Войти
A Ингибитор TNF - это фармацевтический препарат, подавляющий физиологический ответ на фактор некроза опухоли (TNF), который является частью воспалительной реакции. TNF участвует в аутоиммунных и иммуноопосредованных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, воспалительное заболевание кишечника, псориаз, гнойный гидраденит и рефрактерная астма, поэтому для их лечения можно использовать ингибиторы TNF. Важные побочные эффекты ингибиторов TNF включают лимфомы, инфекции (особенно реактивацию латентного туберкулеза ), застойную сердечную недостаточность, демиелинизирующее заболевание, волчаночный синдром, индукцию аутоантител, реакции в месте инъекции и системные реакции. побочные эффекты.
Мировой рынок ингибиторов ФНО в 2008 году составил 13,5 миллиардов долларов США и 22 миллиарда долларов в 2009 году.
Ингибирование эффектов TNF может быть достигнуто с помощью моноклональных антител, таких как как инфликсимаб (Ремикейд), адалимумаб (Хумира), цертолизумаб пегол (Цимзия) и голимумаб (Симпони), или с циркулирующий рецептор слитый белок, такой как этанерцепт (Enbrel).
Талидомид (Иммуноприн) и его производные леналидомид (Ревлимид) и помалидомид (Помалист, Имновид) также активны против TNF.
Хотя наиболее клинически полезными ингибиторами TNF являются моноклональные антитела, некоторые из них представляют собой простые молекулы, такие как производные ксантина (например, пентоксифиллин ) и бупропион. Бупропион является активным ингредиентом средства для отказа от курения Зибан и антидепрессантов Веллбутрин и Аплензин.
Несколько 5-HT 2A агонистов галлюциногенов, включая (R) - DOI, TCB-2, Неожиданно было обнаружено, что LSD и LA-SS-Az действуют как сильные ингибиторы TNF, причем DOI является наиболее активным, показывая ингибирование TNF в диапазоне пикомолярных, на порядок сильнее, чем его действие в качестве галлюциногена.
Роль TNF как ключевого игрока в развитии ревматоидный артрит был первоначально продемонстрирован Коллиасом и его коллегами в качестве доказательства принципиальных исследований на трансгенных животных моделях.
Было показано, что уровни TNF повышаются как в синовиальной жидкости. и синовиальная оболочка пациентов с ревматоидным артритом. Это приводит к локальному воспалению через передачу сигналов синовиальными клетками о выработке металлопротеиназ и коллагеназы.
. Клиническое применение анти-TNF препаратов при ревматоидном артрите было продемонстрировано Марком Фельдманном и Равиндер Н. Майни, получивший в 2003 г. премию Ласкера за свою работу. Соединения против TNF помогают устранить аномальную активность B-клеток.
Было показано, что терапия, сочетающая определенные агенты против TNF, такие как этанерцепт, с DMARD, такими как метотрексат, более эффективен для восстановления качества жизни больных ревматоидным артритом, чем использование одного из этих препаратов.
Клинические испытания эффективности этих препаратов при гнойном гидрадените
Национальный институт клинического совершенства (NICE) выпустил руководство по лечению тяжелого псориаза с использованием препаратов против TNF этанерцепт (Enbrel) и адалимумаба (Humira), а также анти-IL12 / 23 биологическое лечение устекинумаб (Стелара). В случаях, когда более традиционные системные методы лечения, такие как псорален в сочетании с лечением ультрафиолетом A (PUVA), метотрексатом и циклоспорином, не помогли или не переносятся, могут быть назначены эти новые биологические агенты.. Инфликсимаб (Ремикейд) может использоваться для лечения тяжелого бляшечного псориаза, если вышеупомянутые методы лечения неэффективны или недопустимы.
В 2010 году Национальный институт клинического совершенства (NICE) в Великобритании выпустили руководство по лечению тяжелой болезни Крона инфликсимабом и адалимумабом.
Анти-TNF-терапия показала лишь умеренные эффекты в терапии рака. Лечение почечно-клеточного рака с помощью инфликсимаба привело к длительной стабилизации заболевания у некоторых пациентов. Этанерцепт был протестирован для лечения пациентов с раком груди и раком яичников, показав длительную стабилизацию заболевания у некоторых пациентов за счет подавления IL-6 и CCL2. С другой стороны, добавление инфликсимаба или этанерцепта к гемцитабину для лечения пациентов с запущенным раком поджелудочной железы не было связано с различиями в эффективности, когда по сравнению с плацебо.
США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов продолжает получать сообщения о редком раке лейкоцитов (известном как гепатоспленочная Т-клеточная лимфома или HSTCL), в основном у подростков и молодых людей, получающих лечение от болезни Крона. болезнь и язвенный колит с блокаторами TNF, а также с азатиоприном и / или меркаптопурином.
