трансформирующий бета-фактор роста (TGFB) сигнальный путь участвует во многих клеточных процессах как во взрослом организме, так и в развивающемся эмбрионе, включая рост клеток, дифференцировку клеток, апоптоз, клеточный гомеостаз и другие клеточные функции. Несмотря на широкий спектр клеточных процессов, которые регулирует сигнальный путь TGFβ, этот процесс относительно прост. Лиганды суперсемейства TGFβ связываются с рецептором типа II, который рекрутирует и фосфорилирует рецептор типа I. Затем рецептор типа I фосфорилирует регулируемые рецептором SMAD (R-SMADs ), которые теперь могут связывать coSMAD SMAD4. Комплексы R-SMAD / coSMAD накапливаются в ядре, где они действуют как факторы транскрипции и участвуют в регуляции экспрессии целевого гена.
Суперсемейство лигандов TGF beta включает: костные морфогенетические белки (BMP), факторы роста и дифференцировки (GDFs)), Антимюллеров гормон (AMH), Активин, Nodal и TGFβ. Передача сигналов начинается со связывания лиганда суперсемейства TGF бета с рецептором TGF бета типа II. Рецептор типа II представляет собой киназу серин / треонинового рецептора, которая катализирует фосфорилирование рецептора типа I. Каждый класс лигандов связывается со специфическим рецептором типа II. У млекопитающих известно семь рецепторов типа I и пять рецепторов типа II.
Существует три активина: активин A, активин B и активин AB. Активины участвуют в эмбриогенезе и остеогенезе. Они также регулируют многие гормоны, включая гипофизарные, гонадные и гипоталамические гормоны, а также инсулин. Они также являются факторами выживания нервных клеток.
BMP связываются с рецептором морфогенетического белка кости типа 2 (BMPR2). Они участвуют во множестве клеточных функций, включая остеогенез, дифференцировку клеток, спецификацию передней / задней оси, рост и гомеостаз.
Семейство TGFβ включает: TGFβ1, TGFβ2, TGFβ3. Подобно BMP, TGF бета участвуют в эмбриогенезе и дифференцировке клеток, но они также участвуют в апоптозе, а также в других функциях. Они связываются с рецептором TGF-бета типа 2 (TGFBR2).
Nodal связывается с рецептором активина A типа IIB ACVR2B. Затем он может образовывать рецепторный комплекс с рецептором активина A типа IB (ACVR1B ) или с рецептором активина A типа IC (ACVR1C ).
Когда связывание рецептора с лигандом происходит посредством местного действия, это классифицируется как передача паракринных сигналов.
Бета-лиганд TGF связывается с димером рецептора типа II, который рекрутирует димер рецептора типа I, образуя гетеротетрамерный комплекс с лигандом. рецепторами являются рецепторы серин / треонинкиназы. Они имеют цистеин богатый внеклеточный домен, трансмембранный домен и цитоплазматический домен, богатый серином / треонином. Рецептор типа I состоит из серии примерно из тридцати серин - глицин повторов. Связывание лиганда семейства бета TGF вызывает вращение рецепторы так, что их цитоплазматические киназные домены расположены в каталитически благоприятной ориентации.Рецептор типа II фосфорилирует серин остатков рецептора типа I, который активирует белок.
Существует пять SMAD, регулируемых рецептором: SMAD1, SMAD2, SMAD3, SMAD5, и SMAD9 (иногда называемый SMAD8). По существу, существует два внутриклеточных пути с участием этих R-SMAD. TGF бета, активины, узлы и некоторые GDF опосредуются SMAD2 и SMAD3, тогда как BMP, AMH и некоторые GDF опосредуются SMAD1, SMAD5 и SMAD9. Связывание R-SMAD с рецептором типа I опосредуется белком, содержащим домен FYVE с цинковым двойным пальцем. Два таких белка, которые опосредуют бета-путь TGF, включают SARA (якорь SMAD для активации рецептора) и HGS (субстрат тирозинкиназы, регулируемый фактором роста гепатоцитов).
