Войти
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые наименования | Кеталар, другие |
| Другие названия | CI-581; CL-369; CM-52372-2 |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| Данные лицензии | |
| Беременность. категория |
|
| Зависимость. ответственность | Низкая - умеренная. |
| Способы введения. | Любые |
| Лекарства антагонисты рецептора NMDA класса | ; Общие анестетики ; Диссоциативные галлюциногены ; Анальгетики ; Антидепрессанты |
| Код ATC | |
| Правовой статус | |
| Правовой статус |
|
| Фармакокинетические данные данные | |
| Биодоступность |
|
| Связывание с белками | 12–47% (низкое) |
| Метаболизм | Печень ( N-деметилирование ): |
| Метаболиты | |
| Начало действия |
|
| Период полувыведения |
|
| Продолжительность действия |
|
| Выделение | |
| Идентификаторы | |
Название IUPAC
| |
| Номер CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL |
|
| CompTox Dashboard (EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C13H16ClNO |
| Молярная масса | 237,73 г · моль |
| 3D-модель (JSmol ) | |
| Хиральность | Рацемическая смесь : |
| Температура плавления | 258 до 261 ° C (496- 502 ° F) |
УЛЫБКА
| |
InChI
| |
Кетамин - это препарат, который в основном используется для запуска и поддержание анестезии. Он вызывает транс -подобное состояние, одновременно обезболивание, седативный эффект и потерю памяти. Другие применения включают седацию в интенсивной терапии и лечение боли и депрессии. Сердечная, дыхательные рефлексы и рефлексы дыхательных путей в функции остаются функциональными. Эффекты обычно начинаются в течение пяти минут при введении инъекции и продолжаются примерно до 25 минут.
Общие побочные эффекты включают возбуждение, спутанность сознания или галлюцинации в качестве лекарства. снять. Повышенное артериальное давление и мышечный тремор встречаются относительно часто. Спазмы гортани могут возникать редко. Кетамин является антагонистом рецептора NMDA, но может иметь и другие действия.
Кетамин был открыт в 1956 году, запатентован в 1962 году, впервые испытан на людях в 1964 году и одобрен для использования в Соединенных Штатах в 1970 году. Он широко использовался для хирургической анестезии во время войны во Вьетнаме из-за его безопасности. Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения. Он доступен в виде дженерика. Кетамин также используется в качестве рекреационного наркотика из-за его галлюциногенного и диссоциативного эффектов.
Используется в качестве в качестве анестетика:
он подавляет дыхание намного меньше, чем большинство других доступных анестетиков с, кетамин используется в медицине как обезболивающее; однако из-за галлюцинаций, которые он может вызывать, он обычно не используется в качестве основного анестетика, хотя он является предпочтительным анестетиком, когда надежное вентиляционное оборудование недоступно.
Кетамин часто используется у людей с тяжелыми травмами и кажется безопасным для этой группы. Руководство по клинической практике 2011 г. Поддерживает использование кетамина в диссоциативного седативного средства в неотложной медицине. Это препарат выбора для людей с травматическим шоком, которые подвержены риску , гипотонии. Низкое кровяное давление вредно для людей с тяжелой травмой головы, а кетамин с наименьшей вероятностью вызывает низкое кровяное давление. давление, часто даже способное его предотвратить.
Действие кетамина на дыхательную и кровеносную систему отличается от действия других анестетиков. При использовании в дозах анестетика он обычно скорее стимулирует, чем угнетает систему кровообращения. Иногда возможно введение кетаминовой анестезии без защитных мер для дыхательных путей. Кетамин считается безопасным, поскольку сохраняются защитные рефлексы дыхательных путей.
Он успешно применяется для предотвращения дрожи, вызванной постанестезией.
Кетамин используется в качестве бронходилататора при лечении тяжелой астма. Однако доказательства клинической пользы ограничены.
Кетамин иногда используется для лечения эпилептического статуса, который не поддается адекватному ответу на стандартные методы лечения.
Кетамин можно использовать для послеоперационного обезболивания. Низкие дозы кетамина могут уменьшить употребление морфина, тошноту и рвоту после операции. Он особенно полезен на догоспитальном этапе из-за своей эффективности и низкого риска угнетения дыхания.
Кетамин имеет аналогичную эффективность с опиоидами в условиях отделения неотложной помощи больницы для лечения острой боли и для контроля процедурной боли. При введении интратекально его неблагоприятных когнитивных эффектов в степени можно избежать с помощью анальгетических доз.
Его также можно использовать в качестве внутривенного анальгетика с опиатами для лечения трудноизлечимой боли, особенно если эта боль является невропатической.. Он имеет дополнительное преимущество в противодействии сенсибилизацииочника или позвонену возбуждения, имеющему при хронической боли. В этих дозах психотропные побочные эффекты менее очевидны и хорошо купируются бензодиазепинами. Кетамин - анальгетик, наиболее эффективный при использовании вместе с низкими дозами опиоида ; Потому что, хотя он сам по себе обладает обезболивающим действием, он необходим для адекватного обезболивания, когда он используется в качестве единственного анальгетика, значительно выше и с большей вероятностью вызывающих дезориентирующие побочные эффекты. В обзорной статье 2013 года сделан вывод: «Несмотря на ограниченность и качество использования данных, есть доказательства того, что кетамин может быть жизнеспособным лечением резистентной к лечению раковой боли».
Иногда используются низкие дозы кетамина при лечении комплексного регионального болевого синдрома (КРБС). Систематический обзор 2013 года были обнаружены доказательства низкого качества в поддержку использования кетамина для лечения КРБС.
В 2020 году Bexson Biomedical, занимающаяся биотехнологической стадией исследований, в партнерстве с использованием медицинской упаковки и устройств Stevanato Group создает носимый кетамин. устройство для доставки на основе медицинских устройств с инсулином для лечения боли.
