Войти
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Произношение | |
| Торговые наименования | Neoral, Sandimmune, прочие |
| Другие названия | циклоспорин, циклоспорин A, циклоспорин A, циклоспорин A (CsA), циклоспорин (USAN US) |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| MedlinePlus | a601207 |
| Данные лицензии |
|
| Беременность. категория |
|
| Пути. введения | Внутрь, внутривенно (в / в), глазные капли |
| Класс препарата | иммунодепрессант. кальциневрин ингибитор. глазные препараты |
| код ATC | |
| Правовой статус | |
| Правовой статус | |
| фармакокинетические данные | |
| биодоступность | переменная |
| Метаболизм | печень CYP3A4 |
| Период полувыведения | Переменная (около 24 часов) |
| Экскреция | желчный |
| Идентификаторы | |
Имя ИЮПАК
| |
| Номер CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEMBL |
|
| Панель инструментов CompTox>(EPA ) | |
| ECHA InfoCard | 100.119.569  |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C62H111 N11O12 |
| Молярная масса | 1202,635 г · моль |
| 3D-модель (JSmol ) | |
УЛЫБКИ
| |
InChI
| |
| (что это?) | |
| Циклоспорин | |
|---|---|
| Идентификаторы | |
| Символ | Н / Д |
| OPM белок суперсемейства | 94 |
| OPM | 1cwa |
Циклоспорин, также обозначаемый как циклоспорин и циклоспорин, представляет собой ингибитор кальциневрина, используемый в качестве иммунодепрессант. Это натуральный продукт. Принимается перорально или инъекцией в вену при ревматоидном артрите, псориазе, болезни Крона, нефротический синдром и в трансплантации органов для предотвращения отторжения. Он также используется в качестве глазных капель при сухом кератоконъюнктивите (сухость глаз).
Общие побочные эффекты включают высокое кровяное давление, головную боль, проблемы с почками усиление роста волос и рвота. Другие серьезные побочные эффекты включают повышенный риск инфекции, проблемы с печенью и повышенный риск лимфомы. Следует проверять уровень лекарства в крови, чтобы снизить риск побочных эффектов. Использование во время беременности может привести к преждевременным родам ; однако циклоспорин, по-видимому, не вызывает врожденных дефектов.
. Считается, что циклоспорин действует, уменьшая функцию лимфоцитов. Он делает это путем образования комплекса с циклофилином для блокирования фосфатазной активности кальциневрина, что, в свою очередь, снижает выработку воспалительных цитокинов Т-лимфоцитами.
Циклоспорин был выделен в 1971 году из грибка Tolypocladium inflatum и стал использоваться в медицине в 1983 году. Он внесен в список Всемирной организации здравоохранения. Список основных лекарств, самых безопасных и эффективных лекарств, необходимых в системе здравоохранения. В 2017 году это было 248-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в Соединенных Штатах, при этом в этом году было выписано более миллиона рецептов.
Циклоспорин одобрен FDA для лечения и предотвратить болезнь трансплантат против хозяина в трансплантации костного мозга и предотвратить отторжение почки, сердца и печени трансплантаты. Он также одобрен в США для лечения ревматоидного артрита и псориаза, стойкого числового кератита после аденовирусного кератоконъюнктивита, а также глазные капли для лечения сухости глаз, вызванной синдромом Шегрена и дисфункцией мейбомиевых желез.
В дополнение к этим показаниям, циклоспорин также используется при тяжелом атопическом дерматите, болезни Кимуры, гангренозной пиодермии, хронической крапивнице, остром системном мастоцитозе, а также задний или промежуточный увеит неинфекционной причины. Он также используется, хотя и нечасто, при тяжелом ревматоидном артрите и связанных с ним заболеваниях.
Циклоспорин также применялся у людей с острым тяжелым язвенным колитом и крапивницей, не реагирует на лечение стероидами.
