Азатиоприн

редактировать
Азатиоприн
Азатиоприн.svg
Азатиоприн xtal 1984.png
Клинические данные
Произношение / ˌ æ г ə amp; thetas ; aɪ ə ˌ р г я н /
Торговые наименования Азасан, Имуран и другие
AHFS / Drugs.com Монография
MedlinePlus a682167
Данные лицензии
Категория беременности
Пути администрирования В основном перорально (иногда сначала внутривенно )
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
Биодоступность 60 ± 31%
Связывание с белками 20–30%
Метаболизм Активируется неферментативно, дезактивируется в основном ксантиноксидазой
Ликвидация Период полураспада 26–80 минут (азатиоприн) 3–5 часов (лекарственное средство плюс метаболиты)
Экскреция Почки, 98% в виде метаболитов
Идентификаторы
Название ИЮПАК
  • 6 - [(1-Метил-4-нитро-1 H- имидазол-5-ил) сульфанил] -7 H -пурин
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA)
ECHA InfoCard 100,006,525 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
Формула C 9 H 7 N 7 O 2 S
Молярная масса 277,26  г моль -1
3D модель ( JSmol )
Температура плавления От 238 до 245 ° C (от 460 до 473 ° F)
Улыбки
  • Cn1cnc (N (= O) = O) c1Sc2ncnc3nc [nH] c23
ИнЧИ
  • InChI = 1S / C9H7N7O2S / c1-15-4-14-7 (16 (17) 18) 9 (15) 19-8-5-6 (11-2-10-5) 12-3-13-8 / h2-4H, 1H3, (H, 10,11,12,13) проверитьY
  • Ключ: LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N проверитьY
   (проверять)

Азатиоприн ( AZA), продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Imuran, является иммунодепрессантом. Он используется при ревматоидном артрите, гранулематозе с полиангиитом, болезни Крона, язвенном колите и системной красной волчанке, а также при трансплантации почек для предотвращения отторжения. Его принимают внутрь или вводят в вену.

Общие побочные эффекты включают подавление костного мозга и рвоту. Подавление костного мозга особенно часто встречается у людей с генетической недостаточностью фермента тиопурин-S-метилтрансферазы. Другие серьезные факторы риска включают повышенный риск некоторых видов рака. Использование во время беременности может нанести вред ребенку. Азатиоприн относится к семейству аналогов пурина и антиметаболитов. Он действует через 6-тиогуанин, нарушая выработку клетками РНК и ДНК.

Азатиоприн был впервые произведен в 1957 году. Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения. В 2017 году это было 335-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в Соединенных Штатах, на него было выписано более 800000 рецептов.

СОДЕРЖАНИЕ

  • 1 Применение в медицине
    • 1.1 Трансплантация
    • 1.2 Ревматоидный артрит
    • 1.3 Воспалительное заболевание кишечника
    • 1.4 Другое
  • 2 Побочные эффекты
    • 2.1 Фармакогенетика
    • 2.2 Раки
      • 2.2.1 Рак кожи
  • 3 Передозировка
  • 4 взаимодействия
  • 5 Беременность и кормление грудью
  • 6 Фармакология
    • 6.1 Фармакокинетика
    • 6.2 Механизм действия
  • 7 Химия
  • 8 История
  • 9 ссылки
  • 10 Дальнейшее чтение
  • 11 Внешние ссылки

Медицинское использование

Азатиоприн используется отдельно или в сочетании с другими иммуносупрессивной терапии, чтобы предотвратить отторжение после трансплантации органов, а также для лечения массив аутоиммунных заболеваний, в том числе ревматоидный артрит, пузырчатка, системная красная волчанка, болезнь Бехчета, а также других форм васкулит, аутоиммунный гепатит, атопический дерматит, миастения, оптический нейромиелит (болезнь Девича), рестриктивное заболевание легких и другие. Это также важный терапевтический и сберегающий стероиды агент при воспалительных заболеваниях кишечника (таких как болезнь Крона и язвенный колит) и при рассеянном склерозе.

В Соединенных Штатах он одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов для использования при трансплантации почек от людей-доноров и при ревматоидном артрите.

Трансплантация

Азатиоприн используется для предотвращения отторжения аллотрансплантатов почек или печени, обычно в сочетании с другими методами лечения, включая кортикостероиды, другие иммунодепрессанты и местную лучевую терапию. Протокол введения начинается либо во время трансплантации, либо в течение следующих двух дней.

