Войти
Вторые мессенджеры - это внутриклеточные сигнальные молекулы, высвобождаемые клеткой в ответ на воздействие внеклеточных сигнальных молекул - первые посланники . (Внутриклеточные сигналы, нелокальная форма или клеточная сигнализация, охватывающая как первых мессенджеров, так и вторых мессенджеров, классифицируются как юкстакрин, паракрин и эндокринные в зависимости от диапазона сигнала.) Вторичные мессенджеры вызывают физиологические изменения на клеточном уровне, такие как пролиферация, дифференцировка, миграция, выживаемость, апоптоз и деполяризация.
Они являются одним из триггеров внутриклеточных сигнальных каскадов.
Примеры молекул вторичного мессенджера включают циклический AMP, циклический GMP, инозитолтрифосфат, диацилглицерин и кальций. Первыми посредниками являются внеклеточные факторы, часто гормоны или нейромедиаторы, такие как адреналин, гормон роста и серотонин. Поскольку пептидные гормоны и нейротрансмиттеры обычно являются биохимически гидрофильными молекулами, эти первые мессенджеры могут физически не пересекать фосфолипидный бислой, чтобы напрямую инициировать изменения внутри клетки - в отличие от стероидные гормоны, что обычно бывает. Это функциональное ограничение требует, чтобы клетка имела механизмы передачи сигнала для преобразования первого мессенджера во вторую мессенджер, чтобы внеклеточный сигнал мог распространяться внутриклеточно. Важной особенностью системы передачи сигналов второго мессенджера является то, что вторичные мессенджеры могут быть связаны ниже по потоку с каскадами мультициклических киназ, чтобы значительно усилить силу исходного сигнала первого мессенджера. Например, сигналы RasGTP связываются с каскадом митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) для усиления аллостерической активации факторов пролиферативной транскрипции, таких как Myc и CREB.
Эрл Уилбур Сазерленд-младший обнаружил вторичных посланников, за что получил в 1971 Нобелевскую премию по физиологии и медицине. Сазерленд увидел, что адреналин будет стимулировать печень к преобразованию гликогена в глюкозу (сахар) в клетках печени, но адреналин сам по себе не может преобразовывать гликоген в глюкозу. Он обнаружил, что адреналин должен запускать второго мессенджера, циклический AMP, чтобы печень преобразовывала гликоген в глюкозу. Механизмы были детально разработаны Мартином Родбеллом и Альфредом Г. Гилманом, получившими Нобелевскую премию 1994 года.
Системы вторичных мессенджеров могут быть синтезированы и активированы ферментами, например циклазами, которые синтезируют циклические нуклеотиды, или открытием ионных каналов, чтобы обеспечить приток металла ионы, например Ca signaling. Эти небольшие молекулы связывают и активируют протеинкиназы, ионные каналы и другие белки, продолжая, таким образом, сигнальный каскад.
Существует три основных типа молекул вторичных мессенджеров:
Эти внутриклеточные У сенджеров есть некоторые общие свойства:
Общая схема второго механизма передачи сообщений Существует несколько различных систем вторичных сообщений (система цАМФ, система фосфоинозитол и система арахидоновая кислота ), но все они очень похожи по общему механизму, хотя используемые вещества и общие эффекты могут различаться.
В большинстве случаев лиганд связывается с мембраной рецепторного белка. Связывание лиганда с рецептором вызывает изменение конформации рецептора. Это изменение конформации может повлиять на активность рецептора и привести к выработке активных вторичных мессенджеров.
В случае рецепторов, связанных с G-белком, изменение конформации открывает сайт связывания для G-белка. G-белок (названный в честь молекул GDP и GTP, которые с ним связываются) связан с внутренней мембраной клетки и состоит из трех субъединиц: альфа, бета и гамма. G-белок известен как «преобразователь ».