Кетамин оказался быстродействующим антидепрессантом при депрессии. Он также может быть эффективным для уменьшения суицидальных мыслей, хотя и на основе доказательства более низкого качества. Антидепрессивные эффекты кетамина были впервые показаны в небольших исследованиях в 2000 и 2006 годах. С тех пор они былианы и охарактеризованы в исследованиях. Одна небольшая субанестезирующая доза кетамина, вводимая внутривенно, у людей с депрессией может вызвать антидепрессивный эффект в течение четырех часов. Эти антидепрессивные эффекты могут сохраняться до нескольких недель после однократной инфузии. Это контрастирует с традиционными антидепрессантами, такими как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI) и трициклические антидепрессанты (TCAs), как правило, требуется не несколько менее недель, чтобы их положительный эффект проявился и стал максимальным. Более чем, согласно имеющимся предварительным данным, величина антидепрессивного эффекта кетамина более чем вдвое эффективность того обычного антидепрессантов. На основании этих данных кетамин был назван самым важным достижением лечения депрессией более чем 50 лет. Он вызвал интерес к антагонистам рецепторов NMDA при депрессии и изменил направление исследований и разработок антидепрессантов.
Кетамин не был одобрен для использования в качестве антидепрессанта, но его энантиомер, эскетамин, был разработан как назальный спрей для устойчивой к лечению депрессии был одобрен для показания в США в марте 2019 года. Эффективность эскетамина ограничена. однако со эффективностью в отношении резистентной к лечению депрессии, наблюдаемой только в двух из двух клинических испытаний. Хотя есть данные, подтверждающие эффективность кетамина и эскетамина при лечении депрессии, единого мнения о дозировках, эффектх и безопасности долгосрочной терапии нет. Кетамин может вызывать эйфорию и диссоциативный галлюциноген эффекты в более высоких дозах и, таким образом, имеет потенциал злоупотребления. Более того, кетамин был связан с когнитивным дефицитом, уротоксичностью, гепатотоксичностью и другими осложнениями у некоторых людей при длительном применении. Эти эффекты могут служить для ограничения использования кетамина и эскетамина при депрессии.
Кетамин доступен в форме раствор для внутривенной инфузии..
Флакон с кетамином 1000 мг / 10 мл.
Две дозы кетамина внутривенно, 100 мг / 2 мл и 20 мг / 2 мл
Осторожно применять кетамин в следующих случаях:
При назначении квалифицированными медицинскими работниками кетамин, как правило, безопасен для людей, находящихся в критическом состоянии. Даже в этих случаях известны побочные эффекты, которые включают одно или несколько из следующих:
При дозах анестетика 10–20% людей испытывают побочные реакции, вызывающие во время выхода из наркоза реакции, которые могут проявляться столь же серьезно, как галлюцинации и делирий. Эти реакции могут быть менее частыми в некоторых подгруппах населения и при внутримышечном введении и возникают в течение 24 часов после операции; Вероятность этого может быть снижена за счет минимизации стимуляции человека во время выздоровления и предварительной обработки бензодиазепином вместе с более низкой дозой кетамина. Людям, у которых наблюдаются тяжелые реакции, может потребоваться лечение небольшой дозой барбитурата.
тоника короткого или ультракороткого действия - клонические движения, о которых сообщается при более высоких дозах анестетика более 10% людей.
Влияние кетамина на развитие рыбок данио. Зеленые области на нейроны, увеличение доз кетамина снижает рост нейронов спинного мозга. В 1989 году профессор психиатрии Джон Олни сообщил, что кетамин вызывает необратимые изменения, известные как поражение Олни, в двух небольших участках мозга крысы. Однако мозг крысы имеет существенные отличия в метаболизме человеческого мозга; поэтому такие изменения могут не происходить у людей.
Первое крупномасштабное продольное исследование потребителей кетамина, которое в настоящее время показывают частые (в среднем 20 дней в месяц) показатели производительности кетамина имеют повышенную депрессию и ухудшение по нескольким пациентам, включая вербальные, кратковременную память и зрительную память. Было обнаружено, что в настоящее время нечастые (в среднем 3,25 дня в месяц) пользователи кетамина и бывшие пользователи кетамина не отличаются от контрольных тестов на память, внимание и психологическое благополучие. Это говорит о том, что нечастое употребление кетамина не вызывает когнитивных нарушений, и что вызывает любой дефицит, который может быть обратимым после прекращения использования кетамина. Тем не менее, воздерживающиеся, частые и нечастые пользователи получили более высокие баллы, чем контрольная группа, в тесте на симптомы бреда.
Кратковременное воздействие культур ГАМКергических нейронов на кетамин высокие концентрации привели к значительной потере дифференцированных клеток в одном исследовании, а концентрации кетамина, не вызывающие гибели клеток (10 мкг / мл), могут по-прежнему инициировать долгосрочные изменения дендритных ветвей в дифференцированных нейронах. Это же исследование также продемонстрировало, что хроническое (>24 ч) введение кетамина в таких низких концентрациях, как 0,01 мкг / мл, может мешать поддержанию архитектуры дендритных ветвей. Эти результаты повышают вероятность того, что хроническое воздействие низких субанестетических концентраций кетамина, хотя и не влияет на выживаемость клеток, все же может ухудшить поддержание и развитие нейронов.
Более поздние исследования нейротоксичности, вызванной кетамином, были сосредоточены на приматах в попытаться использовать более точную модель, чем грызуны. В одном из таких исследований обезьянам-подросткам cynomolgus в течение различных периодов времени вводили суточные дозы кетамина, соответствующие типичным рекреационным дозам (1 мг / кг внутривенно). Снижение двигательной активности и индикаторы повышенной гибели клеток в префронтальной коре были обнаружены у обезьян, которым вводили ежедневные инъекции в течение шести месяцев, но не у обезьян, которым вводили ежедневные инъекции в течение одного месяца. Исследование, проведенное на макаках-резус, показало, что 24-часовая внутривенная инфузия кетамина вызвала признаки повреждения мозга у пятидневных, но не у 35-дневных животных.
Некоторые неонатальные эксперты не рекомендуют использовать кетамин в качестве анестезирующего средства у новорожденных людей из-за потенциальных побочных эффектов, которые он может оказывать на развивающийся мозг. Эти нейродегенеративные изменения на раннемНаблюдаются этапы развития других лекарств, которые обладают тем же механизмом действия антагонизма NMDA, что и кетамин.
Острые эффекты кетамина вызывают когнитивные нарушения, включая нарушение короткого замыкания, беглости речи, - временная память и исполнительная функция, а также изменения восприятия, подобных шизофрении.
