Войти
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Произношение | / ˌ м ɛ amp; thetas ; ə т г ɛ к ˌ с eɪ т, ˌ м я -, - amp; thetas ; oʊ - / ( слушать )  |
| Торговые наименования | Trexall, Rheumatrex, Otrexup, другие |
| Другие имена | Метотрексат, аметоптерин |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| MedlinePlus | a682019 |
| Данные лицензии | |
| Категория беременности | |
| Пути администрирования | Внутрь, внутривенно (IV), внутримышечно (IM), подкожно (SC), интратекально. |
| Код УВД | |
| Легальное положение | |
| Легальное положение | |
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | 60% при более низких дозах, меньше при более высоких дозах. |
| Связывание с белками | 35–50% (исходный препарат), 91–93% (7-гидроксиметотрексат) |
| Метаболизм | Печеночная и внутриклеточная |
| Ликвидация Период полураспада | 3–10 часов (более низкие дозы), 8–15 часов (более высокие дозы) |
| Экскреция | Моча (80–100%), кал (небольшое количество) |
| Идентификаторы | |
Название ИЮПАК
| |
| Количество CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| КЕГГ | |
| ЧЭБИ | |
| ЧЭМБЛ | |
| Лиганд PDB | |
| Панель управления CompTox ( EPA) | |
| ECHA InfoCard | 100.000.376  |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C 20 H 22 N 8 O 5 |
| Молярная масса | 454,447 г моль -1 |
| 3D модель ( JSmol ) | |
Улыбки
| |
ИнЧИ
| |
| (проверять) | |
Метотрексат ( MTX), ранее известный как аметоптерин, является химиотерапевтическим агентом и подавителем иммунной системы. Он используется для лечения рака, аутоиммунных заболеваний и внематочной беременности, а также для медицинских абортов. Типы рака, при которых он используется, включают рак груди, лейкоз, рак легких, лимфому, гестационную трофобластическую болезнь и остеосаркому. Типы аутоиммунных заболеваний, при которых он используется, включают псориаз, ревматоидный артрит и болезнь Крона. Его можно вводить перорально или путем инъекции.
Общие побочные эффекты включают тошноту, чувство усталости, лихорадку, повышенный риск инфекции, низкое количество лейкоцитов и разрушение кожи во рту. Другие побочные эффекты могут включать в себя заболевания печени, заболевания легких, лимфому, и серьезные сыпь на коже. Людей, получающих длительное лечение, следует регулярно проверять на наличие побочных эффектов. Это небезопасно при кормлении грудью. Тем, у кого проблемы с почками, могут потребоваться более низкие дозы. Он действует, блокируя использование организмом фолиевой кислоты.
Метотрексат был впервые произведен в 1947 году и первоначально использовался для лечения рака, поскольку он был менее токсичен, чем современные методы лечения. В 1956 году он предоставил первые лекарства от метастатического рака. Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения, наиболее безопасных и эффективных лекарств, необходимых в системе здравоохранения. Метотрексат доступен как универсальный препарат. В 2018 году это было 123-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в Соединенных Штатах: было выписано более 5 миллионов рецептов.
Метотрексат был первоначально разработан и продолжает использоваться для химиотерапии, отдельно или в сочетании с другими агентами. Он эффективен для лечения ряда видов рака, включая рак груди, головы и шеи, лейкоз, лимфому, легкое, остеосаркому, мочевой пузырь и трофобластические новообразования.
Он используется в качестве модифицирующего болезнь лечения некоторых аутоиммунных заболеваний, включая ревматоидный артрит, ювенильный дерматомиозит, псориаз, псориатический артрит, волчанку, саркоидоз, болезнь Крона, экзему и многие формы васкулита. Хотя изначально метотрексат был разработан как химиотерапевтический препарат (с использованием высоких доз), в низких дозах он является в целом безопасным и хорошо переносимым препаратом при лечении некоторых аутоиммунных заболеваний. Из-за своей эффективности низкие дозы метотрексата являются терапией первой линии для лечения ревматоидного артрита. Еженедельные дозы эффективны при продолжительности терапии от 12 до 52 недель, хотя частота прекращения приема достигает 16% из-за побочных эффектов. Хотя метотрексат при аутоиммунных заболеваниях принимается в более низких дозах, чем при раке, побочные эффекты, такие как выпадение волос, тошнота, головные боли и пигментация кожи, по-прежнему распространены. Использование низких доз метотрексата вместе с НПВП, такими как аспирин, или анальгетиками, такими как парацетамол, относительно безопасно для людей, получающих лечение от ревматоидного артрита, если проводится надлежащий мониторинг.