Когда G-белок связывается с рецептором, он становится способным обменивать молекулу GDP (гуанозиндифосфата) на своей альфа-субъединице на молекулу GTP (гуанозинтрифосфат). Как только происходит этот обмен, альфа-субъединица преобразователя G-белка отделяется от бета- и гамма-субъединиц, при этом все части остаются связанными с мембраной. Альфа-субъединица, которая теперь может свободно перемещаться по внутренней мембране, в конечном итоге контактирует с другим связанным с мембраной белком - «первичным эффектором».
Затем первичный эффектор выполняет действие, которое создает сигнал, который может распространяться внутри клетки. Этот сигнал называется «вторым (или вторичным) посланником». Вторичный мессенджер может затем активировать "вторичный эффектор", эффекты которого зависят от конкретной вторичной системы мессенджера.
Ионы кальция являются одним из типов вторичных мессенджеров и отвечают за многие важные физиологические функции, включая сокращение мышц, оплодотворение и высвобождение нейротрансмиттеров. Ионы обычно связываются или хранятся во внутриклеточных компонентах (таких как эндоплазматический ретикулум (ER) ) и могут высвобождаться во время передачи сигнала. Фермент фосфолипаза C продуцирует диацилглицерин и трифосфат инозита, что увеличивает проницаемость для ионов кальция в мембране. Активный G-белок открывает кальциевые каналы, позволяя ионам кальция проникать в плазматическую мембрану. Другой продукт фосфолипазы C, диацилглицерин, активирует протеинкиназу C, которая способствует активации цАМФ (другого второго мессенджера).
| цАМФ Система | Фосфоинозитол система | Арахидоновая кислота система | cGMP Система | Тирозинкиназа система | |
| First Messenger :. Нейротрансмиттеры. (Рецептор ) | Эпинефрин (α2, β1, β2 ). Ацетилхолин (M2 ) | Адреналин (α1 ). Ацетилхолин (M1, M3 ) | Гистамин (Гистаминовый рецептор ) | - | - |
| First Messenger :. Гормоны | ACTH, ANP, CRH, CT, FSH, Глюкагон, ХГЧ, LH, MSH, PTH, TSH | AGT, GnRH, GHRH, окситоцин, TRH | - | ANP, оксид азота | INS, IGF, PDGF |
| преобразователь сигнала | GPCR /Gs (β1, β2), Gi (α2, M2) | GPCR /Gq | Неизвестно G-белок | - | RTK |
| Первичный эффектор | аденилциклаза | фосфолипаза C | фосфолипаза A | гуанилатциклаза | RasGEF (Grb2 - Sos ) |
| Second messenger | цАМФ (циклический аденозинмонофосфат ) | IP3 ; DAG ; Ca2 + | арахидоновый кислота | cGMP | Ras.GTP (Small G Protein ) |
| Вторичная эффекторная | протеинкиназа A | PKC ; CaM | 5-липоксигеназа, 12-липоксигеназа, циклокигеназа | протеинкиназа G | MAP3K (c-Raf ) |
IP3, DAG и Са являются вторичными мессенджерами в пути фосфоинозитола. Путь начинается со связывания внеклеточных первичных мессенджеров, таких как эпинефрин, ацетилхолин и гормоны AGT, GnRH, GHRH, окситоцин, и TRH, к их соответствующим рецепторам. Адреналин связывается с рецептором, связанным с белком α1-GTPase (GPCR), а ацетилхолин связывается с M1 и M2 GPCR.
Путь передачи сигналов фосфоинозитала Связывание первичного мессенджера с этими рецепторами приводит к конформационному изменение рецептора. Субъединица α с помощью факторов обмена гуаниновых нуклеотидов (GEFS) высвобождает GDP и связывает GTP, что приводит к диссоциации субъединицы и последующей активации. Активированная субъединица α активирует фосфолипаза C, которая гидролизует связанный с мембраной фосфатидилинозитол 4,5-бисфос фата (PIP2), что приводит к образованию вторичных мессенджеров диацилглицерина (DAG) и инозитол-1,4,5-трифосфата (IP 3). IP3 связывается с кальциевыми насосами на ER, транспортируя Ca, еще один вторичный мессенджер, в цитоплазму. Са в конечном итоге связывается со многими белками, активируя каскад ферментативных путей.