В систематическом обзоре 2011 года был рассмотрено 110 сообщений о симптомах раздражения мочевыводящих путей при рекреационном употреблении кетамина. Симптомы мочевыводящих в совокупности называются «язвенный цистит, вызванный кетамином» или «кетамин-индуцированная везикопатия», и они включают позывы недержание мочи, снижение податливости мочевого пузыря, уменьшение объема мочевого пузыря, гиперактивность детрузора и болезненная кровь в моче. В некоторых случаях также сообщалось о двустороннем гидронефрозе и почечный папиллярном некрозе. папиллярного некроза был исследован на мышах, и в качестве возможного механизма была предложена мононуклеарная воспалительная инфильтрация в почечном сосочке в результате кетаминовой зависимости.
время появления симптомов со стороны нижних мочевыводящих путей зависит, в частности, от тяжести и хроничности употребления кетамина; однако неясно, соответствуют ли тяжесть и хроничность употребления кетамина линейным проявлениям этих симптомов. Все зарегистрированные случаи, когда пользователь потреблял более 5 г / день, сообщали о симптомах со стороны нижних мочевыводящих путей. Симптомы со стороны мочевыводных путей, по-видимому, наиболее распространенных у людей, ежедневно принимающих кетамин, которые принимают наркотик в рекреационных целях в течение длительного периода времени. Эти симптомы проявились только в одном случае медицинского применения кетамина. Однако после снижения дозы симптомы исчезли.
Лечение этих симптомов в первую очередь с прекращением приема кетамина, соблюдение которого низкое. Были использованы другие методы лечения, включая антибиотики, НПВП, стероиды, холинолитики и цистодистензию. Было показано, что и инстилляция гиалуроновой кислоты, и комбинированное пентозанполисульфат и прекращение употребления кетамина принесло облегчение некоторым людям, но в последнем случае неясно, наступило ли облегчение в результате прекращения приема кетамина. пентозана полисульфата или того и другого. Для полной оценки эффективности этих методов лечения требуется дальнейшее наблюдение.
В сообщениях о трех людях, получавших эскетамин для облегчения хронической боли, печень аномалии ферментов возникли после повторного лечения инфузиями кетамина, при этом значения ферментов печени возвращались ниже верхних контрольного предела нормального диапазона после прекращения приема препарата. Результат предполагает, что во время такого лечения необходимо контролировать ферменты печени.
Радарный график, показывающий относительный физический вред, социальный вред и зависимость от кетамина Потенциал зависимости от кетамина установлен в различных парадигмы оперантного обусловливания, включая обусловленное предпочтение места и самоуправление ; кроме, крысы демонстрируют локомоторную сенсибилизацию после многократного воздействия кетамина. Повышенное субъективное чувство «кайфа» наблюдалось у здоровых добровольцев, подвергшихся воздействию кетамина. Кроме того, проявление эффектов после курения, инсуффляции и / или внутримышечной инъекции, как полагают, потенциал использования препарата в рекреационных целях. Кратковременность эффектов способствует перееданию ; толерантность может развиться; и симптомы отмены, включая беспокойство, дрожь и учащенное сердцебиение, могут присутствовать у некоторых людей, ежедневно употребляющих наркотики, после прекращения употребления.
Кетамин может вызывать различные проблемы с мочевыводящими путями, которые с большей вероятностью работают при более интенсивном и / или высоком дозировке, особенно у тех, кто не придерживается здорового образа, согласно исследованию в Великобритании.
Концентрация кетамина в плазме на ингибиторы CYP3A4 и ингибиторы CYP2B6 (например, орфенадрин ) из-за подавления его метаболизма. Индукторы CYP2B6 и CYP3A4, такие как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин и рифампицин, могут снизить уровень кетамина в плазме.
Другие препараты, повышающее артериальное давление, могут взаимодействовать с кетамином, оказывающие аддитивное действие на артериальное давление, включая: стимуляторы, антидепрессанты, SNRI и MAOI. Возможными последствиями могут быть повышение артериального давления и частоты сердечных сокращений, сердцебиение и аритмия.
Кетамин может усиливать действие других седативных средств в зависимости от доз, включая, помимо прочего, алкоголь, бензодиазепины, опиоиды, хиназолиноны, фенотиазины, холинолитики и барбитураты.
Бензодиазепины могут снижать антидепрессивный эффект кетамина. Большинство обычных антидепрессантов, вероятно, можно комбинировать с кетамином без снижения антидепрессивной эффективности или усиления побочных эффектов.