Ревматоидный артрит

Будучи модифицирующим заболевание противоревматическим препаратом (DMARD), азатиоприн использовался для лечения признаков и симптомов ревматоидного артрита у взрослых. Нестероидные противовоспалительные препараты и кортикостероиды можно комбинировать или продолжать (если они уже применялись) с азатиоприном, но комбинация с другими БПВП не рекомендуется.

Воспалительное заболевание кишечника

Азатиоприн использовался для лечения хронически активной болезни Крона от умеренной до тяжелой степени, для поддержания клинической ремиссии (отсутствия активности заболевания) у кортикостероидозависимых пациентов и для обеспечения положительного эффекта у людей с фистулирующей болезнью Крона. Действие начинается медленно, и для достижения клинического ответа может потребоваться несколько месяцев.

Лечение азатиоприном связано с повышенным риском лимфомы, но неясно, связано ли это с препаратом или предрасположенностью, связанной с болезнью Крона. Более низкие дозы азатиоприна используются в качестве терапии у детей с рефрактерной или кортикостероидной болезнью Крона, не вызывая многих побочных эффектов. Его также можно использовать для предотвращения обострений у больных язвенным колитом.

Другие

Азатиоприн иногда используется при системной красной волчанке, при этом у тех, кто испытывает рецидивирующие обострения, требуется поддерживающая доза преднизона 15 мг или выше.

Он используется в качестве дополнительной терапии, когда стероидная терапия назначается внутрь при пузырчатке и миастении, в качестве «стероидсберегающего» средства. Азатиоприн также используется для поддержания ремиссии у людей, страдающих гранулематозом с полиангиитом.

Он может быть очень эффективным при экземе и атопическом дерматите, хотя обычно не используется. Британское национальное общество экземы относит его к препаратам третьей линии для лечения тяжелых и умеренных случаев этих кожных заболеваний.

Он широко использовался для лечения рассеянного склероза до первой половины 1990-х годов. Опасения по поводу повышенного риска злокачественных новообразований привели к снижению его использования, однако он по-прежнему используется в поддерживающей терапии для людей, у которых часто возникают рецидивы. В 2007 году Cochrane обзор обнаружил, что азатиоприн уменьшить количество рецидивов в течение первого года лечения и прогрессирования заболевания в первые два-три года и не нашли увеличение заболеваемости раком, и отметил необходимость прямого сравнения азатиоприн и интерферона бета, противоречивые выводы относительно рака и потенциального долгосрочного риска.

Широко используемая терапия для идиопатического легочного фиброза была азатиоприным в комбинации с преднизолоном и N - ацетилцистеин. Исследование 2012 года показало, что результаты были хуже с этой комбинацией, чем с плацебо.

Побочные эффекты

Две пероральные таблетки генерического азатиоприна по 50 мг каждая

Тошнота и рвота - частые побочные эффекты, особенно в начале лечения. Такие случаи встречаются при приеме азатиоприна после еды или временном внутривенном введении. Побочные эффекты, которые, вероятно, являются реакциями гиперчувствительности, включают головокружение, диарею, усталость и кожную сыпь. Выпадение волос часто наблюдается у пациентов с трансплантатами, получающих препарат, но редко возникает при других показаниях. Поскольку азатиоприн подавляет костный мозг, у пациентов может развиться анемия и они становятся более восприимчивыми к инфекции ; Во время лечения рекомендуется регулярный контроль анализа крови. Также может возникнуть острый панкреатит, особенно у пациентов с болезнью Крона. Лечение прекращается у 30% пациентов из-за этих эффектов, но терапевтический мониторинг биологически активных метаболитов, то есть нуклеотидов тиопурина, может помочь оптимизировать эффективность и безопасность. Клинически большинство больниц прибегают к замене жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (жидкостная хроматография - масс-спектрометрия), но недавно разработанный подход хроматографии на основе пористого графитового углерода, дополненный масс-спектрометрией, кажется более эффективным в отношении ухода за пациентами в этом отношении.

Согласно правилам FDA, как и многие другие иммунодепрессанты, использование этого препарата исключает право на сдачу крови.

Он внесен в список Международного агентства по изучению рака как канцероген группы 1 (канцерогенный для человека).