Не все люди, страдающие ревматоидным артритом, положительно реагируют на лечение метотрексатом, но многочисленные исследования и обзоры показали, что у большинства людей, получавших метотрексат на срок до одного года, боль была меньше, они лучше функционировали, имели меньше опухших и болезненных суставов и имели меньшую активность болезни в целом. как сообщили они сами и их врачи. Рентген также показал, что у многих людей, получавших метотрексат, прогрессирование заболевания замедлилось или остановилось, при этом прогрессирование полностью остановилось примерно у 30% тех, кто принимал это лекарство. Было обнаружено, что пациенты с ревматоидным артритом, принимающие метотрексат, имеют более низкий риск сердечно-сосудистых событий, таких как инфаркт миокарда (сердечные приступы) и инсульты.
Результаты систематического обзора, посвященного сравнительной эффективности лечения раннего ревматоидного артрита, можно улучшить с помощью комбинированной терапии фактора некроза опухоли (TNF) или биопрепаратов, не содержащих TNF, только с метотрексатом.
Аналогичным образом, исследование 2016 года показало, что использование метотрексата в сочетании с агентами против TNF оказалось эффективным для лечения язвенного колита.
Метотрексат также использовался при рассеянном склерозе и иногда используется при системной красной волчанке, и имеются предварительные доказательства, подтверждающие такое использование.
Метотрексат является абортивным средством и обычно используется для прерывания беременности на ранних стадиях, как правило, в сочетании с мизопростолом. Он также используется для лечения внематочной беременности, если маточная труба не разорвалась. Метотрексат с дилатацией и выскабливанием применяется для лечения молярной беременности.
Метотрексат можно вводить перорально или путем инъекции ( внутримышечно, внутривенно, подкожно или интратекально ). Дозы обычно принимают еженедельно, а не ежедневно, чтобы ограничить токсичность. Рекомендуется регулярный мониторинг общего анализа крови, функциональных тестов печени и креатинина. Рекомендуется измерять креатинин не реже одного раза в два месяца.
Наиболее частые побочные эффекты включают: гепатотоксичность (повреждение печени), язвенный стоматит, лейкопению и, следовательно, предрасположенность к инфекции, тошноту, боль в животе, усталость, лихорадку, головокружение, острый пневмонит, редко - фиброз легких и почечную недостаточность. Метотрексат обладает тератогенным действием, поэтому не рекомендуется принимать его будущему отцу до или матери до или во время беременности ( категория беременности X ) и в течение периода после родов.
Сообщалось о реакциях центральной нервной системы на метотрексат, особенно при интратекальном введении (непосредственно в спинномозговую жидкость ), включая миелопатии и лейкоэнцефалопатии. Он имеет множество кожных побочных эффектов, особенно при приеме в высоких дозах.
Еще одно малоизученное, но серьезное возможное побочное действие метотрексата - неврологические нарушения и потеря памяти. Нейротоксичность может быть результатом того, что лекарство пересекает гематоэнцефалический барьер и повреждает нейроны коры головного мозга. Люди с онкологическими заболеваниями, принимающие это лекарство, часто называют эти эффекты « химиотерапией » или «химиотерапевтическим туманом».