| Сайт | Значение (μM ) | Тип | Действие | Виды | Ссылка |
|---|---|---|---|---|---|
| NMDA. (PCP ) | 0,25–0,66. 0,35 | Ki. IC50 | Антагонист | Человеческий | . |
| ГАМК A | 600–1800 | EC50 | Агонист | Человек | |
| MOR | 26–42,1 | Ki | Агонист | Различный | |
| MOR 2 | 12.1. 700 | Ki. IC50 | Антагонист | Человек | |
| DOR | 205–286 | Ki | Агонист | Человек | |
| КОР | 23.1–60.0. 29.0 | Ki. EC50 | Агонист | Человек | |
| NOP | IA | ND | ND | Человек | |
| σ1 | 66–140 | Ki | Агонист | Крыса | |
| σ2 | 26,3 | Ki | Агонист | Крыса | |
| D2 | 0,05–0,5. 0,4–0,9 | Ki. EC50 | Агонист | Человек | |
| D2 | 0,5. 1,03 | Ki. EC50 | Агонист | Человек. Крыса | . |
| 5-HT 2A | >10 | Ki | ND | Человек | |
| 5-HT 2A | ≥15 | Ki | Агонист? | Крыса | |
| 5-HT 3 | 420. 97. 910 | Ki. Ki. IC50 | Антагонист | Ху человек. Мышь. Человек | |
| M1 | 45 | Ki | Антагонист | Человек | |
| M2 | 294 | Ki | Антагонист | Человек | |
| M3 | 246 | Ki | Антагонист | Человек | |
| α7 | 20 | IC50 | Антагонист | Человек | |
| α4β2 | 50 | IC50 | Антагонист | Человек | |
| ERα | 0,345. 2,31 | KD. IC50 | ND | Человек. Человек | . |
| ЧЭ | 494 | Ki | Ингибитор | Человек | |
| SERT | >10. 162. 126 | Ki. Ki. IC50 | Ингибитор | Человек. Крыса. Человек | .. |
| NET | 66,8. 291 | Ki. IC50 | Ингибитор | Человек. Человек | . |
| DAT | >10. 63.>10 | Ki. Ki. IC50 | Ингибитор | Человек. Крыса. Человек | .. |
| PCP 2 | 59,4 | Ki | ND | Человек | |
| VGSC | 11,5. 222. 1,100 | Ki. IC50. ED50 | Антагонист | Крыса. Крыса. Человек | |
| VDCC | 209 | IC50 | Ингибитор | Человек | |
| HCN1 | 8–16 | EC50 | Ингибитор | Мышь | |
| D-серин | 0, 46–0,57 | EC50 | Ингибитор | Человек | |
| БДУ | >100 | Ki | Ингибитор | Крыса | |
| Чем меньше значение, тем сильнее взаимодействие с сайтом. 0,12–0,84 мкМ: сонливость, диссоциативные и психотические эффекты. 0,42–0,84 мкМ: обезболивание. 8,41–12,62 мкМ: анестезия. | |||||
In vitro кетамин действует как антагонист рецептора NMDA, ионотропный рецептор глутамата. Он специфически связывается с сайтом дизоцилпина (MK-801) рецептора NMDA, вблизи поры канала, и является неконкурентным антагонистом. S (+) и R (-) стереоизомеры кетамина связываются с дизоцилпиновым сайтом рецептора NMDA с сродством, причем первый демонстрирует примерно в 2-3 раза большую аффинность для рецептора, чем последний. Кетамин также может взаимодействовать и ингибировать NMDAR через другой аллостерический сайт на рецепторе. Его полный механизм действия не совсем понятен по состоянию на 2017 год. Из-за его сложного механизма действия, взаимодействия с многочисленными рецепторами и субрецепторными системами, его часто называют «кошмаром фармаколога».
Помимо антагонизма к рецепторам NMDA, другие действия кетамина при лабораторных исследованиях включают:
за исключениями (включая взаимодействие с рецептором D 2 и D 2, никотиновые ацетилхолиновые рецепторы метаболитов и ERα), однако эти действия намного слабее, чем антагонизм кетамина рецептора NMDA (см. таблицу активности справа). Исследование связывания оценивало кетамин в 56 сайтах, включая рецепторы нейромедиаторов и транспортеры, и обнаружило, что он вообще имеет значение Ki (аффинность связывания)>10000 нМ. сайтов, за исключением сайта дизоцилпина рецептора NMDA (K i = 659 нМ), что указывает на минимальную 15-кратную селективность для рецептора NMDA по сравнению с любым другим сайтом, оцененным в этом исследовании.
Хотя кетамин является очень слабым лигандом переносчиков моноаминов (Ki>60000 нМ), было высказано предположение, что он может взаимодействовать с аллостерическими сайтами на переносчиках моноаминов, чтобы вызвать ингибирование обратного захвата моноамина. Однако не наблюдалось функционального ингибитора (IC50 ) переносчиков моноаминов человека с кетамином или его метаболитами в пробах до 10 000 нМ. Кроме того, исследования на животных и по меньшей мере три случая заболеваний людей не было встреч между кетамином и ингибитором моноаминоксидазы (MAOI) транилципромином, что важно, поскольку комбинация ингибитора обратного захвата моноамина с ИМАО может вызвать серьезную токсичность, такую как серотониновый синдром или гипертонический криз. В совокупности эти результаты позволяют сомневаться в участии ингибирования обратного захвата моноамина в эффекте кетамина у людей. Было обнаружено, что кетамин увеличивает дофаминергическую нейротрансмиссию в головном мозге, но вместо того, чтобы быть следствием ингибирования обратного захвата дофамина, это может происходить посредством косвенных / нижестоящих механизмов, а именно через антагонизм рецептора NMDA.
Было обнаружено, что активные метаболиты кетамина, включая дегидронкетамин, гидроксиноркетамин и норкетамин, как отрицательные аллостерические модулиторы α 7 никотинового ацетилхолинового рецептора в линии клеток KXa7R1 (HEK293 клетки , трансфицированные генами никотинового ацетилхолинового рецептора крысы) субанестетиком и наномолярная активность (например, IC 50 = 55 нМ для дегидроноркетамина), тогда как сам кетамин был неактивен при тех же хинх (< 1 μM). These findings suggest that metabolites may contribute importantly to the фармакодинамика кетамина посредством существующих средств, кроме антагонизма к рецепторам NMDA.
Было обнаружено, что кетамин действует как мощный частичный агонист состояния высокого сродства дофамина и человека крысы. E D 2 рецепторов в нескольких исследованиях.Его кажущаяся сила этого действия на его антагонизму к рецепторам NMDA. : исследова Как показывают сродство кетамина>10000 нМ к обычным человеческим и крысиным рецепторам D 2, а также прямые взаимодействия с рецептором D 2. спорно. Более того, в то время как агонисты рецептора D 2, такие как бромокриптин, способны быстро и сильно подавлять секрецию пролактина секрецию, субанестетические дозы кетамина не применялись. Было обнаружено, что это происходит у людей и фактически было обнаружено дозозависимое повышение уровня пролактина. Исследования изображений показали смешанные результаты по ингибированию полосатого тела [C] раклоприда связывания кетамином у людей, при этом некоторые исследования показали значительное снижение, а другие не обнаружили такого эффекта. Однако изменения в связывании [C] раклоприда могут быть связаны с изменениями концентрации дофамина, вызванными кетамином, а не связыванием кетамина с рецептором D 2.
Обнаружены кетамин и некоторые метаболиты действовать как агонисты ERα с аффинностью от наномолярного до низкого микромолярного диапазона. Сродство кетамина к ERα было примерно в 100 раз ниже, чем сродство эстрадиола. Кетамин и его метаболиты могут связываться с участком ERα, отличным от участка эстрадиола.
