Бета-сигнальный путь TGF

редактировать
Сигнальный путь с участием трансформирующих белков бета-фактора роста

трансформирующий бета-фактор роста (TGFB) сигнальный путь участвует во многих клеточных процессах как во взрослом организме, так и в развивающемся эмбрионе, включая рост клеток, дифференцировку клеток, апоптоз, клеточный гомеостаз и другие клеточные функции. Несмотря на широкий спектр клеточных процессов, которые регулирует сигнальный путь TGFβ, этот процесс относительно прост. Лиганды суперсемейства TGFβ связываются с рецептором типа II, который рекрутирует и фосфорилирует рецептор типа I. Затем рецептор типа I фосфорилирует регулируемые рецептором SMAD (R-SMADs ), которые теперь могут связывать coSMAD SMAD4. Комплексы R-SMAD / coSMAD накапливаются в ядре, где они действуют как факторы транскрипции и участвуют в регуляции экспрессии целевого гена.

Содержание

  • 1 Механизм
    • 1.1 Связывание лиганда
    • 1.2 Рекрутирование и фосфорилирование рецептора
    • 1.3 Фосфорилирование SMAD
    • 1.4 Связывание CoSMAD
    • 1.5 Транскрипция
  • 2 Регуляция пути
    • 2,1 Агонисты / антагонисты лигандов
    • 2.2 Регуляция рецепторов
    • 2.3 Регуляция R-SMAD
      • 2.3.1 Роль ингибирующих SMAD
      • 2.3.2 Убиквитинирование R-SMAD
  • 3 Сводная таблица
  • 4 Внешние ссылки
  • 5 источников

Механизм

Связывание лиганда

Бета-лиганд TGF связывается с рецептором

Суперсемейство лигандов TGF beta включает: костные морфогенетические белки (BMP), факторы роста и дифференцировки (GDFs)), Антимюллеров гормон (AMH), Активин, Nodal и TGFβ. Передача сигналов начинается со связывания лиганда суперсемейства TGF бета с рецептором TGF бета типа II. Рецептор типа II представляет собой киназу серин / треонинового рецептора, которая катализирует фосфорилирование рецептора типа I. Каждый класс лигандов связывается со специфическим рецептором типа II. У млекопитающих известно семь рецепторов типа I и пять рецепторов типа II.

Существует три активина: активин A, активин B и активин AB. Активины участвуют в эмбриогенезе и остеогенезе. Они также регулируют многие гормоны, включая гипофизарные, гонадные и гипоталамические гормоны, а также инсулин. Они также являются факторами выживания нервных клеток.

BMP связываются с рецептором морфогенетического белка кости типа 2 (BMPR2). Они участвуют во множестве клеточных функций, включая остеогенез, дифференцировку клеток, спецификацию передней / задней оси, рост и гомеостаз.

Семейство TGFβ включает: TGFβ1, TGFβ2, TGFβ3. Подобно BMP, TGF бета участвуют в эмбриогенезе и дифференцировке клеток, но они также участвуют в апоптозе, а также в других функциях. Они связываются с рецептором TGF-бета типа 2 (TGFBR2).

Nodal связывается с рецептором активина A типа IIB ACVR2B. Затем он может образовывать рецепторный комплекс с рецептором активина A типа IB (ACVR1B ) или с рецептором активина A типа IC (ACVR1C ).

Когда связывание рецептора с лигандом происходит посредством местного действия, это классифицируется как передача паракринных сигналов.

Рекрутирование и фосфорилирование рецепторов

Рецептор типа II рекрутирует рецептор типа I и фосфорилирует

Бета-лиганд TGF связывается с димером рецептора типа II, который рекрутирует димер рецептора типа I, образуя гетеротетрамерный комплекс с лигандом. рецепторами являются рецепторы серин / треонинкиназы. Они имеют цистеин богатый внеклеточный домен, трансмембранный домен и цитоплазматический домен, богатый серином / треонином. Рецептор типа I состоит из серии примерно из тридцати серин - глицин повторов. Связывание лиганда семейства бета TGF вызывает вращение рецепторы так, что их цитоплазматические киназные домены расположены в каталитически благоприятной ориентации.Рецептор типа II фосфорилирует серин остатков рецептора типа I, который активирует белок.

