Войти
| Гепатотоксичность | |
|---|---|
| Другие названия | Токсическое заболевание печени, токсин -индуцированное заболевание печени, лекарственное заболевание печени, лекарственное поражение печени, лекарственное поражение печени, гепатогенное отравление |
 | |
| лекарственный гепатит с гранулемами. Другие причины были исключены в результате обширных исследований. Печень биопсия. Окраска HE. | |
| Специальность | Гастроэнтерология |
| Осложнения | Цирроз, печеночная недостаточность |
| Второстепенные термины |
|---|
| Токсический гепатит. Токсин-индуцированный гепатит. Медикаментозный гепатит. Медикаментозный некроз печени. Медикаментозный фиброз печени. Медикаментозная гранулема печени. Токсическое заболевание печени с гепатитом. Токсическое заболевание печени с холестазом |
Гепатотоксичность (от токсичности для печени) подразумевает химическое повреждение печени. Поражение печени, вызванное лекарственными средствами, является причиной острых и хронических заболеваний печени, вызванных лекарствами.
Печень играет центральную роль в преобразовании и очистке химических веществ и восприимчива к токсичности этих агентов. Некоторые лекарственные средства при передозировке (например, парацетамол ), а иногда даже при введении в терапевтических диапазонах (например, галотан ) могут повредить орган. Другие химические вещества, например, используемые в лабораториях и на производстве, природные химические вещества (например, микроцистины ) и лечебные травы (два ярких примера - кава, механизм unknown, и окопник из-за содержания в нем пирролизидинового алкалоида) также может вызывать гепатотоксичность. Химические вещества, вызывающие повреждение печени, называются гепатотоксинами.
Более 900 лекарств были причастны к повреждению печени (см. LiverTox, внешняя ссылка ниже), и это наиболее частая причина того, что препарат выводится с рынка.. Гепатотоксичность и лекарственное поражение печени также являются причиной значительного числа неудачных попыток соединения, что подчеркивает необходимость моделей прогнозирования токсичности (например, DTI) и анализов скрининга лекарств, таких как гепатоцитоподобные клетки, полученные из стволовых клеток., которые способны обнаруживать токсичность на ранних этапах процесса разработки лекарств. Химические вещества часто вызывают субклиническое повреждение печени, которое проявляется только в виде отклонений от нормы ферментных тестов печени.
Лекарственное поражение печени является причиной 5% всех госпитализаций и 50% всех случаев острая печеночная недостаточность.
Лекарственный гепатит с гранулемами. Другие причины были исключены в результате обширных исследований. Печень биопсия. Окрашивание HE.Побочные реакции на лекарства классифицируются как тип A (внутренний или фармакологический) или тип B (идиосинкразический). Реакция на лекарство типа A составляет 80% всех токсических эффектов.
Лекарства или токсины, обладающие фармакологической (тип A) гепатотоксичностью, - это те препараты, которые имеют предсказуемые кривые зависимости реакции от дозы (более высокие концентрации вызывают больше повреждение печени) и хорошо изученные механизмы токсичности, такие как прямое повреждение ткани печени или блокирование метаболического процесса. Как и в случае передозировки ацетаминофеном, этот тип повреждения возникает вскоре после достижения определенного порога токсичности. Тетрахлорметан обычно используется для индукции острого повреждения печени типа А на животных моделях.
Идиосинкразическое (тип B) повреждение возникает без предупреждения, когда агенты вызывают непредсказуемую гепатотоксичность у восприимчивых людей, которая не связана с дозой и имеет переменный латентный период. Этот тип травмы не имеет четкой доза-реакция или временной зависимости, и чаще всего не имеет прогнозных моделей. Идиосинкразическая гепатотоксичность привела к изъятию некоторых лекарств с рынка даже после тщательных клинических испытаний в рамках процесса утверждения FDA; Троглитазон (Резулин) и тровафлоксацин (Trovan) - два ярких примера идиосинкразических гепатотоксинов, выведенных с рынка.
Трава кава вызвала ряд случаев идиосинкразии печени, от бессимптомной до смертельной.
Пероральное употребление кетоконазола было связано с печеночной токсичностью, в том числе с некоторыми летальными исходами; однако такие эффекты, по-видимому, ограничиваются дозами, принимаемыми в течение периода, превышающего 7 дней.