Считается, что за антагонизм рецептора NMDA отвечает анестезирующее, амнестическое, диссоциативное и галлюциногенное эффекты кетамина. Механизм (ы) действия антидепрессанта кетамина в более низких дозах еще предстоит полностью выяснить. Антагонизм рецептора NMDA приводит к обезболиванию, предотвращая центральную сенсибилизацию в нейронах дорзального рога ; другими словами, действие кетамина препятствует передаче боли в спинном мозге. Ингибирование синтазы оксида азота снижает выработку оксида азота - газотрансмиттера участвует в восприятии боли, следовательно, способствует обезболиванию.
Кетамин вызывает измеримые изменения в периферических системах, включая сердечно-сосудистые, желудочно-кишечные и дыхательная система :
Точные механизмы этих эффектов полностью не изучены.
Еще предстоит полностью понять, как кетамин опосредует свои сильные и быстрые антидепрессивные эффекты. В любом случае было резистнено, что острая блокада рецепторов NMDA в головном мозге вызывает активацию рецепторов α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (Рецепторы AMPA), которые, в свою очередь, модулируют различные нижестоящие сигнальные пути, чтобы влиять на нейротрансмиссию в лимбической системе и опосредовать антидепрессивные эффекты антагонистов рецепторов NMDA, таких как кетамин. Такие последующие действия этой активации рецепторов AMPA включают повышающую регуляцию регуляции нейротрофического фактора мозга (BDNF) и активацию его сигнального рецептора киназы рецептора тропомиозина B (TrkB), активация мишени рапамицина (mTOR) у млекопитающих, дезактивация киназы гликогенсинтазы 3 (GSK-3) и ингибирование фосфорилирования фактор элонгации 2 эукариот (eEF2) киназа. В дополнение к блокаде рецептора NMDA, активный метаболит кетамина гидроксиноркетамина, который не взаимодействует с рецептором NMDA, но, тем не менее, аналогичным образом косвенно активирует рецепторы AMPA, также или альтернативно может быть задействован в наступление антидепрессивных эффектов кетамина. Недавние исследования макроснили, острое ингибирование боковых габенулы, части мозга в лимбической системе, которая была названа «центр противодействия вознаграждению» (проецирующая и подавляющая Путь мезолимбического вознаграждения и модулирование других лимбических областей), может участвовать в антидепрессивном действии кетамина.
Эскетамин является более сильным антагонистом рецептора NMDA и диссоциативным галлюциногеном, чем аркетамин, другой энантиомер кетамина. Считалось, что антагонизм к рецепторам NMDA основан на антидепрессивном действии кетамина, эскетамин был выбран для клинической разработки в качестве антидепрессанта. Однако доклинические исследования с тех пор показали, что аркетамин, а также (2R, 6R) -гидроксиноркетамин, метаболит аркетамина с незначительным сродством к рецептору NMDA, могут быть более эффективными антидепрессантами, чем эскетамин. Кроме того, некетаминовые антагонисты рецепторов NMDA в целом являются менее эффективными антидепрессантами, чем кетамин. Действительно, некетаминовые антагонисты рецепторов NMDA, в том числе антин, ланицемин, ризленемдаз, рапастинел и 4-хлорокинуренин, до сих пор не действа достаточной эффективности при депрессии. Сейчас считается, что антагонизм к рецепторам NMDA не может быть ответственным за антидепрессивный эффект кетамина. По этой причине с 2019 года аркетамин и (2R, 6R) -гидроксиноркетамин проходят клинические испытания для лечения депрессии.
Сонливость, диссоциация и психоз -подобные эффекты (например, галлюцинации, делирий ) сообщаются у пациентов, получавших кетамин примерно от 50 до 200 нг / мл (210–841 нМ), в то время как обезболивание начинается с уровней примерно от 100 до 200 нг / мл ( 421–841 нМ). Типичная внутривенная доза антидепрессанта кетамина, используемая для лечения депрессии, является низкой и приводит к максимальному увеличениюм в плазме от 70 до 200 нг / мл (294–841 нМ). Во время анестезии используются циркулирующие концентрации от 2 000 до 3 000 нг / мл (8 413–12 620 нМ), и пациенты могут начать просыпаться, как только уровень кетамина снизится примерно до 500–1 000 нг / мл (2 103–4 207 нМ). Пиковые концентрации кетамина, о которых сообщалось в литературе с анестезией, широко представлены, со значениями в диапазоне от 2,211–3,447 нг / мл (9300–14,500 нМ) до 22370 нг / мл (94,100 нМ).. Биоактивные используют кетамина ниже общих уровней в плазме из-за связывания с белками плазмы, хотя связывание с белками плазмы относительно низкое с кетамином (примерно от 12 до 47% связывания с белками). Сообщалось, что кетамина в головном мозге в несколько раз выше, чем в плазме.
Кетамин может абсорбироваться внутривенный, внутримышечный, пероральный и местный пути из-за его растворимости в воде и липидах. В медицинских учреждениях кетамин обычно вводят внутривенно или внутримышечно. Лекарство можно начинать с перорального введения, или люди могут быть переведены с подкожной инфузии, когда боль купируется. Оральный кетамин легко расщепляется желчными кислотами и, следовательно, имеет низкую биодоступность. Часто для борьбы с этой проблемой используются пастилки или «жевательные конфеты» для сублингвального или буккального всасывания, приготовленные аптекой. Некоторые специалисты прекращают подкожную инфузию после первой пероральной дозы кетамина. Другие постепенно снижают инфузионную дозу по мере увеличения пероральной дозы.
Биодоступность при пероральном введении достижения 17-29%; Биодоступность другими путями составляет: 93% внутримышечно, от 8 до 50% интраназально, от 24 до 30% сублингвально и от 11 до 30% ректально. начало действия кетамина составляет секунды внутримышечно, от 1 до 5 минут внутримышечно, от 15 до 30 минут подкожно, от 5 до 10 минут посредством инсуффляции и от 15 до 30 минут перорально. Максимальные концентрации кетамина достигаются за 1-3 минуты внутримышечно, от 5 до 15 минут внутримышечно, от 10 до 20 минут интраназально, через 30 минут перорально, от 30 до 45 минут ректально и от 30 до 45 минут сублингвально.