фосфорилирование SMAD

Рецептор I типа фосфорилирует R-SMAD

Существует пять SMAD, регулируемых рецептором: SMAD1, SMAD2, SMAD3, SMAD5, и SMAD9 (иногда называемый SMAD8). По существу, существует два внутриклеточных пути с участием этих R-SMAD. TGF бета, активины, узлы и некоторые GDF опосредуются SMAD2 и SMAD3, тогда как BMP, AMH и некоторые GDF опосредуются SMAD1, SMAD5 и SMAD9. Связывание R-SMAD с рецептором типа I опосредуется белком, содержащим домен FYVE с цинковым двойным пальцем. Два таких белка, которые опосредуют бета-путь TGF, включают SARA (якорь SMAD для активации рецептора) и HGS (субстрат тирозинкиназы, регулируемый фактором роста гепатоцитов).

SARA присутствует в ранней эндосоме, которая посредством клатрин-опосредованного эндоцитоза интернализует рецепторный комплекс. SARA привлекает Р-СМАД. SARA позволяет связывать R-SMAD с областью L45 рецептора типа I. SARA ориентирует R-SMAD таким образом, чтобы остаток серина на его С-конце был обращен к каталитической области рецептора типа I. Рецептор типа I фосфорилирует сериновый остаток R-SMAD. Фосфорилирование вызывает конформационные изменения в R-SMAD и его последующую диссоциацию от рецепторного комплекса и SARA.

Связывание CoSMAD

R-SMAD связывает coSMAD

Фосфорилированный RSMAD имеет высокое сродство к coSMAD (например, SMAD4 ) и образует комплекс с единицей. Фосфатная группа не действует как стыковочный сайт для coSMAD, скорее, фосфорилирование открывает аминокислотный участок, позволяющий взаимодействие.

Транскрипция

комплекс R-SMAD-coSMAD входит в ядро ​​

Фосфорилированный комплекс RSMAD / coSMAD проникает в ядро, где он связывает промоторы / кофакторы транскрипции и вызывает транскрипцию ДНК.

Костные морфогенетические белки вызывают транскрипцию мРНК, участвующих в остеогенезе, нейрогенезе и спецификации вентральной мезодермы.

TGF-бета вызывают транскрипцию мРНК, участвующих в апоптозе, внеклеточном матриксе неогенезе и иммуносупрессии. Он также участвует в остановке G1 в клеточном цикле..

Активин вызывает транскрипцию мРНК, участвующих в росте гонад, дифференцировке эмбриона и формировании плаценты.

Nodal вызывает транскрипцию мРНК, участвующих в спецификации левой и правой оси, индукцию мезодермы и энтодермы.

Регуляция пути

Путь передачи сигналов TGF beta участвует в широком спектре клеточных процессов и, следовательно, очень сильно регулируется. Существует множество механизмов, при которых этот путь модулируется положительно или отрицательно: существуют агонисты лигандов и R-SMAD; есть рецепторы-ловушки; и R-SMAD и рецепторы являются убиквитинированными.

агонистами / антагонистами лигандов

Оба хордин и ноггин являются антагонистами BMP.. Они связывают BMP, предотвращая связывание лиганда с рецептором. Было продемонстрировано, что Chordin и Noggin дорсализируют мезодерму. Оба они обнаруживаются в дорсальной губе Xenopus и преобразуют иначе заданную ткань эпидермиса в нервную ткань (см. нейруляция ). Noggin играет ключевую роль в формировании хрящевой и костной ткани. Мыши Noggin - / - имеют избыток хряща и отсутствие образования суставов.

Члены семейства белков DAN также противодействуют членам семейства бета-TGF. В их число входят Цербер, ДАН и Гремлин. Эти белки содержат девять консервативных цистеинов, которые могут образовывать дисульфидные мостики. Считается, что DAN противодействует GDF5, GDF6 и GDF7.

Фоллистатин ингибирует активин, который он связывает. Он напрямую влияет на секрецию фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). Фоллистатин также вовлечен в рак простаты, когда мутации в его гене могут препятствовать его действию на активин, который обладает антипролиферативными свойствами.

Lefty является регулятором TGFβ и участвует в формировании паттерна оси во время эмбриогенеза. Он также является членом суперсемейства белков TGF. Он асимметрично экспрессируется в левой части мышиных эмбрионов и впоследствии играет роль в спецификации слева-справа. Левти действует, предотвращая фосфорилирование R-SMAD. Он делает это через конститутивно активный рецептор TGFβ типа I и через процесс, следующий за его активацией.

Также были идентифицированы антагонисты на основе лекарственных средств, такие как SB431542, который селективно ингибирует ALK4, ALK5 и ALK7.

