Ингибитор фосфодиэстеразы

A ингибитор фосфодиэстеразы - это лекарство, которое блокирует одно или несколько пять подтипов фермента фосфодиэстеразы (PDE), тем самым предотвращая инактивацию внутриклеточных вторичных мессенджеров циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ) соответствующего подтипа (ов) PDE. Повсеместное присутствие этого фермента означает, что неспецифические ингибиторы обладают широким спектром действия, причем действие на сердце и легкие является одним из первых, которые нашли терапевтическое применение.

• 1 История
• 2 Классификация
  • 2.1 Неселективные ингибиторы PDE
  • 2.2 Селективные ингибиторы PDE2
  • 2.3 Селективные ингибиторы PDE3
  • 2.4 Селективные ингибиторы PDE4
  • 2.5 Селективные ингибиторы PDE5
  • 2,6 селективных ингибиторов PDE7
  • 2,7 селективных ингибиторов PDE9
  • 2,8 селективных ингибиторов PDE10
• 3 Ссылки

Различные формы или подтипы фосфодиэстеразы были первоначально выделены из мозга крыс в в начале 1970-х годов, и вскоре было показано, что он избирательно ингибируется в мозге и других тканях различными лекарствами. Возможности селективных ингибиторов фосфодиэстеразы в качестве терапевтических агентов были предсказаны еще в 1977 году Вайсом и Хейтом. Между тем это предсказание подтвердилось во многих областях.

Неселективные ингибиторы ФДЭ

Метилированные ксантины и производные:

• кофеин, минорный стимулятор
• аминофиллин
• IBMX (3-изобутил-1-метилксантин), используемый в качестве исследовательского инструмента в фармакологических исследованиях
• параксантин
• пентоксифиллин, препарат, который может улучшать кровообращение и может иметь применимость при лечении диабета, фиброзных заболеваний, повреждений периферических нервов и микрососудистых повреждений
• теобромин
• теофиллин, бронходилататор

Метилированные ксантины действуют как

1. конкурентные неселективные ингибиторы фосфодиэстеразы, которые повышают внутриклеточный цАМФ, активируют PKA, ингибируют синтез TNF-альфа и лейкотриенов, и уменьшают воспаление и врожденный иммунитет и
2. неселективные антагонисты рецептора аденозина

Но разные аналоги проявляют разную эффективность в отношении множества подтипов, и Широкий ассортимент синтетические производные ксантина (некоторые неметилированные) были разработаны в поисках соединений с большей селективностью в отношении подтипов фермента фосфодиэстеразы или аденозинового рецептора.

Аль-Кураиши HM, Аль-Гариб AI, Al-Nami MS. Винпоцетин улучшает окислительный стресс и повышает провоспалительные медиаторы при остром повреждении почек. Международный журнал профилактической медицины. 2019; 10.

селективные ингибиторы PDE2

• EHNA (eритро-9- (2- h ydroxy-3- n онил) a денин)
• BAY 60-7550 (2 - [(3,4-диметоксифенил) метил] -7 - [(1R) -1-гидроксиэтил] -4-фенилбутил] -5-метилимидазо [5, 1-f] [1,2,4] триазин-4 (1H) -он)
• Оксиндол
• PDP (9- (6-Фенил-2-оксогекс-3-ил) -2- (3, 4-диметоксибензил) -пурин-6-он)

селективные ингибиторы PDE3

• инамринон, милринон и эноксимон клинически используются для краткосрочного лечения сердечная недостаточность. Эти препараты имитируют симпатическую стимуляцию и увеличивают сердечный выброс.
• Анагрелид
• Цилостазол используется для лечения перемежающейся хромоты.
• Пимобендан одобрен FDA. для использования в ветеринарии при лечении сердечной недостаточности у животных.

PDE3 иногда называют фосфодиэстеразой, ингибируемой цГМФ.

селективные ингибиторы PDE4

• мезембренон, алкалоид из травы Sceletium toruosum
• ролипрам, используемый в качестве исследовательского инструмента в фармакологических исследованиях
• Ибудиласт, нейропротекторное и бронхолитическое средство, используемое в основном при лечении астмы и инсульта. Он ингибирует PDE4 в наибольшей степени, но также демонстрирует значительное ингибирование других подтипов PDE и, таким образом, действует как селективный ингибитор PDE4 или неселективный ингибитор фосфодиэстеразы, в зависимости от дозы.
• Пикламиласт, более мощный ингибитор, чем ролипрам.
• Лютеолин, добавка, извлекаемая из арахиса, которая также обладает свойствами IGF-1.
• Дротаверин, используется для облегчения боли при почечной колике, а также для ускорения раскрытия шейки матки во время родов
• Рофлумиласт, показан людям с тяжелой формой ХОБЛ для предотвращения обострения таких симптомов, как кашель и избыток слизи.
• Апремиласт, используется для лечения псориаза и псориатического артрита.
• Кризаборол, используется для лечения атопического дерматита

PDE4 является основным ферментом, метаболизирующим цАМФ, обнаруженным в воспалительных и иммунных клетках. Ингибиторы PDE4 доказали свою эффективность в качестве противовоспалительных средств, особенно при воспалительных легочных заболеваниях, таких как астма, ХОБЛ и ринит. Они подавляют высвобождение цитокинов и других воспалительных сигналов, а также подавляют выработку активных форм кислорода. Ингибиторы PDE4 могут иметь антидепрессивный эффект, а также недавно были предложены для использования в качестве антипсихотических средств.

26 октября 2009 года Пенсильванский университет сообщил, что исследователи в их учреждении обнаружили связь между повышенными уровнями PDE4 (и, следовательно, пониженными уровнями цАМФ) у лишенных сна мышей. Лечение ингибитором ФДЭ4 повысило уровень дефицита цАМФ и восстановило некоторую функциональность функций памяти на основе гиппокампа.

селективные ингибиторы ФДЭ5

• Силденафил, тадалафил, варденафил, а новые уденафил и аванафил избирательно ингибируют PDE5, который является цГМФ-специфичным и ответственным за деградацию цГМФ в корпусе . cavernosum. Эти ингибиторы фосфодиэстеразы используются в основном в качестве лекарств от эректильной дисфункции, а также имеют некоторые другие медицинские применения, такие как лечение легочной гипертензии.
• Дипиридамол также ингибирует PDE5. Это приводит к дополнительным преимуществам при одновременном применении со статинами NO или статинами.

селективными ингибиторами PDE7

Недавние исследования показали, что ингибитор PDE7 хиназолинового типа типа является сильнодействующим. противовоспалительные и нейрозащитные агенты.

селективные ингибиторы PDE9

Параксантин, основной метаболит кофеина (84% у людей), является еще одним цГМФ-специфическим ингибитором фосфодиэстеразы, который ингибирует PDE9, цГМФ, предпочитающий фосфодиэстеразу. PDE9 экспрессируется в кавернозном теле в таком же высоком уровне, как и PDE5.

Селективные ингибиторы PDE10

Папаверин, опий алкалоид, как сообщается, действует как ингибитор PDE10. PDE10A почти исключительно экспрессируется в полосатом теле, и последующее увеличение цАМФ и цГМФ после ингибирования PDE10A (например, папаверином ) является «новым терапевтическим путем в открытии антипсихотических средств».

.