Побочные эффекты циклоспорина могут включать увеличение десен, усиленный рост волос, судороги, пептические язвы, панкреатит, лихорадка, рвота, диарея, спутанность сознания, увеличились холестерин, затрудненное дыхание, онемение и покалывание (особенно в губах), зуд, высокое кровяное давление, задержка калия (возможно, приводящая к гиперкалиемии ), почечная и печеночная дисфункция, жжение в кончиках пальцев и повышенная уязвимость к условно-патогенным грибковым и вирусным инфекциям. Циклоспорин вызывает гипертензию, вызывая сужение сосудов в почках и увеличивая реабсорбцию натрия. Повышение артериального давления может вызвать сердечно-сосудистые заболевания; поэтому рекомендуется использовать самую низкую эффективную дозу для людей, нуждающихся в длительном лечении.
Использование циклоспорина после трансплантации почки связано с повышенным уровнем мочевой кислоты в крови и, в некоторых случаях подагра. Это происходит из-за снижения скорости клубочковой фильтрации, что приводит к задержке мочевой кислоты. Использование азатиоприна в качестве альтернативы снижает частоту возникновения подагрического артрита.
Циклоспорин внесен в список канцерогенов IARC группы 1 (т. Е. Имеется достаточно доказательств того, что канцерогенность для человека), что конкретно приводит к плоскоклеточному раку кожи и неходжкинской лимфоме.
Основным действием циклоспорина является снизить активность Т-клеток ; он делает это путем ингибирования кальциневрина в пути кальциневрин-фосфатаза и предотвращения открытия поры перехода митохондриальной проницаемости. Циклоспорин связывается с цитозольным белком циклофилином (иммунофилином) лимфоцитов, особенно Т-клеток. Этот комплекс циклоспорин-циклофилин ингибирует кальциневрин, который обычно отвечает за активацию транскрипции интерлейкина 2. В Т-клетках активация рецептора Т-клеток обычно увеличивает внутриклеточный кальций, который действует через кальмодулин, активируя кальциневрин. Затем кальциневрин дефосфорилирует фактор транскрипции NF-AT (ядерный фактор активированных Т-клеток), который перемещается в ядро Т-клетки и увеличивает транскрипцию генов IL-2 и родственных цитокинов. Циклоспорин, предотвращая дефосфорилирование NF-AT, приводит к снижению функции эффекторных Т-клеток ; он не влияет на цитостатическую активность.
Циклоспорин также связывается с белком циклофилин D, который составляет часть поры перехода митохондриальной проницаемости (MPTP). МФТП находится в митохондриальной мембране клеток сердечной мышцы и перемещает ионы кальция (Ca.) в митохондрии. В открытом состоянии Ca. проникает в митохондрии и заставляет мышечные клетки (и, следовательно, сердце) сокращаться. Если не регулировать приток Са., он может способствовать набуханию и дисфункции митохондрий.
Циклоспорин представляет собой циклический пептид из 11 аминокислоты ; он содержит единственную D-аминокислоту, которая редко встречается в природе. В отличие от большинства пептидов, циклоспорин не синтезируется рибосомами.
Циклоспорин сильно метаболизируется у людей и животных после приема внутрь. Метаболиты, которые включают циклоспорин B, C, D, E, H и L, обладают менее 10% иммунодепрессивной активности циклоспорина и связаны с более высокой токсичностью для почек. Отдельные метаболиты циклоспорина были выделены и охарактеризованы, но, по-видимому, недостаточно изучены.
Биосинтез циклоспорина. Bmt = бутенилметил-треонин, Abu = L-альфа-аминомасляная кислота, Sar = саркозин Циклоспорин синтезируется нерибосомальной пептидной синтетазой, циклоспорин-синтетазой. Фермент содержит домен аденилирования, домен тиолирования, домен конденсации и домен N-метилтрансферазы. Домен аденилирования отвечает за распознавание и активацию субстрата, тогда как домен тиолирования ковалентно связывает аденилированные аминокислоты с фосфопантетеином, а домен конденсации удлиняет пептидную цепь.. Субстраты циклоспорин синтетазы включают L- валин, L- лейцин, L- аланин, глицин, 2-аминомасляную кислоту, 4-метил треонин и D-аланин, который является исходной аминокислотой в процессе биосинтеза. С доменом аденилирования циклоспоринсинтетаза генерирует ацил-аденилированные аминокислоты, затем ковалентно связывает аминокислоту с фосфопантетеином через связь сложного тиоэфира. Некоторые из аминокислотных субстратов становятся N-метилированными S-аденозилметионином. На стадии циклизации циклоспорин высвобождается из фермента . Аминокислоты, такие как D-Ala и (Bmt), указывают на то, что циклоспорин синтетаза требует действия других ферментов. Рацемизация L-Ala в D-Ala аланинрацемазой является пиридоксальфосфат -зависимой. Образование бутенил-метил-L-треонина осуществляется Bmt поликетидсинтазой, в которой в качестве исходного материала используется ацетат / малонат.
