Войти
 Fab-фрагмент ниволумаба (синий), связывающий внеклеточный домен PD-1 (фиолетовый). Из статьи PDB 5ggr. | |
| Моноклональное антитело | |
|---|---|
| Тип | Целое антитело |
| Источник | Человек |
| Мишень | PD-1 |
| Клинические данные | |
| Торговые наименования | Opdivo |
| Другие наименования | ONO-4538, BMS-936558, MDX1106 |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| MedlinePlus | a614056 |
| Данные лицензии | |
| Беременность. категория |
|
| Способы. введения | Внутривенное (IV) |
| Класс препаратов | Иммунотерапия |
| код ATC | |
| Правовой статус | |
| Правовой статус | |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider |
|
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEMBL |
|
| Химические и физические данные | |
| Формула | C6362 H 9 862 N 1712 O 1995 S42 |
| Молярная масса | 143599,39 г · моль |
Ниволумаб, продается под торговой маркой Opdivo, это лекарство, используемое для лечения ряда типов рака. Сюда входят меланома, рак легкого, почечно-клеточная карцинома, лимфома Ходжкина, рак головы и шеи, рак толстой кишки и рак печени. Он используется путем медленной инъекции в вену..
Общие побочные эффекты включают усталость, сыпь, проблемы с печенью, боли в мышцах и кашель. Серьезные побочные эффекты могут включать связанные с иммунитетом проблемы с легкими, кишечником, печенью, почками, кожей или эндокринными проблемами. Использование во время беременности может нанести вред ребенку, и использовать, когда грудное вскармливание не рекомендуется. Ниволумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело IgG4 , которое блокирует PD-1. Это тип иммунотерапии, который действует как ингибитор контрольной точки, блокируя сигнал, предотвращающий активацию Т-клеток от атаки рака.
Ниволумаб был одобрен для медицинского применения в США в 2014 году. Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения. Он изготовлен с использованием клеток яичника китайского хомячка.
Ниволумаб используется в качестве терапии первой линии при неоперабельной или метастатической меланоме в сочетании с ипилимумабом, если рак не имеет мутации в BRAF, и в качестве лечения второй линии неоперабельной или метастатической меланомы после лечения ипилимумабом и, если рак имеет мутацию BRAF, ингибитором BRAF. Он также используется для лечения метастатического плоскоклеточного немелкоклеточного рака легкого с прогрессированием на фоне или после препаратов на основе платины и для лечения мелкоклеточного рака легкого также используется в качестве лечения второй линии для почечно-клеточной карциномы после неудачного антиангиогенного лечения.
Ниволумаб также используется для лечения первичной или метастатической уротелиальной карциномы, наиболее частая форма рака мочевого пузыря. Его можно назначать при местнораспространенной или метастатической форме состояния, при котором заболевание прогрессирует во время или после платиносодержащей химиотерапии или имеет прогрессирование в течение 12 месяцев после неоадъювантного или адъювантного лечения платиносодержащей химиотерапией.
Ниволумаб и другие ингибиторы PD-1, по-видимому, эффективны у людей с метастазами в головной мозг и при раке у людей с аутоиммунными заболеваниями.
Ниволумаб показан для адъювантного лечения людей с меланомой с вовлечением лимфатические узлы или у людей с метастазами, перенесших полную резекцию.
Комбинация ниволумаба с ипилимумабом используется для лечения первой линии взрослых со злокачественной мезотелиомой плевры (МПМ), которая не может быть удалена хирургическим путем.
Этикетка препарата содержит предупреждения относительно повышенного риска тяжелого иммуноопосредованного воспаления легких, толстой кишки, ли ver, почки (с сопутствующей дисфункцией почек), а также иммуноопосредованный гипотиреоз и гипертиреоз. Гипотиреоз может поражать 8,5%, а гипертиреоз - 3,7%. Аутоиммунный диабет, подобный сахарному диабету 1 типа, может развиваться примерно у 2% людей, принимающих ниволумаб. Колит может возникать из-за ниволимумаба.