Фармакогенетика

Фермент тиопурин-S-метилтрансфераза (TPMT) отвечает за различные этапы активации и дезактивации в механизме действия азатиоприна. Первым метаболическим этапом, который проходит азатиоприн в организме, является превращение в 6-меркаптопурин (6-МП; см. Фармакокинетика), который сам по себе является пролекарством иммунодепрессанта. Фермент TPMT частично отвечает за метилирование 6-MP в неактивный метаболит 6-метилмеркаптопурин - это метилирование предотвращает дальнейшее превращение 6-MP в активные цитотоксические метаболиты тиогуаниновых нуклеотидов (TGN). Определенные генетические вариации в гене TPMT могут приводить к снижению или отсутствию активности фермента TPMT, и люди, гомозиготные или гетерозиготные по этим типам генетических вариаций, могут иметь повышенные уровни метаболитов TGN и повышенный риск тяжелой супрессии костного мозга ( миелосупрессии ), когда прием азатиоприна. Во многих этнических группах полиморфизмы TPMT, которые приводят к снижению или отсутствию активности TPMT, встречаются с частотой приблизительно 5%, что означает, что около 0,25% пациентов являются гомозиготными по этим вариантам. Однако анализ активности TPMT в эритроцитах или генетический тест TPMT может идентифицировать пациентов со сниженной активностью TPMT, что позволяет скорректировать дозу азатиоприна или полностью отказаться от препарата. На этикетке азатиоприна, одобренной FDA, рекомендуется тестирование на активность TPMT для выявления пациентов с риском миелотоксичности. Действительно, тестирование активности TPMT - один из немногих примеров того, как фармакогенетика используется в повседневной клинической практике. Миссенс-SNP в NUDT15 (например, rs116855232, индуцирующий R139C) был определен как причинный фактор для лейкопении, индуцированной AZA, в результате полногеномного исследования ассоциации (GWAS) у жителей Восточной Азии.

Рак

Азатиоприн перечислен как человеческий канцероген в 12 Отчет о Канцерогены со стороны Национальной токсикологической программы из Министерства здравоохранения и социальных служб США, утверждая, что она «как известно, является канцерогеном для человека на основе достаточных доказательств канцерогенности исследований на людях.» С августа 2009 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США требует, чтобы на упаковке размещались предупреждения об увеличении риска некоторых видов рака.

Связанные с этим риски, по-видимому, связаны как с продолжительностью, так и с используемой дозировкой. Люди, которые ранее лечились алкилирующим агентом, могут иметь повышенный риск рака при лечении азатиоприном. Эпидемиологические исследования Международного агентства по изучению рака предоставили «достаточные» доказательства канцерогенности азатиоприна для людей ( группа 1 ), хотя методология прошлых исследований и возможные лежащие в основе механизмы ставятся под сомнение.

Различные заболевания, требующие трансплантации, могут сами по себе увеличивать риск неходжкинской лимфомы, плоскоклеточного рака кожи, гепатобилиарной карциномы и мезенхимальных опухолей, к которым азатиоприн может добавить дополнительные риски. Те, кто получает азатиоприн от ревматоидного артрита, могут иметь меньший риск, чем те, кто проходит трансплантацию.

Сообщалось о случаях гепатоспленочной Т-клеточной лимфомы - редкого типа лимфомы - у пациентов, получавших азатиоприн. Большинство из них произошло у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника. Большинство случаев составляли подростки и молодые взрослые мужчины. У них было очень агрессивное течение болезни, и, за одним исключением, они умерли от лимфомы. FDA потребовало внести изменения в маркировку, чтобы проинформировать пользователей и врачей о проблеме.

Рак кожи

У пациентов с трансплантатами рак кожи встречается в 50–250 раз чаще, чем в общей популяции, и от 60 до 90% пациентов страдают через 20 лет после трансплантации. Использование иммуносупрессивных препаратов, включая азатиоприн, при трансплантации органов связано с увеличением частоты развития рака кожи. Азатиоприн вызывает накопление 6-тиогуанина (6-ТГ) в ДНК пациентов, что может вызвать рак, когда пациент позже подвергается воздействию ультрафиолета. Было обнаружено, что пациенты, принимающие азатиоприн, были аномально чувствительны к УФА-излучению.