Tolypocladium inflatum, виды, которые в настоящее время используются для массового производства циклоспорина, имеют гены биосинтеза, организованные в кластер из 12 генов. Из этих 12 генов SimA (Q09164 ) представляет собой циклоспоринсинтетазу, SimB (CAA02484.1 ) представляет собой аланинрацемазу и SimG (аналогично ATQ39432.1 ) - поликетидсинтаза. Эти гены связаны с активным ретротранспозоном. Хотя эти последовательности плохо аннотированы в GenBank и других базах данных, 90% подобных последовательностей можно найти для продуцирующего циклоспорин Beauveria felina (или Amphichorda ~). SimB имеет два паралога в одном организме с разными, но частично совпадающими функциями из-за их низкой специфичности.
В 1970 году новые штаммы грибов были выделены из образцов почвы, взятых из Норвегии и Висконсина. в США сотрудниками Sandoz (ныне Novartis ) в Базеле, Швейцария. Оба штамма производили семейство натуральных продуктов, называемых циклоспоринами. Два родственных компонента, обладающих противогрибковой активностью, были выделены из экстрактов этих грибов. Норвежский штамм Tolypocladium inflatum Gams позже был использован для крупномасштабной ферментации циклоспорина.
Иммуносупрессивное действие природного продукта циклоспорина было обнаружено в декабре 1971 года в ходе скринингового теста на иммунитет. подавление разработано и реализовано Hartmann F. Stähelin в Sandoz. Химическая структура циклоспорина была определена в 1976 году также в Сандозе. Успех циклоспорина-кандидата в лекарство в предотвращении отторжения органа был продемонстрирован при трансплантации почек R.Y. Калне и его коллеги из Кембриджского университета, а также в трансплантации печени, выполненной Томасом Старзлом в больнице Университета Питтсбурга. Первым пациентом 9 марта 1980 г. была 28-летняя женщина. В Соединенных Штатах Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило циклоспорин для клинического применения в 1983 году.
Циклоспорин назвал натуральный продукт. немецкоязычные ученые, которые первыми выделили его и циклоспорин при переводе на английский язык. В соответствии с руководящими принципами Международного непатентованного наименования (МНН) для лекарств буква «y» была заменена на «i», так что МНН для лекарства записывается как циклоспорин.
Циклоспорин - это МНН и Британское утвержденное название (BAN), циклоспорин - это принятое в США название (USAN), а циклоспорин - бывший BAN.
Циклоспорин очень плохо растворим в воде, и, как следствие, были разработаны суспензионные и эмульсионные формы лекарства для перорального применения и для инъекций. Первоначально циклоспорин был выпущен на рынок компанией Sandoz (теперь Novartis ) под торговой маркой Sandimmune, которая доступна в виде мягких желатиновых капсул, раствора для перорального применения и состава для внутривенного введения. Все это неводные композиции. Новая микроэмульсия для перорального введения, Neoral, доступна в виде раствора и мягких желатиновых капсул. Композиции Neoral предназначены для образования микроэмульсий при контакте с водой.