Пенициллины могут снизить выведение метотрексата, что увеличивает риск токсичности. Хотя их можно использовать вместе, рекомендуется усиленный мониторинг. Аминогликозиды, неомицин и паромомицин, были обнаружено, чтобы уменьшить желудочно - кишечный тракт (GI) поглощение метотрексата. Пробенецид подавляет выведение метотрексата, что увеличивает риск токсичности метотрексата. Аналогичным образом, ретиноиды и триметоприм, как известно, взаимодействуют с метотрексатом, вызывая дополнительную гепатотоксичность и гематотоксичность соответственно. Другие иммунодепрессанты, такие как циклоспорины, могут усиливать гематологические эффекты метотрексата, что потенциально может привести к токсичности. В многочисленных отчетах о случаях было обнаружено также, что НПВП смертельно взаимодействуют с метотрексатом. Также документально подтверждено усиление гематологической токсичности метотрексата закисью азота. Было обнаружено, что ингибиторы протонной помпы, такие как омепразол и противосудорожный вальпроат, увеличивают концентрацию метотрексата в плазме, как и нефротоксические агенты, такие как цисплатин, лекарство от желудочно-кишечного тракта колестирамин и дантролен.
Кофермент фолиевая кислота (вверху) и противоопухолевый препарат метотрексат (внизу) очень похожи по структуре. В результате метотрексат является конкурентным ингибитором многих ферментов, использующих фолаты. 
Метотрексат (зеленый) в комплексе с активным центром DHFR (синий) Метотрексат является антиметаболитом из антифолата типа. Считается, что он влияет на рак и ревматоидный артрит двумя разными путями. При раке метотрексат конкурентно ингибирует дигидрофолатредуктазу (DHFR), фермент, который участвует в синтезе тетрагидрофолата. Сродство метотрексата к DHFR примерно в 1000 раз выше, чем у фолиевой кислоты. DHFR катализирует превращение дигидрофолата в активный тетрагидрофолат. Фолиевая кислота необходима для De Novo синтеза из нуклеозида тимидина, необходимый для синтеза ДНК. Кроме того, фолиевая кислота необходима для биосинтеза пуриновых и пиримидиновых оснований, поэтому синтез будет подавлен. Таким образом, метотрексат подавляет синтез ДНК, РНК, тимидилатов и белков.
Считается, что для лечения ревматоидного артрита ингибирование DHFR не является основным механизмом, а скорее задействованы несколько механизмов, включая ингибирование ферментов, участвующих в метаболизме пуринов, что приводит к накоплению аденозина ; ингибирование активации Т-клеток и подавление экспрессии молекул межклеточной адгезии Т-клетками; селективное подавление В-клеток ; повышение чувствительности к CD95 активированных Т-клеток; и ингибирование активности метилтрансферазы, приводящее к дезактивации активности фермента, относящейся к функции иммунной системы. Другой механизм метотрексата - ингибирование связывания интерлейкина 1-бета с его рецептором на клеточной поверхности.
На изображении показан открытый флакон с метотрексатом - одним из первых химиотерапевтических препаратов, использованных в начале 1950-х годов. В 1947 год группа исследователей во главе с Сидни Фарбером показала аминоптерин, химический аналог из фолиевой кислоты, разработанный Йеллапрагада Суббарао из Ледерля, может индуцировать ремиссию у детей с острым лимфобластным лейкозом. Разработка аналогов фолиевой кислоты была вызвана открытием, что введение фолиевой кислоты ухудшает лейкоз, и что диета с дефицитом фолиевой кислоты, наоборот, может привести к улучшению; механизм действия за эти эффектами был еще неизвестен, в то время. Другие аналоги фолиевой кислоты находились в разработке, и к 1950 году метотрексат (тогда известный как аметоптерин) был предложен для лечения лейкемии. Исследования на животных, опубликованные в 1956 году, показали, что терапевтический индекс метотрексата лучше, чем у аминоптерина, поэтому от клинического применения аминоптерина отказались в пользу метотрексата.
В 1951 году Джейн С. Райт продемонстрировала использование метотрексата при солидных опухолях, продемонстрировав ремиссию при раке груди. Группа Райта была первой, кто продемонстрировал использование препарата при солидных опухолях, в отличие от лейкозов, которые представляют собой рак костного мозга. Затем Мин Чиу Ли и его сотрудники продемонстрировали полную ремиссию у женщин с хориокарциномой и хориоаденомой в 1956 году, а в 1960 году Wright et al. вызвала ремиссию при грибовидном микозе.
В 2018 году была разработана фотоактивированная версия метотрексата ( фототрексат ), которая была предложена для использования в локальной целенаправленной химиотерапии псориаза и рака.
Y