Инфликсимаб

редактировать

Инфликсимаб
Infliximab structure2.jpg
Моноклональное антитело
Тип Целое антитело
Источник Химерное (мышь / человек )
Цель TNF
Клинические данные
Торговые наименования Remicade, Remsima, Inflectra, другие
Другие названияinfliximab-abda, infliximab-axxq, infliximab-dyyb, infliximab-qbtx
AHFS / Drugs.com Monograph
Данные лицензии
Беременность. категория
  • AU:C
  • US:N (еще не классифицировано)
Маршруты. введение Внутривенное (IV)
Код АТС
Правовой статус
Правовой статус
Фармакокинетические данные
Биодоступность 92% (IV, если 8% осталось в шприц)
Метаболизм ретикулоэндотелиальная система
Период полувыведения 9,5 дней
Идентификаторы
Номер CAS
DrugBank
ChemSpider
  • нет
UNII
KEGG
ChEMBL
  • ChEMBL1201581
CompTox Dashboard (EPA )
Химические и физические данные
Формула C6428 H 9912 N 1694 O 1987 S46
Молярная масса 144190,64 г · моль
(что это?)

Инфликсимаб, химерное моноклональное антитело, продаваемое, среди прочего, под торговой маркой Remicade, является лекарством, используемым для лечения ряд аутоиммунных заболеваний. Сюда входят болезнь Крона, язвенный колит, ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, псориаз, псориатический артрит и болезнь Бехчета. Его вводят путем медленной инъекции в вену, обычно с интервалом от шести до восьми недель.

Общие побочные эффекты включают инфекции, острые инфузионные реакции и брюшную полость. боль. Инфликсимаб - это химерное моноклональное антитело биологическое. Кажется, он работает путем связывания и нейтрализации TNF-α, предотвращая его взаимодействие с его рецепторами на клетке. TNF-α является химическим посланником (цитокин ) и ключевым звеном аутоиммунной реакции.

Инфликсимаб изначально был разработан на мышах как мышиное антитело. Поскольку у людей есть иммунные реакции на белки мыши, общие домены мыши были заменены аналогичными доменами антител человека. Они являются моноклональными антителами и имеют идентичные структуры и сродство к мишени. Поскольку они представляют собой комбинацию аминокислотных последовательностей антител мыши и человека, их называют «химерными моноклональными антителами».

Инфликсимаб был одобрен для медицинского применения в США в 1998 году и в Европейском союзе в августе. 1999. Инфликсимаб биоаналоги были одобрены в ЕС (2013 г.), в Японии (2014 г.) и в США (2016, 2017, 2019 гг.).

Содержание

  • 1 Применение в медицине
    • 1.1 Болезнь Крона
      • 1.1.1 Фистулизм
      • 1.1.2 Воспалительное заболевание
    • 1.2 Язвенный колит
    • 1.3 Псориатический артрит
    • 1.4 Другое
  • 2 Побочные эффекты
  • 3 Фармакология
  • 4 История
  • 5 Общество и культура
    • 5.1 Маркетинг
    • 5.2 Биосимиляры
    • 5.3 Доступность / доступность
  • 6 См. Также
  • 7 Ссылки
  • 8 Внешние ссылки

Использование в медицине

Болезнь Крона

Три фенотипа или категории заболеваний присутствуют в болезни Крона : заболевание строгого контроля (которое вызывает сужение кишечника), проникающая болезнь (которая h вызывает фистулы или аномальные соединения кишечника) и воспалительное заболевание (которое в первую очередь вызывает воспаление ).

заболевание свищей

Инфликсимаб впервые был использован для закрытия свищей при болезни Крона в 1999 году. В клиническом исследовании фазы II с участием 94 пациентов исследователи показали, что инфликсимаб эффективен при закрытии свищей между кожей и кишечником у 56-68% пациентов. Крупное клиническое испытание фазы III с участием 296 пациентов, названное испытанием ACCENT 2, показало, что инфликсимаб был дополнительно полезен в поддержании закрытия свищей, при этом почти две трети всех пациентов, получавших три начальные дозы инфликсимаба, имели ответ на свищи через 14 недель. и 36% пациентов, сохраняющих закрытие свищей через год, по сравнению с 19%, которые получали терапию плацебо. Это последнее испытание привело к одобрению FDA препарата для лечения свищей.