В исследованиях меланомы следующие побочные эффекты наблюдались в большем количестве более 10% пациентов и чаще, чем при использовании только химиотерапии: сыпь и зуд на коже, кашель, инфекции верхних дыхательных путей и периферические отеки. Другими клинически важными побочными эффектами с частотой менее 10% были желудочковая аритмия, воспаление частей глаза (иридоциклит ), реакции, связанные с инфузией, головокружение, периферическая и сенсорная нейропатия, шелушение кожи, эритема. мультиформный, витилиго и псориаз.
В исследованиях рака легких следующие побочные эффекты наблюдались более чем у 10% субъектов и чаще, чем при использовании только химиотерапии: усталость, слабость, отек, лихорадка, боль в груди, общая боль, одышка, кашель, боль в мышцах и суставах, снижение аппетита, боль в животе, тошнота и рвота, запор, потеря веса, сыпь и кожный зуд.
Уровень электролитов и количество клеток крови также были нарушены.
Использование во время беременности может нанести вред ребенку; не известно, секретируется ли ниволумаб с грудным молоком, но использование во время грудного вскармливания не рекомендуется.
По данным 909 пациентов, конечный период полувыведения ниволумаба составляет 26,7 дней, а стабильные концентрации были достигнуты к 12 неделям при введении в дозе 3 мг / кг каждые 2 недели. Возраст, пол, раса, исходный уровень ЛДГ, экспрессия PD-L1, тип опухоли, размер опухоли, почечная недостаточность и легкая печеночная недостаточность не влияют на клиренс препарата.
Т-клетки защитите организм от рака, убивая определенные раковые клетки. Но раковые клетки вырабатывают белки, чтобы защитить себя от Т-клеток. Ниволумаб блокирует эти защитные белки. Таким образом, Т-клетки могут убивать раковые клетки. Это пример блокады иммунных контрольных точек..
PD-1 представляет собой белок на поверхности активированных Т-клеток. Если другая молекула, называемая лигандом 1 запрограммированной гибели клеток 1 или лигандом 2 запрограммированной гибели клеток 1 (PD-L1 или PD-L2), связывается с PD-1, Т-клетка становится неактивной. Это один из способов, которым организм регулирует иммунную систему, чтобы избежать чрезмерной реакции. Многие раковые клетки вырабатывают PD-L1, который препятствует атаке Т-клеток опухоли. Ниволумаб блокирует связывание PD-L1 с PD-1, позволяя Т-клетке работать. PD-L1 экспрессируется в 40–50% меланом и имеет ограниченную экспрессию в большинстве внутренних органов, за исключением респираторного эпителия и ткани плаценты.
Ниволумаб полностью человеческий моноклональное антитело иммуноглобулина G 4 к PD-1. Тяжелая цепь гамма 1 составляет 91,8% немодифицированной человеческой конструкции, в то время как легкая каппа-цепь составляет 98,9%. <
Это было обнаружено в Medarex, разработано Medarex и Ono Pharmaceutical, и выведена на рынок Bristol-Myers Squibb (которая приобрела Medarex в 2009 году) и Ono.
Ниволумаб был изобретен доктором Чангу Ван и его командой ученых в Medarex с использованием трансгенных мышей Medarex с гуманизированной иммунной системой; открытие и определение характеристик антитела, первоначально названного MDX-1106, было опубликовано (намного позже) в 2014 году. Medarex передала японские права на ниволумаб Ono Pharmaceutical в 2005 году. Bristol-Myers Squibb приобрела Medarex в 2009 году за 2,4 миллиарда долларов, в основном благодаря своей программе ингибиторов контрольных точек.
Обнадеживающие результаты клинических испытаний, обнародованные в 2012 году, вызвали волнение среди отраслевых аналитиков и в основных средствах массовой информации; PD-1 активно преследовался в качестве биологической цели в то время с компаниями, включая Merck с пембролизумабом (Keytruda), Roche (через свою дочернюю компанию Genentech ) с атезолизумаб, GlaxoSmithKline в сотрудничестве с биотехнологической компанией Мэриленда; и Teva в сотрудничестве с конкурирующей израильской биотехнологической компанией.
Оно получило разрешение от регулирующих органов Японии на использование ниволумаба для лечения неоперабельной меланомы в июле 2014 года, что стало первым нормативным одобрением PD -1 ингибитор в любой точке мира.
Компания Merck получила первое одобрение FDA на свой ингибитор PD-1, пембролизумаб (Кейтруда), в сентябре 2014 года.