SARA присутствует в ранней эндосоме, которая посредством клатрин-опосредованного эндоцитоза интернализует рецепторный комплекс. SARA привлекает Р-СМАД. SARA позволяет связывать R-SMAD с областью L45 рецептора типа I. SARA ориентирует R-SMAD таким образом, чтобы остаток серина на его С-конце был обращен к каталитической области рецептора типа I. Рецептор типа I фосфорилирует сериновый остаток R-SMAD. Фосфорилирование вызывает конформационные изменения в R-SMAD и его последующую диссоциацию от рецепторного комплекса и SARA.
Фосфорилированный RSMAD имеет высокое сродство к coSMAD (например, SMAD4 ) и образует комплекс с единицей. Фосфатная группа не действует как стыковочный сайт для coSMAD, скорее, фосфорилирование открывает аминокислотный участок, позволяющий взаимодействие.
Фосфорилированный комплекс RSMAD / coSMAD проникает в ядро, где он связывает промоторы / кофакторы транскрипции и вызывает транскрипцию ДНК.
Костные морфогенетические белки вызывают транскрипцию мРНК, участвующих в остеогенезе, нейрогенезе и спецификации вентральной мезодермы.
TGF-бета вызывают транскрипцию мРНК, участвующих в апоптозе, внеклеточном матриксе неогенезе и иммуносупрессии. Он также участвует в остановке G1 в клеточном цикле..
Активин вызывает транскрипцию мРНК, участвующих в росте гонад, дифференцировке эмбриона и формировании плаценты.
Nodal вызывает транскрипцию мРНК, участвующих в спецификации левой и правой оси, индукцию мезодермы и энтодермы.
Путь передачи сигналов TGF beta участвует в широком спектре клеточных процессов и, следовательно, очень сильно регулируется. Существует множество механизмов, при которых этот путь модулируется положительно или отрицательно: существуют агонисты лигандов и R-SMAD; есть рецепторы-ловушки; и R-SMAD и рецепторы являются убиквитинированными.
Оба хордин и ноггин являются антагонистами BMP.. Они связывают BMP, предотвращая связывание лиганда с рецептором. Было продемонстрировано, что Chordin и Noggin дорсализируют мезодерму. Оба они обнаруживаются в дорсальной губе Xenopus и преобразуют иначе заданную ткань эпидермиса в нервную ткань (см. нейруляция ). Noggin играет ключевую роль в формировании хрящевой и костной ткани. Мыши Noggin - / - имеют избыток хряща и отсутствие образования суставов.
Члены семейства белков DAN также противодействуют членам семейства бета-TGF. В их число входят Цербер, ДАН и Гремлин. Эти белки содержат девять консервативных цистеинов, которые могут образовывать дисульфидные мостики. Считается, что DAN противодействует GDF5, GDF6 и GDF7.
Фоллистатин ингибирует активин, который он связывает. Он напрямую влияет на секрецию фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). Фоллистатин также вовлечен в рак простаты, когда мутации в его гене могут препятствовать его действию на активин, который обладает антипролиферативными свойствами.
Lefty является регулятором TGFβ и участвует в формировании паттерна оси во время эмбриогенеза. Он также является членом суперсемейства белков TGF. Он асимметрично экспрессируется в левой части мышиных эмбрионов и впоследствии играет роль в спецификации слева-справа. Левти действует, предотвращая фосфорилирование R-SMAD. Он делает это через конститутивно активный рецептор TGFβ типа I и через процесс, следующий за его активацией.
Также были идентифицированы антагонисты на основе лекарственных средств, такие как SB431542, который селективно ингибирует ALK4, ALK5 и ALK7.
рецептор трансформирующего фактора роста 3 (TGFBR3) является наиболее распространенным из рецепторов TGF-β, он не имеет известного сигнального домена. Однако он может служить для усиления связывания бета-лигандов TGF с рецепторами TGF бета типа II путем связывания TGFβ и представления его TGFBR2. Одна из нижестоящих мишеней передачи сигналов TGFβ, GIPC, связывается с его доменом PDZ, что предотвращает его протеосомную деградацию, что впоследствии увеличивает активность TGFβ. Он также может служить в качестве корецептора ингибина для ActivinRII.