Кетамин быстро распределяется и благодаря своей высокой липофильности быстро проникает через гематоэнцефалический барьер в центральную нервную система. Его период полураспада при распределении составляет примерно от 7 до 11 минут. Связывание кетамина с белками плазмы относительно низкое, от 12 до 47%.
При пероральном введении кетамин подвергается метаболизму первого прохождения, где он биотрансформируется в печени с помощью CYP3A4 (основной), CYP2B6 (второстепенного) и CYP2C9 (минорные) изоферменты в норкетамин (через N- деметилирование ) и, наконец, в дегидроноркетамин. Промежуточным звеном в биотрансформации норкетамина в дегидроноркетамин гидроксилирование норкетамина в гидроксиноркетамин с помощью CYP2B6 и CYP2A6. Норкетамин, являющийся основным метаболитом кетамина, на одну треть - одну пятую слабее анестетика, уровни этого метаболита в плазме после перорального приема в три раза выше, чем кетамин. Кетамин и его метаболиты также конъюгированы.
Продолжительность действия кетамина в клинических условиях составляет от 0,5 до 2 часов внутримышечно и от 4 до 6 часов перорально.
Кетамин выводится примерно на 90% с мочой и примерно от 1 до 5% с фекалиями. Препарат выводится в основном в виде метаболитов, и только от 2 до 4% остается неизменными. Дегидроноркетамин, за которым следует норкетамин, является наиболее распространенным метаболитом, обнаруживаемым в моче.
(S) -кетамин 
(R) -кетамин В химических веществах По структуре кетамин представляет собой производное арилциклогексиламина. Кетамин представляет собой хиральное соединение. Большинство фармацевтических препаратов кетамина рацемических ; тем не менее, по сообщениям, некоторые бренды имеют (в основном недокументированные) различия в своих энантиомерных пропорциях. Более активный энантиомер эскетамин (S-кетамин) также для медицинского применения под торговой маркой Ketanest S, тогда как менее активный энантиомер аркетамин (R-кетамин), никогда не продавался как энантиопчистый препарат для клинического применения.
оптическое вращение энантиомера кетамина может изменяться между его солями и формой свободного основания. Форма свободного основания (S) - кетамина проявляет правовращение и поэтому помечена (S) - (+) - кетамином. Его гидрохлорид соль демонстрирует левовращение и, таким образом, обозначена (S) - (-) - гидрохлоридом кетамина. Различие происходит из-за конформации циклогексанонового кольца. Как в свободном основании, так и в гидрохлориде циклогексаноновое кольцо принимает конформацию кресла, но ориентация заместителей изменяется. В свободном основании о-хлорфенильная группа занимает экваториальное положение, а метиламиногруппа занимает аксиальное положение. В гидрохлоридной соли положения меняются местами: о-хлорфенильная группа аксиальна, а метиламиногруппа экваториальна. Не все соли кетамина демонстрирует различное оптическое вращение по отношению к свободному основанию: (S) -кетамин (R, R) - тартрат является левовращающим, как (S) - кетамин.
| Амина в виде свободного основания. (экваториальный хлорфенил) | Гидрохлоридная соль. (аксиальный хлорфенил) | |
|---|---|---|
| Скелетная. структура |  |  |
| Рентгеноструктура. |  |  |
Кетамин и другие арилциклогексиламины. Другие арилциклогексиламины и аналоги кетамина включают этициклидин (PCE), 3-MeO-PCE, метоксетамин (MXE), тилетамин, фенциклидин (PCP), теноциклидин (TCP) и многие другие.
Кетамин может быть определенственно количественно в крови или плазме для подтверждения диагноза отравления у госпитализированных пациентов, предоставления доказательств в случае ареста за рулем или для оказания помощи в судебно-медицинском расследовании смерти. Концентрации кетамина в крови или плазме обычно находятся в диапазоне 0,5–5,0 мг / л у лиц, получающих лекарство терапевтически (во время общей анестезии), 1-2 мг / л у лиц, арестованных за нарушение правил вождения, и 3 –20 мг / л у пострадавших. острой смертельной передозировки. Моча является предпочтительным образцом для рутинного мониторинга употребления наркотиков. Присутствие норкетамина, фармакологически активного метаболита, полезно для подтверждения приема кетамина.
Флаконы с кетамином. Кетамин был впервые синтезирован в 1962 году Кэлвином Л. Стивенсом, профессор химии в Государственного университета Уэйна и консультант Парк-Дэвис, проводящий исследования перегруппировок альфа-гидроксиимина. Он был известен под кодовым названием CI-581. После многообещающих доклинических исследований на животных кетамин представлен для тестирования на людях-заключенных в 1964 году. Эти исследования обеспечивают непродолжительность действия кетамина и снижение поведенческой токсичности, что сделало его предпочтительным выбором по сравнению с фенциклидином (PCP) в качестве диссоциативного анестетика. После одобрения FDA в 1970 году анестезия кетамином была введена американским солдатам во время войны во Вьетнаме.
Кетамин - это английский родовое название препарата и его INN и BAN, а кетамина гидрохлорид - его США, USP, БАНМ и ЯН. Его общее название на испанском и итальянском и его DCIT - кетамина, на французском и его DCF - кетамин, на немецком языке - кетамин, а в латинском - кетамин.
S (+) Стереоизомер кетамина известен как эскетамин, и это его BAN, а гидрохлорид эскетамина - его бренд BANM.
Кетамин в основном продается во всем мире под торговой маркой Ketalar. Он также продается под множеством других торговых марок, включая Калипсол, Кетамин, Кетамина, Кетамин, Кетаминол, Кетанест, Кетасет, Текам и Веталар среди других.
Эскетамин продается в основном под торговыми марками Ketanest и Ketanest-S.
После публикации клинических испытаний антидепрессантов, проводимых Национальным институтом здравоохранения, начали открываться клиники, в которых вводят кетамин внутривенно. Эта практика является несанкционированным использованием кетамина в США. По состоянию на 2015 год в США было около 60 таких клиник; эта процедура не покрывалась страховкой, и люди платили от 400 до 1700 долларов из своего кармана за лечение. По оценкам, в 2018 году таких клиник было около 300. Ожидается, что с утверждением эскетамина для лечения депрессии это изменится.