Рецепторная регуляция

рецептор трансформирующего фактора роста 3 (TGFBR3) является наиболее распространенным из рецепторов TGF-β, он не имеет известного сигнального домена. Однако он может служить для усиления связывания бета-лигандов TGF с рецепторами TGF бета типа II путем связывания TGFβ и представления его TGFBR2. Одна из нижестоящих мишеней передачи сигналов TGFβ, GIPC, связывается с его доменом PDZ, что предотвращает его протеосомную деградацию, что впоследствии увеличивает активность TGFβ. Он также может служить в качестве корецептора ингибина для ActivinRII.

BMP и активина, связанного с мембраной ингибитора (BAMBI), имеет такой же внеклеточный домен, что и рецепторы типа I. Он лишен внутриклеточного домена серин / треониновой протеинкиназы и, следовательно, является псевдорецептором. Он связывается с рецептором типа I, предотвращая его активацию. Он служит негативным регулятором передачи сигналов TGF-бета и может ограничивать экспрессию tgf-бета во время эмбриогенеза. Для его экспрессии требуется передача сигналов BMP.

FKBP12 связывает GS-область рецептора I типа, предотвращая фосфорилирование рецептора рецепторами II типа. Считается, что FKBP12 и его гомологи помогают предотвратить активацию рецептора типа I в отсутствие лигандов, поскольку связывание лиганда вызывает его диссоциацию.

Регулирование R-SMAD

Роль тормозных SMAD

Есть два других SMAD, которые дополняют семейство SMAD: ингибирующие SMAD (I-SMADS), SMAD6 и SMAD7. Они играют ключевую роль в регуляции передачи сигналов TGF beta и участвуют в отрицательной обратной связи. Как и другие SMAD, у них есть домен MH1 и MH2. SMAD7 конкурирует с другими R-SMAD с рецептором типа I и предотвращает их фосфорилирование. Он находится в ядре и после активации бета-рецептора TGF перемещается в цитоплазму, где связывается с рецептором типа I. SMAD6 связывает SMAD4, предотвращая связывание других R-SMAD с coSMAD. Уровни I-SMAD повышаются с передачей сигналов TGF-бета, что позволяет предположить, что они являются нижележащими мишенями передачи сигналов TGF-бета.

Убиквитинирование R-SMAD

Убиквитин-протеин E3 лигазы SMURF1 и SMURF2 регулируют уровни SMAD. Они принимают убиквитин от фермента, конъюгированного с E2, где они переносят убиквитин в RSMAD, что вызывает их убиквитинирование и последующую протеосомную деградацию. SMURF1 связывается с SMAD1 и SMAD5, тогда как SMURF2 связывает SMAD1, SMAD2, SMAD3, SMAD6 и SMAD7. Он усиливает ингибирующее действие SMAD7 при одновременном снижении транскрипционной активности SMAD2.

Сводная таблица

TGF-β-лиганды H.sapiens выделены серым цветом, лиганды D.melanogaster - розовым, C.elegans - желтым.

Лиганд суперсемейства TGF-βИнгибиторы лигандовРецептор типа IIРецептор типа IR-SMADs coSMADI-SMAD
Активин A Фоллистатин ACVR2A ACVR1B (ALK4)SMAD2, SMAD3 SMAD4 SMAD7
GDF1 ACVR2A ACVR1B (ALK4)SMAD2, SMAD3 SMAD4 SMAD7
GDF11 ACVR2B ACVR1B (ALK4), TGFβRI (ALK5)SMAD2, SMAD3 SMAD4 SMAD7
BMP2-8 Noggin, Chordin, DAN BMPR2 BMPR1A (ALK3), BMPR1B (ALK6)SMAD1 SMAD5, SMAD8 SMAD4 SMAD6, SMAD7
Узловой Левша ACVR2B ACVR1B (ALK4), ACVR1C (ALK7)SMAD2, SMAD3 SMAD4 SMAD7
TGFβs LTBP1, THBS1, Декорин TGFβRII TGFβRI (ALK5)SMAD2, SMAD3 SMAD4 SMAD7
Dpp Punt Mad Medea
Винт Пант Сакс Безумный Медея
Уит Бабу n Медея
Уит, Пант Бабуин Медея
Gbb Уит, Пунт , Сакс Безумный Медея
Даф-7 Даф-4 Даф-1 Даф-8, Даф-14 Даф-3
Даф-4 ,

Внешние ссылки

Ссылки

Последняя правка сделана 2021-06-09 05:49:20
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru
Соглашение
О проекте