BMP и активина, связанного с мембраной ингибитора (BAMBI), имеет такой же внеклеточный домен, что и рецепторы типа I. Он лишен внутриклеточного домена серин / треониновой протеинкиназы и, следовательно, является псевдорецептором. Он связывается с рецептором типа I, предотвращая его активацию. Он служит негативным регулятором передачи сигналов TGF-бета и может ограничивать экспрессию tgf-бета во время эмбриогенеза. Для его экспрессии требуется передача сигналов BMP.
FKBP12 связывает GS-область рецептора I типа, предотвращая фосфорилирование рецептора рецепторами II типа. Считается, что FKBP12 и его гомологи помогают предотвратить активацию рецептора типа I в отсутствие лигандов, поскольку связывание лиганда вызывает его диссоциацию.
Есть два других SMAD, которые дополняют семейство SMAD: ингибирующие SMAD (I-SMADS), SMAD6 и SMAD7. Они играют ключевую роль в регуляции передачи сигналов TGF beta и участвуют в отрицательной обратной связи. Как и другие SMAD, у них есть домен MH1 и MH2. SMAD7 конкурирует с другими R-SMAD с рецептором типа I и предотвращает их фосфорилирование. Он находится в ядре и после активации бета-рецептора TGF перемещается в цитоплазму, где связывается с рецептором типа I. SMAD6 связывает SMAD4, предотвращая связывание других R-SMAD с coSMAD. Уровни I-SMAD повышаются с передачей сигналов TGF-бета, что позволяет предположить, что они являются нижележащими мишенями передачи сигналов TGF-бета.
Убиквитин-протеин E3 лигазы SMURF1 и SMURF2 регулируют уровни SMAD. Они принимают убиквитин от фермента, конъюгированного с E2, где они переносят убиквитин в RSMAD, что вызывает их убиквитинирование и последующую протеосомную деградацию. SMURF1 связывается с SMAD1 и SMAD5, тогда как SMURF2 связывает SMAD1, SMAD2, SMAD3, SMAD6 и SMAD7. Он усиливает ингибирующее действие SMAD7 при одновременном снижении транскрипционной активности SMAD2.
TGF-β-лиганды H.sapiens выделены серым цветом, лиганды D.melanogaster - розовым, C.elegans - желтым.
Лиганд суперсемейства TGF-β | Ингибиторы лигандов | Рецептор типа II | Рецептор типа I | R-SMADs | coSMAD | I-SMAD |
---|---|---|---|---|---|---|
Активин A | Фоллистатин | ACVR2A | ACVR1B (ALK4) | SMAD2, SMAD3 | SMAD4 | SMAD7 |
GDF1 | ACVR2A | ACVR1B (ALK4) | SMAD2, SMAD3 | SMAD4 | SMAD7 | |
GDF11 | ACVR2B | ACVR1B (ALK4), TGFβRI (ALK5) | SMAD2, SMAD3 | SMAD4 | SMAD7 | |
BMP2-8 | Noggin, Chordin, DAN | BMPR2 | BMPR1A (ALK3), BMPR1B (ALK6) | SMAD1 SMAD5, SMAD8 | SMAD4 | SMAD6, SMAD7 |
Узловой | Левша | ACVR2B | ACVR1B (ALK4), ACVR1C (ALK7) | SMAD2, SMAD3 | SMAD4 | SMAD7 |
TGFβs | LTBP1, THBS1, Декорин | TGFβRII | TGFβRI (ALK5) | SMAD2, SMAD3 | SMAD4 | SMAD7 |
Dpp | Punt | Mad | Medea | |||
Винт | Пант | Сакс | Безумный | Медея | ||
Уит | Бабу n | Медея | ||||
Уит, Пант | Бабуин | Медея | ||||
Gbb | Уит, Пунт | , Сакс | Безумный | Медея | ||
Даф-7 | Даф-4 | Даф-1 | Даф-8, Даф-14 | Даф-3 | ||
Даф-4 | , |