Воспалительное заболевание

Инфликсимаб использовался для индукции и поддержания ремиссии воспалительной болезни Крона. Исследование ACCENT 1, крупное многоцентровое исследование, показало, что от 39 до 45% пациентов, получавших инфликсимаб и имевших первоначальный ответ на него, сохраняли ремиссию через 30 недель, по сравнению с 21%, которые получали лечение плацебо. Он также показал среднее поддержание ремиссии от 38 до 54 недель по сравнению с 21 неделей для пациентов, получавших лечение плацебо.

У пациентов с болезнью Крона наблюдаются обострения болезни между периодами затишья болезни. Тяжелые обострения обычно лечатся стероидными препаратами для достижения ремиссии, но стероиды имеют много нежелательных побочных эффектов, поэтому некоторые гастроэнтерологи в настоящее время выступают за использование инфликсимаба в качестве первого препарата, который пытается вызвать у пациентов ремиссию. Это было названо подходом к лечению «сверху вниз».

Язвенный колит

Инфликсимаб нацелен на TNF, считается, что он больше связан с цитокинами Th1. Язвенный колит считался заболеванием Th2, и инфликсимаб имел ограниченное применение. Однако пациенты с язвенным колитом начали лечение инфликсимабом на основании двух крупных клинических испытаний, проведенных в 2005 году Полом Рутгиртсом и Уильямом Сэндборном. Испытания лечения острого язвенного колита (ACT1 и ACT2) для оценки эффективности инфликсимаба при язвенном колите показали, что 44-45% пациентов, получавших инфликсимаб в течение года, сохраняли ответ на лекарство, по сравнению с 21% пациентов, получавших лечение. плацебо. Через два месяца ответ составил 61-69% для пациентов, получавших инфликсимаб, и 31% для пациентов, получавших плацебо.

Новые препараты, такие как этролизумаб, имеют эффективность, аналогичную инфликсимабу, но менее эффективны. побочные эффекты при лечении язвенного колита.

Псориатический артрит

При псориатическом артрите (PsA) ингибиторы TNF, такие как инфликсимаб, улучшают признаки и симптомы. Несколько методов лечения псориаза ногтей с умеренной эффективностью были изучены. Среди доступных агентов доступны данные более высокого качества, подтверждающие эффективность циклоспорина и инфликсимаба. Результаты, основанные на исследованиях АС, позволяют предположить, что инфликсимаб, этанерцепт и адалимумаб обладают потенциалом уменьшения признаков и симптомов умеренного или сильно активного аксиального поражения при ПА у пациентов, перенесших неадекватный ответ на НПВП (уровень 1а, степень А). Агенты против TNF (инфликсимаб и этанерцепт; уровень 1b, степень A) более эффективны для лечения энтезита, чем традиционные агенты. Результаты показывают, что инфликсимаб эффективен для лечения дактилита при ПА.

Другое

Он был одобрен для лечения анкилозирующего спондилита, псориатического артрита, псориаза, ревматоидный артрит.

Инфликсимаб также назначается (вне показаний) для лечения болезни Бехчета.

Инфликсимаб является наиболее часто используемым биологическим агентом при лечении рецидивирующего полихондрита. Половина пациентов увидели пользу от этого лечения, а несколько других пациентов перенесли инфекции, которые в некоторых случаях привели к смерти.

Имеются многочисленные сообщения о случаях эффективности инфликсимаба при различных воспалительных заболеваниях кожи; FDA одобрило инфликсимаб для лечения хронического тяжелого бляшечного псориаза у взрослых в сентябре 2006 года.

Инфликсимаб использовался не по назначению для лечения рефрактерного саркоидоза, в отличие от других методов лечения.

Инфликсимаб был протестирован при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), но не было доказательств пользы с возможностью нанесения вреда.

Инфликсимаб показан для лечения стероидорезистентный колит, индуцированный ингибитором контрольной точки, в дозе от 5 до 10 мг / кг.

Побочные эффекты

Инфликсимаб имеет побочные эффекты, некоторые опасные для жизни, общие для препараты из класса ингибиторов ФНО иммунодепрессантов (который также включает этанерцепт (Энбрел ) и адалимумаб (Хумира )). К наиболее серьезным из них относятся:

Случаи лейкопении, нейтропении, тромбоцитопении и панцитопении (некоторые со смертельным исходом) сообщалось о приеме инфликсимаба. FDA выпустило предупреждение для врачей, фигурирующих в маркировке соответствующего продукта инфликсимаба, с указанием более тщательно проверять и контролировать потенциальных пациентов. FDA выпустило предупреждение для врачей о повышенном риске лимфомы и других видов рака связанных с применением инфликсимаба и других блокаторов фактора некроза опухоли у детей и подростков.

