективных расстройств. " SERT 12 раз охватывает плазматическую мембрану. Он принадлежит к семейству моноаминовых транспортеров NE, DA, SERT. Транспортеры - важные сайты для агентов, которые лечат психические расстройства. Лекарства, снижающие связывание серотонина с переносчиками (ингибиторы обратного захвата серотонина, или SRI), используются для лечения психических расстройств. селективный ингибитор обратного захвата серотонина (SSRI) флуоксетин и трициклический антидепрессант (TCA) кломипрамин являются примерами ингибиторов обратного захвата серотонина. (НИИ). После выяснения структур гомологичного бактериального переносчика LeuT, сокристаллизовавшегося с трициклическими антидепрессантами в вестибюле, ведущей из внеклеточного пространства к центральному сайту субстрата, было сделано заключение, что это связывание сайт также представляет сайт связывания, релевантный для связывания антидепрессанта в SERT. Однако исследования SERT показали, что трициклические антидепрессанты и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина связываются с центральным сайтом связывания, перекрывающим сайт связывания субстрата. Переносчик дофамина дрозофилы, фармакология которого аналогична SERT, был кристаллизован с трициклическими антидепрессантами и подтвердил ранее сделанный вывод о том, что сайт связывания субстрата также является сайтом связывания антидепрессанта. 12a 4bЛиганды
GeneticsSlc6a4 экспрессируется в срединном и дорсальном шве среднего мозга мышей на 56-й день после рождения. Атласы мозга Аллена Хромосома 17.Ген , который кодирует переносчик серотонина, называется семейством переносчиков растворенных веществ 6 (переносчик нейромедиаторов, серотонин), член 4 (SLC6A4, см. семейство переносчиков растворенных веществ ). У человека ген находится на хромосоме 17 в местоположении 17q11.1 – q12. Мутации, связанные с геном, могут привести к изменениям в функции транспортера серотонина, и эксперименты с мышами выявили более 50 различных фенотипических изменений в результате генетической изменчивости. Эти фенотипические изменения могут, например, быть усилены тревогой и дисфункцией кишечника. Некоторые из генетических вариаций человека, связанных с этим геном:
Изменение длины в 5-HTTLPRСогласно статье 1996 года в The Journal of Neurochemistry, область промотора гена SLC6A4 содержит полиморфизм с «короткими» и «длинными» повторами в области: 5-HTT-связанная полиморфная область (5-HTTLPR или SERTPR). Короткий вариант имеет 14 повторов последовательности, в то время как длинный вариант имеет 16 повторов. Во второй статье 1996 года говорилось, что короткий вариант приводит к меньшей транскрипции для SLC6A4, и было обнаружено, что что это может частично объяснить связанные с тревогой личные черты характера. Этот полиморфизм широко исследовался в более чем 300 научных исследованиях (по состоянию на 2006 г.). Полиморфизм 5-HTTLPR может быть дополнительно подразделен: одно исследование, опубликованное в 2000 году, обнаружило 14 аллельных вариантов (14-A, 14-B, 14-C, 14-D, 15, 16-A, 16- B, 16-C, 16-D, 16-E, 16-F, 19, 20 и 22) в группе из примерно 200 японцев и европеоидов. Помимо изменения экспрессии белка SERT и концентрации внеклеточного серотонина в головном мозге, изменение 5-HTTLPR связано с изменениями в структуре мозга. Одно исследование 2005 года обнаружило меньше серого вещества в перигенуальной передней поясной извилине и миндалины у носителей коротких аллелей полиморфизма 5-HTTLPR по сравнению с субъекты с длинным / длинным генотипом. Напротив, метаанализ 2008 года не обнаружил значимой общей связи между полиморфизмом 5-HTTLPR и аутизмом. Гипотетическое взаимодействие гена и окружающей среды между коротким / коротким аллелем 5-HTTLPR и жизненным стрессом как предиктором большой депрессии постигла та же участь: после влиятельного первоначального отчета в 2003 году В 2008 г. были получены смешанные результаты, а метаанализ 2009 г. дал отрицательный результат. См. 5-HTTLPR для получения дополнительной информации. rs25532rs25532 - это SNP (C>T), близкий к сайту 5-HTTLPR. Он был исследован в связи с обсессивно-компульсивным расстройством (ОКР). I425VI425V - редкая мутация в девятом экзоне. В 2003 году исследователи из Японии и США сообщили, что они обнаружили эту генетическую вариацию в неродственных семьях с ОКР и обнаружили, что она приводит к нарушению функции и регуляции транспортера. Второй вариант того же гена у некоторых пациентов с этой мутацией предполагает генетический «двойной удар», приводящий к более сильным биохимическим эффектам и более серьезным симптомам. VNTR в STin2Другой некодирующий полиморфизм a VNTR во втором интроне (). В исследовании 2005 года было обнаружено три аллеля : 9, 10 и 12 повторов. метаанализ обнаружил, что аллель с 12 повторами полиморфизма STin2 VNTR имел незначительную (с отношением шансов 1,24), но статистически значимую связь с шизофренией. Мета-анализ 2008 года не обнаружил значимой общей связи между полиморфизмом STin2 VNTR и аутизмом. Кроме того, метаанализ 2003 г. аффективных расстройств, большого депрессивного расстройства и биполярного расстройства обнаружил незначительную связь с полиморфизмом интрона 2 VNTR, но результаты метаанализа зависели от большого эффекта от одного отдельного исследования. Полиморфизм также был связан с личностными чертами с российским исследованием 2008 года, в котором были обнаружены люди с аллелем STin2.10. с более низкими показателями невротизма при измерении с помощью. NeuroimagingРаспределение переносчика серотонина в головном мозге может быть отображено с помощью позитронно-эмиссионная томография с использованием радиолигандов и ДАПП; о первых таких исследованиях человеческого мозга сообщалось в 2000 году. DASB и DAPP - не единственные радиолиганды для переносчика серотонина. Существует множество других, наиболее популярным из которых, вероятно, является радиолиганд β-CIT с изотопом йода-123 , который используется для сканирования мозга с помощью однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ) согласно статье 1993 года в Journal of Neural Transmission. Радиолиганды использовались в 2006 году для изучения того, связаны ли такие переменные, как возраст, пол или генотип с дифференциальным связыванием переносчика серотонина. Было обнаружено, что здоровые субъекты с высоким баллом невротизм - черта личности в Пересмотренном перечне личности NEO - имели больше связывания переносчика серотонина в таламус в 2007 году. Нейровизуализация и генетикаИсследования переносчика серотонина объединили методы нейровизуализации и генетики, например, в результате морфометрии на основе вокселей обнаружено меньше серого вещества в перигенуальной передней поясной извилине и миндалины у носителей короткого аллеля полиморфизма 5-HTTLPR по сравнению с субъектами с длинным / long генотип. Ссылки
Последняя правка сделана 2021-06-08 01:14:55
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное). |