Войти
Кетамин, один из наиболее распространенных антагонистов рецептора NMDA. Антагонисты рецептора NMDA представляют собой класс лекарственных средств, которые действуют для антагонизма или ингибирования действия рецептора N-метил- D -аспартата (NMDAR ). Они обычно используются в качестве анестетиков для животных и людей; состояние анестезии, которую они вызывают, называется диссоциативной анестезией.
Некоторые синтетические опиоиды дополнительно действуют как антагонисты NMDAR, такие как петидин, леворфанол, метадон, декстропропоксифен, трамадол и кетобемидон.
Некоторые антагонисты рецепторов NMDA, такие как кетамин, декстрометорфан (ДХМ), фенциклидин (PCP), метоксетамин (MXE) и закись азота (N2O), являются рекреационными наркотиками, используемыми для их диссоциативного, галлюциногенного и эйфорические свойства. При использовании в рекреационных целях они классифицируются как диссоциативные препараты.
Антагонисты рецепторов NMDA вызывают состояние, называемое диссоциативной анестезией, отмеченное каталепсией, амнезией и обезболивание. Кетамин является предпочтительным анестетиком для пациентов неотложной помощи с неизвестной историей болезни и при лечении пострадавших от ожогов, поскольку он в меньшей степени подавляет дыхание и кровообращение, чем другие анестетики. Декстрорфан, метаболит декстрометорфана (один из наиболее часто используемых средств для подавления кашля в мире), как известно, является антагонистом рецептора NMDA.
Подавленная функция рецепторов NMDA связана с рядом негативных симптомов. Например, гипофункция рецептора NMDA, которая возникает по мере старения мозга, может быть частично ответственна за дефицит памяти, связанный с старением. Шизофрения также может быть связана с нерегулярным NMDA функция рецепторов (глутаматная гипотеза шизофрении ). Повышенные уровни другого антагониста NMDA, кинуреновой кислоты, могут усугублять симптомы шизофрении, согласно «кинуреновой гипотезе». Антагонисты рецептора NMDA могут имитировать эти проблемы; они иногда вызывают «психотомиметические » побочные эффекты, симптомы напоминающие психоз. Такие побочные эффекты, вызываемые ингибиторами рецептора NMDA, включают галлюцинации, параноидальные иллюзии, спутанность сознания, трудности концентрации, возбуждение, изменения в настроении, кошмары, кататония, атаксия, анестезия и обучение и дефицит памяти.
Из-за этих психотомиметических эффектов антагонисты рецепторов NMDA, особенно фенциклидин, кетамин и декстрометорфан, используются в качестве рекреационных наркотиков. В субанестетических дозах эти препараты обладают мягким стимулирующим действием, а в более высоких дозах вызывают диссоциацию и галлюцинации, хотя эти эффекты и их сила варьируются от лекарства к лекарству.
Большинство антагонистов рецепторов NMDA метаболизируются. в печени. Частое введение большинства антагонистов рецептора NMDA может привести к толерантности, в результате чего печень будет быстрее устранять антагонисты рецептора NMDA из кровотока.
Антагонисты рецептора NMDA также исследуются в качестве антидепрессантов. В частности, было продемонстрировано, что кетамин оказывает длительное антидепрессивное действие после введения в клинических условиях. В 2019 году эскетамин, антагонист NMDA энантиомер кетамина, был одобрен для использования в качестве антидепрессанта в США.
Хотя NMDA Когда-то считалось, что антагонисты надежно вызывают нейротоксичность у людей в виде поражений Олни, недавние исследования говорят об обратном. Поражения Олни включают массовую вакуолизацию нейронов, наблюдаемую у грызунов. Однако многие предполагают, что это неверная модель использования человеком, и исследования, проведенные на приматах, показали, что использование должно быть тяжелым и хроническим, чтобы вызвать нейротоксичность. Обзор 2009 года не обнаружил доказательств гибели нейронов, вызванной кетамином, у людей. Однако было показано, что временные и постоянные когнитивные нарушения возникают у людей, длительно или активно принимающих антагонисты NMDA PCP и кетамин. Крупномасштабное лонгитюдное исследование показало, что нынешние частые потребители кетамина имеют умеренные когнитивные нарушения, в то время как нечастые или бывшие тяжелые потребители - нет. Было обнаружено множество лекарств, снижающих риск нейротоксичности антагонистов рецепторов NMDA. Считается, что центрально действующие альфа 2 агонисты, такие как клонидин и гуанфацин, наиболее непосредственно нацелены на этиологию NMDA. нейротоксичность. Другие препараты, воздействующие на различные системы нейротрансмиттеров, которые, как известно, ингибируют нейротоксичность антагонистов NMDA, включают: холинолитики, диазепам, барбитураты, этанол, 5-HT 2Aагонисты серотониновых рецепторов, противосудорожные препараты и мусцимол.
Поскольку чрезмерная активация рецепторов NMDA участвует в эксайтотоксичности, антагонисты рецепторов NMDA многообещали для лечения состояний, связанных с эксайтотоксичностью, включая отмену бензодиазепинов, черепно-мозговую травму, инсульт и нейродегенеративные заболевания такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона. Это уравновешивается риском развития поражений Олни, которые когда-либо наблюдались только у грызунов, и начались исследования, чтобы найти агенты, предотвращающие эту нейротоксичность. Большинство клинических испытаний с участием антагонистов рецептора NMDA не удалось из-за нежелательных побочных эффектов препаратов; поскольку рецепторы также играют важную роль в нормальной глутаматергической нейротрансмиссии, их блокирование вызывает побочные эффекты. Однако эти результаты еще не были воспроизведены на людях. Было обнаружено, что легкие антагонисты рецепторов NMDA, такие как амитриптилин, помогают при отмене бензодиазепинов.
Упрощенная модель активации NMDAR и различных типов блокаторов NMDAR. Рецептор NMDA - это ионотропный рецептор, который позволяет передавать электрические сигналы между нейронами в головном мозге и в позвоночнике. Для прохождения электрических сигналов приемник NMDA должен быть открыт. Чтобы оставаться открытыми, глутамат и глицин должны связываться с рецептором NMDA. Рецептор NMDA, с которым связаны глицин и глутамат и имеет открытый ионный канал, называется «активированным».
Химические вещества, дезактивирующие рецептор NMDA, называются антагонистами. Антагонисты NMDAR делятся на четыре категории: конкурентные антагонисты, которые связываются и блокируют сайт связывания нейромедиатора глутамата; антагонисты глицина, которые связываются с участком глицина и блокируют его; неконкурентные антагонисты, которые ингибируют NMDAR путем связывания с аллостерическими сайтами; и неконкурентные антагонисты, которые блокируют ионный канал путем связывания с сайтом внутри него.
Эти препараты действуют на сайт связывания глицина:
| Соединение | IC50 (нМ) | Ki( нМ) |
|---|---|---|
| (+)-MK-801 | 4,1 | 2,5 |
| 14,6 | 9,3 | |
| Дифенидин | 28,6 | 18,2 |
| Метоксифенидин | 56,5 | 36,0 |
| Фенциклидин | 91 | 57,9 |
| Кетамин | 508,5 | 323,9 |
| Мемантин | 594,2 | 378,4 |