ингибиторами TNF положить пациенты с повышенным риском некоторых оппортунистических инфекций. FDA предупредило о риске заражения двумя бактериальными патогенами: Legionella и Listeria. Люди, принимающие блокаторы ФНО, имеют повышенный риск развития серьезных инфекций, которые могут привести к госпитализации или смерти из-за определенных бактериальных, микобактериальных, грибковых, вирусных и паразитарных условно-патогенных микроорганизмов.
У пациентов при латентной инфекции Mycobacterium tuberculosis, активный туберкулез (ТБ) может развиться вскоре после начала лечения инфликсимабом. Перед назначением ингибитора TNF врачи должны проверить пациентов на латентный туберкулез. Биологические препараты моноклональных антител против TNF - инфликсимаб, голимумаб, цертолизумаб и адалимумаб и гибридный белок этанерцепт, которые в настоящее время одобрены FDA для использования человеком, имеют предупреждения, в которых говорится, что Пациенты должны быть обследованы на наличие латентной инфекции ТБ, и в случае ее обнаружения следует начать профилактическое лечение до начала терапии этими препаратами.
4 сентября 2008 г. FDA выпустило предупреждение, что пациенты, принимающие ингибиторы TNF, подвержены повышенному риску оппортунистических грибковых инфекций, таких как легочный и диссеминированный гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз и бластомикоз. Они побуждают клиницистов рассмотреть возможность эмпирической противогрибковой терапии при определенных обстоятельствах для всех пациентов из группы риска, пока не будет выявлен патоген. Недавний обзор показал, что агенты против TNFα связаны с повышенным риском инфицирования как эндемических, так и условно-патогенных инвазивных грибковых инфекций, особенно при применении на поздних этапах общего курса лечения основного заболевания и у молодых пациентов, получающих сопутствующую цитотоксическую или усиленную иммуносупрессивную терапию.
В 1999 году было проведено рандомизированное контрольное испытание, в котором тестировали прототип ингибитора TNF-альфа, ленерцепт, для лечения рассеянного склероза (MS). Однако у пациентов в исследовании, которые принимали препарат, было значительно больше обострений и более ранних обострений их болезни, чем у тех, кто этого не делал.
Также появились сообщения о случаях, предполагающих, что анти-TNF агенты не только ухудшают, но и вызывают у некоторых пациентов впервые возникший рассеянный склероз. Совсем недавно в отчете о клиническом случае за 2018 год описан итальянский мужчина с бляшечным псориазом, у которого развился рассеянный склероз после начала приема энтанерцепта. Обзор их литературы на тот момент выявил 34 других случая демиелинизирующего заболевания, развившегося после начала приема препарата против TNF. Таким образом, препараты против TNF противопоказаны пациентам с РС, и Американская академия дерматологии рекомендует избегать их использования у родственников первой степени родства с РС.
Некоторые препараты против TNF обычно назначаются рядом аутоиммунных состояний. Сообщалось, что некоторые из них вызывают демиелинизацию ЦНС, совместимую со стандартным РС и по имеющимся данным неотличимую от него.
Некоторые другие моноклональные антитела, такие как адалимумаб, пембролизумаб <64 Сообщалось, что>, ниволумаб и инфликсимаб искусственно вызывают МС.
Риск анти-TNF-ассоциированной демиелинизации не связан с генетическими вариантами рассеянного склероза. В некоторых исследованиях были клинические отличия от рассеянного склероза у 70% пациентов с анти-TNF-индуцированной демиелинизацией. Симптомы демиелинизации не исчезают с помощью кортикостероидов, внутривенного иммуноглобулина или плазмафереза, и неясно, эффективны ли методы лечения рассеянного склероза при анти-TNF-индуцированной демиелинизации.
TNF или его эффекты подавляются несколькими природными соединениями, включая куркумин (соединение, содержащееся в куркуме ) и катехины (в зеленом чае ). Каннабидиол и Echinacea purpurea также, по-видимому, обладают противовоспалительными свойствами за счет ингибирования продукции TNF-α, хотя этот эффект может быть опосредован каннабиноидом CB 1 или CB 2 рецепторнезависимые эффекты.
Ранние эксперименты связывали TNF с патогенезом бактериального сепсиса. Таким образом, первые доклинические исследования с использованием поликлональных антител против TNF-альфа были выполнены на животных моделях сепсиса в 1985 году и показали, что антитела против TNF защищают мышей от сепсиса. Однако последующие клинические испытания на пациентах с сепсисом не показали значительного улучшения. Только в 1991 году исследования на трансгенной мышиной модели сверхэкспрессии человеческого TNF предоставили доклиническое обоснование причинной роли TNF в развитии полиартрита и что лечение анти-TNF могло быть эффективным против артритов человека. Позже это было подтверждено в клинических испытаниях и привело к разработке первых биологических методов лечения ревматоидного артрита.