Поддерживающая терапия препаратом (по сравнению с периодической или спорадической t herapy) снижает вероятность выработки антител к инфликсимабу, которые, как известно, снижают эффективность препарата. Было показано, что комбинированное лечение с метотрексатом (антифолатным препаратом, подавляющим иммунную систему) уменьшает образование этих антител у пациентов с ревматоидным артритом, а комбинированная терапия с другими иммунодепрессантами снижает вероятность этих антитела, образующиеся при болезни Крона. Использование иммунодепрессантов не обязательно при всех заболеваниях, для которых показан инфликсимаб, и неизбирательное использование этих других иммунодепрессантов сопряжено с определенными рисками. Инфликсимаб изучался в качестве монотерапии (без сопутствующих иммунодепрессантов, таких как метотрексат или азатиоприн ) при псориазе, псориатическом артрите и анкилозирующем спондилите. Только его использование при ревматоидном артрите требует одновременного использования метотрексата в соответствии с маркировкой продуктов Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA); однако одновременное применение метотрексата при других болезненных состояниях может помочь снизить иммунный ответ организма на инфликсимаб и увеличить продолжительность его действия.

Фармакология

Инфликсимаб представляет собой очищенную рекомбинантную ДНК- производное химерного человека-мыши IgG моноклональное антитело, которое состоит из тяжелой и легкой цепи переменной области в сочетании с константными областями тяжелой и легкой цепи человека. Он имеет период полувыведения из сыворотки 9,5 дней и может быть обнаружен в сыворотке через 8 недель после инфузионного лечения.

Инфликсимаб нейтрализует биологическую активность TNF-α за счет связывание с высокой аффинностью с растворимыми (свободно плавающими в крови) и трансмембранными (расположенными на внешних мембранах Т-клеток и подобных им иммунных клеток) формами TNF-α и ингибирует или предотвращает эффективное связывание TNF-α с его рецепторами. Инфликсимаб и адалимумаб (другой антагонист TNF) относятся к подклассу «антител против TNF» (они находятся в форме естественных антител) и способны нейтрализовать все формы (внеклеточные, трансмембранный - и рецептор -связанный) TNF-α. Этанерцепт, третий антагонист TNF, относится к другому подклассу (слитый белок рецептор-конструкция) и из-за своей модифицированной формы не может нейтрализовать связанный с рецептором TNF-α. Кроме того, антитела против TNF адалимумаб и инфликсимаб обладают способностью лизировать клетки, участвующие в воспалительном процессе, тогда как слитый белок рецептора явно лишен этой способности. Хотя клиническое значение этих различий не было абсолютно доказано, было показано, что этанерцепт хуже, чем плацебо, при болезни Крона. Эти различия могут объяснять различное действие этих препаратов как в отношении эффективности, так и в отношении побочных эффектов.

Инфликсимаб имеет высокую специфичность в отношении TNF-α и не нейтрализует TNF-бета (TNFβ, также называемый лимфотоксин α), неродственный цитокин, который использует рецепторы, отличные от TNF-α. Биологическая активность, приписываемая TNF-α, включает индукцию провоспалительных цитокинов (таких как интерлейкинов IL-1 и IL-6), усиление лейкоцитов движение или миграция из кровеносных сосудов в ткани (за счет увеличения проницаемости эндотелиального слоя кровеносных сосудов) и увеличения высвобождения молекул адгезии. Инфликсимаб предотвращает заболевание у трансгенных мышей (особого типа мышей, созданных с помощью биологической инженерии для продуцирования человеческой формы TNF-α, и которые используются для тестирования результатов этих препаратов, которые можно ожидать на людях). У этих экспериментальных мышей развивается артрит в результате выработки человеческого TNF-α, и при введении после начала заболевания инфликсимаб позволяет заживать разрушенным суставам.

Другими моноклональными антителами, нацеленными на TNF-α, являются голимумаб, адалимумаб и цертолизумаб пегол. Этанерцепт также связывает и ингибирует действие TNF-α, но не является моноклональным антителом (вместо этого он представляет собой слияние рецептора TNF и константной области антитела ).