Сеть таких клиник в Австралии, управляемая Aura Medical Corporation, была закрыта регулируемыми данными в 2015 году, потому что маркетинг не поддерживает научные исследования, потому что клиника отправляла людей домой с кетамином и иглами для самостоятельного введения инфузий.
Хотя кетамин легально продается во многих странах мира, он также контролируемое вещество во многих странах.
В Австралии кетамин внесен в список контролируемых наркотиков Списка 8 в соответствии с Стандартом по ядам (октябрь 2015 г.). Использовать использование, используя ограничения производства, распространения, распространения, использования, чтобы использовать использование физического использования, злоупотребление и психологическую зависимость », чтобы использовать использование ресурсов из Списка 8 обозначений в Законе о ядах 1964 года.
В Канаде кетамин классифицируется как наркотик Списка I.
В Гонконг, с 2000 года кетамин регулируется в соответствии с Приложением 1 Постановления об опасных медицинских препаратах Гонконга, глава 134. Его могут использовать только на законных основаниях работники, в исследовательских целях в университетах или по рецепту врача.
К 2002 году кетамин был классифицирован как класс III в Тайване ; однако, учитывая недавний рост распространенности в Восточной Азии, вопрос о переводе в класс I II.
В декабре 2013 года правительство Индии, в ответ на рост употребления в рекреационных целях и использовании кетамина в качестве препарата для изнасилования на свидании, добавил его в Приложение X к Закон о наркотиках и косметике, требуя специальной лицензии на продажу и обслуживание записи всех продаж за два года.
В Соединенном Королевстве 1 января 2006 года он стал помечен как препарат класса C 10 декабря 2013 г. Консультативный совет Великобритании по злоупотреблению наркотиками (ACMD) рекомендовал правительству реклассифицировать кетамин в препарате класса B, а 12 февраля 2014 г. Министерство внутренних дел объявил, что последует совету «в свете доказательств хронического вреда, связанного с употреблением кетамина, включая хроническое поражение мочевого пузыря и других мочевых путей».
Государственный министр Великобритании по предупреждению преступности ции, Норман Бейкер, отвечая на совет ACMD, сказал, что вопрос о его переносе на медицинское и ветеринарное использование будет рассматриваться «отдельно, чтобы дать время на консультации» ».
Увеличение использования в рекреационных целях побудило кетамин быть помещенным в Список III США Закона о контролируемых веществах в августе 1999 года.
Раствор кетамина выливали на стекло и оставляли сушиться. Рекреационное использование кетамина было задокументировано в начале 1970-х в подпольной литературе (например, The Fabulous Furry Freak Brothers ). Он использовался в психиатрических и других академических исследованиях в течение 1970-х годов, кульминацией стала публикация психонавта Джона Лилли «Ученый» и в 1978 году. Марсия Мур и «Путешествие в светлый мир» Говарда Олтуниана, в которых задокументирована необычная феноменология кетаминовой интоксикации. Уровень немедицинского употребления кетамина увеличился в конце века, особенно в контексте рейвов и других вечеринок. Появление его как клубного наркотика отличается от других клубных наркотиков (например, MDMA ), благодаря своему анестезирующим свойствам (например, невнятная речь, иммобилизация) в более высоких дозах; кроме того, распространены сообщения о том, что кетамин продается как «экстази». В книге 1993 года E for Ecstasy (об использовании уличного наркотика Ecstasy в Великобритании) писатель, активист и защитник экстази Николас Сондерс выделил результаты тестов показали, что некоторые партии препарата также содержали кетамин. Партии экстази, известные как «Клубника», что Сондерс описал как «некую опасную комбинацию кетамина, эфедрина и селегилина », как и партия таблеток экстази «Сидящая утка».
Использование кетамина как часть «опыта после клуба» также было задокументировано. Рост кетамина в танцевальной культуре был наиболее быстрым в Гонконге к концу 1990-х.
Использование кетамина в качестве рекреационного наркотика было причиной смерти во всем мире, более 90 случаев Англия и Уэльс в 2005–2013 гг. К ним относятся случайные отравления, утопления, дорожно-транспортные происшествия и самоубийства. Большинство смертей было среди молодых людей. Это привело к усилению регулирования (например, повышение категории кетамина с класса C до запрещенного вещества класса B в Великобритании).
В отличие от других хорошо известных диссоциативов фенциклидин (PCP) и декстрометорфан (ДХМ), кетамин очень короткого действия. Он начинает действовать в течение примерно 10 минут, в то время как его галлюциногенные эффекты длятся 60 минут при инсуффляции или инъекции и до двух часов при пероральном приеме.
В субанестетических дозах— недодозированный с медицинской точки зрения - кетамин вызывает диссоциативное состояние, характеризующееся чувством отстраненности от физического тела и внешнего мира, которое известно как деперсонализация и дереализация. При достаточно высоких дозах пользователи могут испытывать то, что называется «K-hole», состояние диссоциации со зрительными и слуховыми галлюцинациями. John C. Lilly, Marcia Moore, D. М. Тернер и Дэвид Вудард (среди прочих) много писали о собственном энтеогенном использовании и психонавтическом опыте с кетамином. Тернер умер преждевременно из-за утопления во время предполагаемого неконтролируемого употребления кетамина. В 2006 году русское издание книги Адама Парфри «Культура апокалипсиса II» было запрещено и уничтожено властями из-за включения в него эссе Вударда об энтеогенном использовании и психонавтическом опыте с кетамином.
Из-за его способности вызывать путаницу и амнезию, кетамин использовался для изнасилования на свидании.
Производство для развлекательных целей началось с 1967 года, когда это упоминалось как "средний зеленый" и "rockmesc". Рекреационные названия кетамина включают «Special K», «K», «Kitty», «Ket», «K2», «Vitamin K», «Super K», «Honey oil», «Jet», «Super acid», "Сиреневый", "Особый кокс Лос-Анджелеса", "Пурпурный", "Кошачий валиум", "Knod-off", "Кегли", "Слепой кальмар", "Келлер", "День Келли", "Новый экстаз", "Психоделический" героин »,« шишка »,« величественный ». Смесь кетамина с кокаином называется «Calvin Klein» или «CK1». В Гонконге, где популярно незаконное употребление этого наркотика, кетамин в просторечии называется «кай-джаи».