Передозировка

Большие разовые дозы обычно хорошо переносятся; у пациента, который сразу принял 7,5 г азатиоприна (150 таблеток), не было выявлено соответствующих симптомов, кроме рвоты, незначительного снижения количества лейкоцитов и незначительных изменений параметров функции печени. Основными симптомами длительной передозировки являются инфекции неясного происхождения, язвы во рту и спонтанное кровотечение, которые являются следствием угнетения функции костного мозга.

Взаимодействия

Другие аналоги пурина, такие как аллопуринол, ингибируют ксантиноксидазу, фермент, расщепляющий азатиоприн, тем самым увеличивая токсичность азатиоприна. Однако было показано, что низкие дозы аллопуринола безопасно повышают эффективность азатиоприна, особенно при воспалительных заболеваниях кишечника, не отвечающих на лечение. Это по-прежнему может приводить к снижению количества лимфоцитов и более высокому уровню инфицирования, поэтому комбинация требует тщательного контроля.

Азатиоприн снижает эффекты антикоагулянта варфарина и недеполяризующих миорелаксантов, но увеличивает эффект деполяризующих миорелаксантов. Он также может влиять на действие ниацина (витамина B 3), что приводит по крайней мере к одному случаю пеллагры и фатальной аплазии костного мозга.

Беременность и кормление грудью

Азатиоприн может вызывать врожденные дефекты. Популяционное исследование, проведенное в 2003 году в Дании, показало, что использование азатиоприна и родственного ему меркаптопурина привело к семикратному увеличению частоты аномалий плода, а также к 20-кратному увеличению выкидышей. Сообщалось также о врожденных дефектах у ребенка, отец которого принимал азатиоприн. Хотя адекватных и хорошо контролируемых исследований на людях не проводилось, при введении животным в дозах, эквивалентных дозам для человека, наблюдался тератогенез. Пациентам с трансплантацией, уже принимающим этот препарат, не следует прекращать прием после беременности. Это контрастирует с разработанными позже препаратами такролимус и микофенолат, которые противопоказаны при беременности.

Традиционно, как и для всех цитотоксических препаратов, производитель советует не кормить грудью во время приема азатиоприна, но в «категории риска лактации», описанной Томасом Хейлом в его книге « Лекарства и материнское молоко», азатиоприн указан как «L3», что означает «умеренно безопасный».

Фармакология

Фармакокинетика.

Метаболический путь азатиоприна (АЗА). Выделены активные метаболиты.

Азатиоприн всасывается из кишечника примерно на 88%. Биодоступность сильно варьируется между отдельными пациентами, от 30 до 90%, поскольку препарат частично инактивируется в печени. Наивысшие концентрации в плазме крови, не считая не только самого препарата, но и его метаболитов, достигаются через 1-2 часа, а средний период полувыведения из плазмы составляет 26-80 минут для азатиоприна и 3-5 часов для препарата плюс метаболиты. 20-30% связываются с белками плазмы при циркуляции в кровотоке.

Азатиоприн - это пролекарство, вещество, которое само по себе не является активным лекарством, но активируется в организме. Это происходит в несколько этапов; сначала он медленно и почти полностью превращается в 6-меркаптопурин (6-MP) путем восстановительного расщепления тиоэфира ( -S -). Это опосредуется глутатионом и аналогичными соединениями в стенке кишечника, печени и эритроцитах без помощи ферментов. 6-MP метаболизируется аналогично природным пуринам, давая тио- гуанозинтрифосфат (TGTP) и тио- дезоксигуанозинтрифосфат (TdGTP) через тиоинозинмонофосфат (TIMP) и несколько других промежуточных продуктов. На втором пути метилируется атом серы в 6-MP и TIMP. Конечными продуктами метаболизма азатиоприна являются тиуриновая кислота (38%) и различные метилированные и гидроксилированные пурины, которые выводятся с мочой.

Механизм действия

Азатиоприн подавляет синтез пуринов. Пурины необходимы для производства ДНК и РНК. Подавляя синтез пуринов, для синтеза лейкоцитов вырабатывается меньше ДНК и РНК, что вызывает иммуносупрессию.

