Войти
Связывание с белками плазмы относится к степени, в которой лекарства прикрепляются к белкам в крови. На эффективность лекарства может влиять степень, в которой оно связывается. чем меньше связывается лекарство, тем более эффективно оно может проходить через клеточные мембраны или диффундировать. Обычные белки крови, с которыми связываются лекарства, - это сывороточный альбумин человека, липопротеин, гликопротеин, а также α, β ‚и γ глобулины.
Лекарственное средство в крови существует в двух формах: связанном и несвязанном. В зависимости от сродства конкретного лекарственного средства к белку плазмы, часть лекарственного средства может связываться с белками плазмы, а оставшаяся часть остается несвязанной. Если связывание белка является обратимым, то между связанным и несвязанным состояниями будет существовать химическое равновесие, такое, что:
В частности, это несвязанная фракция который проявляет фармакологические эффекты. Это также фракция, которая может метаболизироваться и / или выводиться из организма. Например, «связанная фракция» антикоагулянта варфарина составляет 97%. Это означает, что из количества варфарина в крови 97% связано с белками плазмы. Остальные 3% (несвязанная фракция) - это фракция, которая фактически активна и может выводиться из организма.
Связывание с белками может влиять на биологический период полувыведения лекарства. Связанная часть может действовать как резервуар или депо, из которых лекарство медленно высвобождается в несвязанной форме. Поскольку несвязанная форма метаболизируется и / или выводится из организма, связанная фракция будет высвобождаться для поддержания равновесия.
Поскольку альбумин является щелочным, кислотные и нейтральные препараты в первую очередь связываются с альбумином. Если альбумин становится насыщенным, эти препараты связываются с липопротеином. Основные препараты связываются с кислым гликопротеином альфа-1 кислоты. Это важно, потому что различные заболевания могут влиять на уровни альбумина, кислотного гликопротеина альфа-1 и липопротеинов.
Только несвязанная фракция лекарства подвергается метаболизму в печени и других тканях. По мере того, как лекарство отделяется от белка, все больше и больше лекарственного средства подвергается метаболизму. Изменения уровней свободного лекарственного средства изменяют объем распределения, поскольку свободное лекарственное средство может распространяться в тканях, что приводит к снижению профиля концентрации в плазме. Для лекарств, которые быстро метаболизируются, клиренс зависит от кровотока в печени. Для лекарств, которые медленно подвергаются метаболизму, изменения в несвязанной фракции лекарства напрямую изменяют клиренс лекарства.
Несвязанная фракция может быть изменена рядом переменных, таких как концентрация препарата в организме, количество и качество белков плазмы и других препаратов, связывающихся с белками плазмы. Более высокие концентрации лекарства будут приводить к более высокой несвязанной фракции, потому что белок плазмы будет насыщен лекарством, а любой избыток лекарства будет несвязанным. Если количество белка плазмы снижается (например, при катаболизме, недоедании, заболевании печени, заболевании почек ), также может возникнуть быть высшей фракцией несвязанной. Кроме того, качество белка плазмы может влиять на количество участков связывания лекарственного средства на белке.
Использование двух препаратов одновременно может повлиять на несвязанные доли друг друга. Например, предположим, что лекарство A и лекарство B являются лекарствами, связанными с белками. Если ввести препарат А, он будет связываться с белками плазмы крови. Если также вводится лекарство B, оно может вытеснить лекарство A из белка, тем самым увеличивая несвязанную фракцию лекарства A. Это может усилить действие препарата А, так как только несвязанная фракция может проявлять активность.
| До смещения | После смещения | % увеличение несвязанной фракции | |
|---|---|---|---|
| Лекарство A | |||
| % связанного | 95 | 90 | |
| % несвязанного | 5 | 10 | +100 |
| Лекарство B | |||
| % связанного | 50 | 45 | |
| % несвязанного | 50 | 55 | +10 |
Обратите внимание, что для препарата А% увеличения несвязанной фракции составляет 100% - следовательно, фармакологический эффект препарата А может потенциально удвоиться (в зависимости от того, достигают ли свободные молекулы своей цели до того, как они будут устранены. метаболизмом или экскрецией). Это изменение фармакологического эффекта может иметь неблагоприятные последствия.
Однако этот эффект действительно заметен только в закрытых системах, где пул доступных белков потенциально может быть превышен на количество молекул лекарства. Биологические системы, такие как люди и животные, представляют собой открытые системы, в которых молекулы могут быть получены, потеряны или перераспределены, и где емкость белкового пула почти никогда не превышает количество молекул лекарства. Препарат, который связан на 99%, означает, что 99% молекул препарата связаны с белками крови, а не 99% белков крови, связанных с лекарством. Когда два препарата с высокой степенью связывания с белками (A и B) добавляются в одну и ту же биологическую систему, это приведет к начальному небольшому увеличению концентрации свободного лекарственного средства A (поскольку лекарство B выбрасывает часть лекарства A из своих белков). Однако этот бесплатный препарат А теперь более доступен для перераспределения в тканях организма и / или для выведения. Это означает, что общее количество лекарственного средства в системе будет уменьшаться довольно быстро, сохраняя фракцию свободного лекарственного средства (концентрация свободного лекарственного средства, деленная на общую концентрацию лекарственного средства) постоянной и практически не влияя на клинический эффект.
Эффект от лекарств, замещающих друг друга и изменяющих клинический эффект (хотя и важный в некоторых примерах), обычно сильно переоценивается, и типичным примером, неправильно используемым для демонстрации важности этого эффекта, является антикоагулянт Варфарин. Варфарин сильно связывается с белками (>95%) и имеет низкий терапевтический индекс. Поскольку низкий терапевтический индекс указывает на высокий риск токсичности при использовании препарата, любое возможное повышение концентрации варфарина может быть очень опасным и привести к кровотечению. Что касается лошадей, действительно, если одновременно вводить варфарин и фенилбутазон, у лошади могут развиться кровотечения, которые могут быть фатальными. Это часто объясняют тем, что фенилбутазон выталкивает варфарин из его белка плазмы, тем самым увеличивая концентрацию свободного варфарина и усиливая его антикоагулянтный эффект. Однако настоящая проблема заключается в том, что фенилбутазон влияет на способность печени метаболизировать варфарин, поэтому свободный варфарин не может метаболизироваться должным образом или выводиться из организма. Это приводит к увеличению свободного варфарина и, как следствие, к проблемам с кровотечением.
Shargel, Leon (2005). Прикладная биофармацевтика и фармакокинетика. Нью-Йорк: McGraw-Hill, Medical Pub. Дивизия. ISBN 0-07-137550-3.