Согласно текущим В исследовании «Мониторинг будущего», проведенном Мичиганским университетом, показатели распространенности рекреационного употребления кетамина среди американских учащихся средних школ (8, 10 и 12 классы) с тех пор колебались между 0,8–2,5%. 1999 г., с недавними ставками в нижней части этого диапазона. По данным Национального исследования употребления наркотиков и здоровья 2006 года (NSDUH), показатель составляет 0,1% для лиц в возрасте от 12 лет и старше, а самый высокий показатель (0,2%) - в возрастной группе 18–25 лет. Кроме того, по оценкам, в 2006 году кетамин употребляли 203 000 человек, и примерно 2,3 миллиона человек употребляли кетамин хотя бы один раз в жизни. В 2009 году в отделениях неотложной помощи было совершено 529 посещений по поводу кетамина.
В 2003 году Управление по борьбе с наркотиками США провело операцию TKO, исследование качества кетамин импортируется из Мексики. В результате операции TKO власти США и Мексики закрыли компанию Laboratorios Ttokkyo в Мехико, которая была крупнейшим производителем кетамина в Мексике. По данным DEA, более 80% изъятого в США кетамина мексиканского происхождения. По состоянию на 2011 год, его в основном доставляли из таких мест, как Индия, по цене 5 долларов за грамм. Комитет экспертов по наркотической зависимости Всемирной организации здравоохранения в своем тридцать третьем отчете (2003 г.) рекомендовал провести исследование его использования в рекреационных целях из-за растущей озабоченности по поводу его растущей популярности в Европе, Азии и Северной Америке.
Случаи употребления кетамина в клубных заведениях наблюдались в Чешской Республике, Франции, Италии, Венгрии, Нидерландах и Великобритании. Дополнительные сообщения об употреблении и зависимости были зарегистрированы в Польше и Португалии.
Отчет об обследовании домашних хозяйств в рамках Национальной стратегии в области лекарственных средств Австралии за 2010 год показывает, что распространенность недавнего употребления кетамина составила 0,3% в 2004 г. и 0,2% в 2007 и 2010 годах среди лиц в возрасте 14 лет и старше.
В Китае небольшая деревня Бошэ на востоке провинции Гуандун была подтверждена как главный производственный центр, когда он подвергся рейду в 2013 году.
Созданный Гонконгским отделом по борьбе с наркотиками Бюро безопасности, Центральный реестр злоупотребления наркотиками (CRDA) ведет базу данных всех наркопотребителей, которые приехали сюда. в контакт с правоохранительными, лечебными, медицинскими и социальными организациями. Собранные данные являются конфиденциальными в соответствии с Постановлением об опасных наркотиках Гонконга, а статистические данные ежеквартально доступны в Интернете. Статистические данные CRDA показывают, что число потребителей кетамина (всех возрастов) в Гонконге увеличилось со 1605 (9,8% от общего числа потребителей наркотиков) в 2000 году до 5212 (37,6%) в 2009 году. Тенденции роста потребления кетамина среди потребителей запрещенных наркотиков. моложе 21 года, что увеличилось с 36,9% молодых потребителей наркотиков в 2000 г. до 84,3% в 2009 г.
Обследование, проведенное среди тайваньских подростков, посещающих школу, показало, что уровень распространенности наркотиков составил 0,15% в 2004 г., 0,18 % в 2005 г. и 0,15% в 2006 г. среди учащихся средних школ (7 и 9 классы); среди тайваньских учащихся старших классов (10 и 12 классы) распространенность составила 1,13% в 2004 г., 0,66% в 2005 г. и 0,44% в 2006 г. По данным того же опроса, большая часть (42,8%) тех, кто сообщил об употреблении экстази, также сообщили об использовании кетамина. Кетамин был вторым по употреблению запрещенным наркотиком (после экстази)тайваньскими подростками, которые скрывались от правосудия, согласно данным уличного опроса, проведенного в нескольких городах. В исследовании, сравнивающем показатели отчетности между веб-анкетами и бумажными и карандашными анкетами, в веб-версии сообщалось о более высоком уровне использования кетамина. Образцы мочи, взятые в клубе в Тайбэе, Тайвань, показали высокий уровень употребления кетамина - 47,0%; эта распространенность сравнивалась с распространенностью среди заключенных, подозреваемых в употреблении рекреационных наркотиков, среди населения, из которых 2,0% образцов дали положительный результат на употребление кетамина.
В конце 2010-х и начало 2020-х года, правоохранительные органы в некоторых штатах США начали направлять фельдшер использовать кетамин для уравновешенных людей под арестом, иногда под эгидой лечения спорного диагноза «возбужденного делирий ». Американское общество анестезиологов и Американский колледж врачей неотложной помощи выступают против использования кетамина или любого аналогичного агента для выведения из строя человека исключительно в правоохранительных целях.
Российский врач Евгений Крупицкий заявил, что добился обнадеживающих результатов, используя кетамин как часть лечения алкогольной зависимости, которое сочетает в себе психоделический и аверсив техники. Крупицкий и Колп подвели итоги своей работы на сегодняшний день в 2007 году.
В ветеринарной анестезии кетамин часто используется для его обезболивающего и обезболивающего действия на кошек, собак, кролики, крысы и другие мелкие животные. Он широко используется для индукции и поддержания анестезии у лошадей. Он является важной частью «коктейля для грызунов », смеси препаратов, используемых для обезболивания грызунов. Ветеринары часто используют кетамин с седативными препаратами для сбалансированной анестезии и обезболивания, а также в качестве инфузии с постоянной скоростью, чтобы предотвратить нарастание боли. Кетамин используется для снятия боли у крупных животных, хотя на крупный рогатый скот оказывает меньшее влияние. Это основной внутривенный анестетик, используемый в хирургии лошадей, часто в сочетании с детомидином и тиопенталом, или иногда гвайфенезином.
. Кетамин, по-видимому, не вызывает седативного эффекта или анестезии при улитки. Вместо этого, похоже, он имеет возбуждающий эффект.
 | На Викискладе есть материалы, связанные с кетамином. |