Азатиоприн превращается в тканях в 6-MP, часть которого, в свою очередь, превращается в 6-тиогуанин путем добавления аминогруппы. И 6-МП, и 6-тиогуанин конъюгированы с рибозой, а затем фосфорилируются с образованием нуклеотидов тиоинозиновой кислоты и тиогуаниловой кислоты соответственно. Эти нуклеотиды маскируются, соответственно, под инозиновую кислоту и гуаниловую кислоту ; первый является отправной точкой для биосинтеза пуриновых нуклеотидов, а второй - одним из строительных блоков ДНК и РНК.

  • Нуклеотиды включаются во вновь синтезированную (но нефункциональную) ДНК, останавливая репликацию.
  • Нуклеотиды ингибировать glutamine- фосфорибозили пирофосфат амидотрансферазы (GPAT), один из ферментов, участвующих в пуриновом биосинтезе, одной из ранних стадий в синтезе ДНК и РНК. Они достигают ингибирования GPAT посредством формы отрицательной обратной связи, называемой ингибированием продукта. Поскольку клетки активно реплицирующиеся (например, раковых клеток и Т - клеток и В - клеток в системе иммунитета ) наиболее активны в синтезе пуриновых, что делает новую ДНК, эти клетки наиболее сильно затронуты.
  • Часть нуклеотидов дополнительно фосфорилируется до трифосфатных форм. Они связываются с GTP- связывающим белком Rac1, блокируя синтез белка Bcl-xL, тем самым отправляя активированные Т-клетки и мононуклеарные клетки в апоптоз (запрограммированную гибель клеток). Повышенный апоптоз мононуклеарных клеток наблюдается у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника, получавших азатиоприн.

Химия

Азатиоприн представляет собой тиопурин, связанный со вторым гетероциклом (производным имидазола ) через тиоэфир. Это бледно-желтое твердое вещество со слегка горьковатым вкусом и температурой плавления 238–245 ° C. Он практически нерастворим в воде и мало растворим в липофильных растворителях, таких как хлороформ, этанол и диэтиловый эфир. Он растворяется в щелочных водных растворах, где гидролизуется до 6-меркаптопурина.

Азатиоприн синтезируется из 5-хлор-1-метил-4-нитро- 1H- имидазола и 6-меркаптопурина в диметилсульфоксиде. Синтез первого начинается с амида из метиламина и диэтилоксалата, который затем циклизуется и хлорируется пентахлоридом фосфора ; нитрогруппа вводятся с азотной и серной кислотой.

Весь процесс синтеза азатиоприна

История

Азатиоприн был синтезирован Джорджем Гербертом Хитчингсом и Гертрудой Элион в 1957 году (названный BW 57-322) для производства 6-МП в метаболически активной, но замаскированной форме и сначала использовался в качестве химиотерапевтического препарата.

Роберт Шварц исследовал влияние 6-МП на иммунный ответ в 1958 году и обнаружил, что он значительно подавляет образование антител при введении кроликам вместе с антигенами. После работы, проделанной сэром Питером Медаваром и Гертрудой Элион по обнаружению иммунологической основы отторжения трансплантированных тканей и органов, а также исследованиями Шварца по 6-MP, сэр Рой Калн, британский пионер трансплантации, представил 6-MP в качестве экспериментального иммунодепрессанта. для трансплантации почек и сердца. Когда Калне попросила Элион предоставить родственные соединения для исследования, она предложила азатиоприн, который, как впоследствии выяснилось, превосходит (как эффективный и менее токсичный для костного мозга) Калне.

5 апреля 1962 г. при схемах, состоящих из азатиоприна и преднизона, трансплантация почек неродственным реципиентам (аллотрансплантация) впервые прошла успешно. В течение многих лет этот вид двойной терапии азатиоприном и глюкокортикоидами был стандартной схемой лечения отторжения, пока циклоспорин не был введен в клиническую практику (в том числе и Калне) в 1978 году.

В настоящее время циклоспорин частично заменил азатиоприн из-за более длительного периода выживания, особенно при трансплантации сердца. Более того, несмотря на то, что микофенолятмофетил значительно дороже, он все чаще используется вместо азатиоприна при трансплантации органов, поскольку он связан с меньшим подавлением костного мозга, меньшим количеством оппортунистических инфекций и более низкой частотой острого отторжения.

использованная литература

дальнейшее чтение

внешние ссылки

  • «Азатиоприн». Информационный портал о наркотиках. Национальная медицинская библиотека США.

Последняя правка сделана 2023-04-03 01:14:30
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru
Соглашение
О проекте