История

Роль TNF как ключевого игрока в развитии ревматоидного артрита была первоначально продемонстрирована Джорджем Коллиасом и его коллегами в качестве доказательства принципиальных исследований на трансгенных животных.

Инфликсимаб был разработан Юнмингом Ле (1940 г.р.) и Яном Вилчеком (1933 г.р.) в Школе медицины Нью-Йоркского университета и в сотрудничестве с Centocor, (ныне Janssen Biotech, Inc.)

Общество и культура

Маркетинг

Remicade продается Janssen Biotech, Inc. (ранее Centocor Biotech, Inc.) в США, Mitsubishi Tanabe Pharma в Японии, Китае и Schering-Plough (теперь часть из Merck Co ) в другом месте.

Биосимиляры

В июне 2013 года две биоподобные версии (Inflectra и Rem sima) были представлены на одобрение в Европе Hospira и Celltrion Healthcare соответственно. Оба получили положительное заключение Комитета Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) по лекарственным препаратам для человека (CHMP) для продажи в Европейском Союзе (ЕС). К сентябрю 2013 года компания Celltrion получила разрешение на продажу (MAA) из 27 стран ЕС и 3 стран ЕЭЗ (Европейской экономической зоны). Inflectra была одобрена для использования в Европейском союзе в сентябре 2013 года, а Remsima была одобрена для использования в Европейском союзе в октябре. 2013.

В Японии компания Celltrion получила разрешение на продажу препарата Ремсима от Министерства здравоохранения, труда и социального обеспечения Японии (MHLW) в июле 2014 года.

В Индии Epirus Biopharmaceuticals получила разрешение на производство биоподобного инфликсимаба. под торговой маркой «Infimab» (название следа BOW015).

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило Celltrion / Hospira / Pfizer's Inflectra (инфликсимаб-dyyb) в апреле 2016 года. Хотя торговая марка США - Inflectra, в Европейском союзе она продается как Remsima.

FDA одобрило продукт Renflexis (infliximab-abda) компании Samsung Bioepis Co., Ltd. в апреле 2017 года.

Biogen выпустил еще один биоподобный препарат Flixabi, который был одобрен в Германии, Великобритании и США. e Нидерланды. Flixabi был одобрен для использования в Европейском Союзе в мае 2016 года.

В декабре 2017 года Иксифи (infliximab-qbtx) был одобрен в США.

Zessly был одобрен для использования в Европе Union в мае 2018 года.

В декабре 2019 года препарат Avsola (инфликсимаб-axxq) был одобрен в США.

Доступность / доступность

В США инфликсимаб является дорогое лекарство, которое стоит около 900 долларов США за дозу 100 мг и покрывается почти всеми планами медицинского страхования США (хотя ограничения во многих планах позволяют покрыть только часть курсов лечения в течение года). Инфликсимаб поставляется в виде стерильного белого лиофилизированного (лиофилизированного) порошка, поэтому его должен восстанавливать и вводить медицинский работник, обычно в больнице или офисе. По этой причине он обычно покрывается основной медицинской страховкой, а не покрытием рецептурных препаратов. Режим нагрузки для всех утвержденных показаний осуществляется на 0, 2 и 6 неделе при указанных выше дозах.

В Великобритании Инфликсимаб доступен в NHS для лечения болезни Крона при условии трех критериев которые встретились. Пациенты должны иметь тяжелую активную болезнь Крона с показателем CDAI 300 или более, не реагировать на иммуномодулирующие препараты и кортикостероиды и для которых хирургическое вмешательство нецелесообразно. С февраля 2015 года он также одобрен для лечения язвенного колита, когда другие методы лечения не помогли.

В Австралии Инфликсимаб доступен через PBS для лечения болезни Крона при условии, что у пациента есть не ответил на традиционное лечение и страдает тяжелым заболеванием.

Инфликсимаб доступен в Ирландии через Медицинскую карту и схему оплаты лекарств HSE.

Johnson Johnson сообщает в годовом отчете за 2013 год, «Remicade (инфликсимаб) составил примерно 9,4% от общей выручки Компании за 2013 финансовый год».

См. Также

Литература

Внешние ссылки

  • «Инфликсимаб». Информационный портал о наркотиках. Национальная медицинская библиотека США.
Последняя правка сделана 2021-05-24 14:41:13
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru
Соглашение
О проекте