Ниволумаб получил одобрение FDA для лечения меланома в декабре 2014 года. В апреле 2015 года Комитет по лекарственным средствам для человека Европейского агентства по лекарственным средствам рекомендовал одобрить ниволумаб при метастатической меланоме в качестве монотерапии.
В марте 2015 года FDA США одобрило его для лечения плоскоклеточного рака легкого.
19 июня 2015 года Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) предоставило разрешение на продажу, действующее на всей территории Европейского Союза..
В ноябре 2015 г. FDA одобрило ниволумаб в качестве препарата второй линии. почечно-клеточной карциномы после предоставления заявки прорывной терапии обозначения, ускоренной процедуры обозначения и статуса приоритетного рассмотрения.
В мае 2016 года FDA одобрило ниволумаб для лечения пациентов с классической лимфомой Ходжкина (cHL), у которых возник рецидив или прогрессирование после трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ауто-HSCT) и после трансплантации брентуксимаб ведотин.
20 декабря 2017 года FDA разрешило ниволумабу использовать ниволумаб для адъювантного лечения меланомы с поражением лимфатических узлов или метастатического поражения с полной резекцией.
16 В апреле 2018 г. FDA одобрило применение ниволумаба в комбинации с ипилимумабом в качестве первой линии лечения пациентов с прогрессирующей стадией среднего и низкого риска почечно-клеточной карциномой.
15 В июне 2018 года Управление по лекарствам Китая одобрило ниволумаб, первую в стране иммуноонкологическую лабораторию и первую терапию PD-1.
В октябре 2020 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) США одобрило комбинацию ниволумаба и ипилимумаба для лечения первой линии взрослых со злокачественной мезотелиомой плевры (MPM), которая не может быть удален хирургическим путем. Это первая лекарственная схема, одобренная для лечения мезотелиомы за шестнадцать лет, и вторая одобренная FDA системная терапия мезотелиомы.
В лимфома Ходжкина, Клетки Рида-Штернберга несут амплификацию хромосомы 9p 24.1, которая кодирует PD-L1 и PD-L2 и приводит к их конститутивной экспрессии. В небольшом клиническом исследовании, опубликованном в 2015 году, уровень объективного ответа на ниволумаб составил 87% в когорте из 20 пациентов.
Данные о влиянии ниволумаба на пациентов с лимфомой Ходжкина весьма сомнительны. на общую выживаемость, качество жизни, выживаемость без прогрессирования, частоту ответа (= полное исчезновение) и серьезные нежелательные явления 3 или 4 степени.
Амплификация хромосомы 9p24 может служить прогностическим биомаркером лимфомы Ходжкина.
Каждая компания, разрабатывающая mAb против PD-1 в качестве лекарств, разработала анализы для измерения уровней PD-L1 в качестве потенциального биомаркера, используя свои препараты в качестве аналита -специфический реагент в анализе. BMS объединилась с Dako в исследовании на основе ниволумаба. Однако по состоянию на 2015 год сложность иммунного ответа препятствовала попыткам идентифицировать людей, которые, вероятно, будут хорошо реагировать на ингибиторы PD-1; в частности, уровни PD-L1, по-видимому, динамичны и модулируются несколькими факторами, и попытки сопоставить уровни PD-L1 до или во время лечения с ответом на лечение или продолжительностью ответа не выявили каких-либо полезных корреляций по состоянию на 2015 год.
В 2016 году компания BMS объявила о результатах клинического испытания, в котором ниволумаб не смог достичь своей конечной точки и оказался не лучше традиционной химиотерапии при лечении впервые выявленного рака легких. Компания BMS продолжила попытку получить одобрение на комбинированную терапию против рака легких, которая включала ниволумаб и более старый препарат BMS ипилимумаб. Заявка была отозвана в начале 2019 года после неутешительных данных клинических испытаний.
Время инфузии 60 минут и 30 минут, по-видимому, имеет фармакокинетику (абсорбцию, распределение, метаболизм и выведение), аналогичную лечению.
PD-L1 экспрессируется в 40-50% меланом. Клинические испытания фазы I и II показали, что ниволумаб является многообещающим и надежным вариантом лечения меланомы в качестве единственного агента и в комбинации с ипилимумабом. Испытания фазы III продолжаются.