Общие препараты циклоспорина продаются под различными торговыми названиями, включая Cicloral (Sandoz / Hexal ), Gengraf (Abbott ) и Дексимун (). С 2002 года эмульсия циклоспорина для лечения воспаления, вызванного сухим кератоконъюнктивитом (синдромом сухого глаза), продается под торговой маркой Restasis (0,05%). Икервис представляет собой аналогичный состав с концентрацией 0,1%. Ингаляционные составы циклоспорина находятся в стадии клинической разработки и включают раствор в пропиленгликоль и липосомальных дисперсиях. 124>
Циклоспорин в настоящее время проходит фазу II / III (адаптивного) клинического исследования в Европе для определения его способности уменьшать повреждение нейрональных клеток и реперфузионное повреждение (фаза III) при черепно-мозговой травме. Это многоцентровое исследование организовано NeuroVive Pharma и Европейским консорциумом по травмам головного мозга с использованием формулировки циклоспорина NeuroVive под названием NeuroSTAT (также известного под своим торговым названием CicloMulsion). В этом составе используется липидная эмульсионная основа вместо кремофора и этанола. NeuroSTAT был недавно сравнен с Sandimmune в исследовании фазы I и оказался биоэквивалентным. В этом исследовании NeuroSTAT не проявлял анафилактических реакций и реакций гиперчувствительности, характерных для продуктов на основе кремофора и этанола.
Циклоспорин исследовался как возможное нейропротекторное средство в таких условиях, как черепно-мозговое повреждение, и в экспериментах на животных было показано, что он снижает повреждение головного мозга, связанное с травмой. Циклоспорин блокирует образование поры перехода проницаемости митохондрий, которая, как было обнаружено, вызывает большую часть повреждений, связанных с травмой головы и нейродегенеративными заболеваниями. Нейропротекторные свойства циклоспорина были впервые обнаружены в начале 1990-х годов, когда два исследователя (Эскил Эльмер и Хироюки Учино) проводили эксперименты по трансплантации клеток. Неожиданным открытием было то, что CsA обладал сильным нейропротекторным действием при пересечении гематоэнцефалического барьера. Тот же самый процесс разрушения митохондрий через открытие поры MPT участвует в значительном ухудшении черепно-мозговых травм.
Циклоспорин экспериментально использовался для лечения гипертрофии сердца (увеличение объем ячейки).
Неправильное открытие переходной поры митохондриальной проницаемости (MPTP) проявляется в ишемии (ограничение кровотока в ткани) и реперфузионном повреждении (повреждение, возникающее после ишемии, когда кровоток возвращается в ткань), после инфаркт миокарда (сердечный приступ) и когда происходят мутации в митохондриальной ДНК-полимеразе. Сердце пытается компенсировать болезненное состояние за счет увеличения внутриклеточного Ca., чтобы увеличить частоту цикличности сократимости. Постоянно высокие уровни митохондриального Са. вызывают несоответствующее открытие МРТР, что приводит к снижению сердечного диапазона функций, что приводит к гипертрофии сердца в качестве попытки компенсировать проблему.
CsA (циклоспорин A) был показано, что он снижает гипертрофию сердца, влияя на сердечные миоциты разными способами. CsA связывается с циклофилином D, чтобы блокировать открытие MPTP и, таким образом, снижает высвобождение белка цитохрома C, который может вызвать запрограммированную гибель клеток. CypD - это белок в MPTP, который действует как ворота; Связывание CsA уменьшает количество несоответствующего открытия MPTP, что снижает внутримитохондриальный Ca.. Снижение внутримитохондриального Ca. позволяет обратить вспять сердечную гипертрофию, вызванную исходной сердечной реакцией. Уменьшение высвобождения цитохрома С привело к снижению гибели клеток во время травм и болезней. CsA также ингибирует кальциневриновый путь фосфатазы (14). Было показано, что ингибирование этого пути снижает гипертрофию миокарда.
Лекарство одобрено в США для лечения атопического дерматита у собак. В отличие от человеческой формы лекарства, более низкие дозы, используемые для собак, означают, что препарат действует как иммуномодулятор и имеет меньше побочных эффектов, чем у людей. Преимущества использования этого продукта включают снижение потребности в сопутствующих терапиях для контроля состояния. Он доступен в виде офтальмологической мази для собак под названием Optimmune, производимой Intervet, которая является частью Merck. Он также используется для лечения сального аденита (иммунный ответ против сальных желез ), листовой пузырчатки (аутоиммунное образование пузырей на коже), воспалительное заболевание кишечника., (анальное воспалительное заболевание) и миастения (нервно-мышечное заболевание).
Иногда его назначают в крайних случаях иммуноопосредованной гемолитической анемии.