Передозировка ацетаминофена (трехмерная структура) является наиболее частой причиной лекарственного заболевания печени Ацетаминофен (в США и Японии), парацетамол (МНН), также известный под торговыми марками Тайленол и Панадол, обычно хорошо переносится в предписанной дозе, но передозировка является наиболее частой причиной лекарственного заболевания печени. и острая печеночная недостаточность во всем мире. Повреждение печени происходит не из-за самого лекарства, а из-за токсичного метаболита (N-ацетил-п-бензохинонимина (NAPQI)), вырабатываемого ферментами цитохрома P-450 в печени. В нормальных условиях этот метаболит детоксифицируется путем конъюгирования с глутатионом в реакции фазы 2. При передозировке образуется большое количество NAPQI, что нарушает процесс детоксикации и приводит к повреждению клеток печени. Оксид азота также играет роль в индукции токсичности. Риск повреждения печени зависит от нескольких факторов, включая принимаемую дозу, одновременный прием алкоголя или других лекарств, интервал между приемом и прием антидота и т. Д. Доза, токсичная для печени, сильно варьируется от человека к человеку и часто считается ниже у хронических алкоголиков. Измерение уровня в крови важно для оценки прогноза, более высокие уровни предсказывают худший прогноз. Введение ацетилцистеина, предшественника глутатиона, может ограничить тяжесть поражения печени за счет улавливания токсичного NAPQI. Те, у кого развивается острая печеночная недостаточность, могут вылечиться спонтанно, но могут потребовать трансплантации, если присутствуют плохие прогностические признаки, такие как энцефалопатия или коагулопатия (см. Критерии Королевского колледжа ).
Хотя отдельные анальгетики редко вызывают повреждение печени из-за их широкого применения, НПВП стали основной группой препаратов, проявляющих гепатотоксичность. Задокументированы как дозозависимые, так и идиосинкразические реакции. Аспирин и фенилбутазон связаны с внутренней гепатотоксичностью; идиосинкразическая реакция была связана с ибупрофеном, сулиндаком, фенилбутазоном, пироксикамом, диклофенаком и индометацином.
Глюкокортикоиды названы так из-за их влияния на углеводный механизм. Они способствуют хранению гликогена в печени. Увеличение печени - редкий побочный эффект длительного приема стероидов у детей. Классический эффект длительного применения как у взрослых, так и у детей - это стеатоз.
Изониазид (INH) - одно из наиболее часто используемых препаратов от туберкулеза; это связано с умеренным повышением уровня ферментов печени у 20% пациентов и тяжелой гепатотоксичностью у 1-2% пациентов.
Также есть случаи, когда другие препараты, производные гидразина, такие как MAOI антидепрессант ипрониазид, связаны с повреждением печени. Фенелзин связан с с аномальными тестами печени. Токсические эффекты могут развиваться от антибиотиков.
Примеры включают многие мухомор грибы (особенно ангелы-разрушители ), каву и афлатоксины. Пирролизидиновые алкалоиды, присутствующие в некоторых растениях, могут быть токсичными. Экстракт зеленого чая является все более частой причиной печеночной недостаточности из-за его включения в большее количество продуктов.
Примеры включают мышьяк, четыреххлористый углерод и винилхлорид.
фрукт аки Примеры включают: фрукт аки, камфора, циказин, Гарциния, листья кавы, пирролизидиновые алкалоиды, листья конского каштана, валериан, окопник. Китайские лечебные травы:, Ма-хуан,.
| Факторы, влияющие на. лекарственную гепатотоксичность |
|---|
|
Лекарства продолжают сниматься с рынка из-за позднего обнаружения гепатотоксичности. Из-за своего уникального метаболизма и тесной связи с желудочно-кишечным трактом печень подвержена травмам от лекарств и других веществ. 75% крови, поступающей в печень, поступает непосредственно из органов желудочно-кишечного тракта и селезенки через воротные вены, по которым лекарства и ксенобиотики доставляются в почти неразбавленной форме. Несколько механизмов ответственны за то, что вызывают повреждение печени или усугубляют процесс повреждения. Многие химические вещества повреждают митохондрии, внутриклеточные органеллы, вырабатывающие энергию. Его дисфункция высвобождает чрезмерное количество оксидантов, которые, в свою очередь, повреждают клетки печени. Активация некоторых ферментов в системе цитохрома Р-450, таких как CYP2E1, также приводит к окислительному стрессу. Повреждение гепатоцитов и клеток желчных протоков приводит к накоплению желчной кислоты внутри печени. Это способствует дальнейшему повреждению печени. Не паренхимные клетки, такие как клетки Купфера, запасающие жир звездчатые клетки и лейкоциты (т.е. нейтрофилы и моноцит ) также играют роль в этом механизме.
Метаболизм лекарств в печени: трансферазы: глутатион, сульфат, ацетат, глюкуроновая кислота. P-450 - ферменты цитохрома P-450. Для лекарств A, B и C. показаны 3 различных пути. Организм человека идентифицирует почти все лекарства как чужеродные вещества (например, ксенобиотики ) и подвергает их различным химическим процессам (например, метаболизм ), чтобы сделать их пригодными для уничтожения. Это включает химические превращения для (а) уменьшения растворимости жира и (б) для изменения биологической активности. Хотя почти все ткани в организме обладают некоторой способностью метаболизировать химические вещества, гладкая эндоплазматическая сеть в печени является основным «метаболическим центром обмена информацией» для обоих эндогенных химических веществ (например, холестерин, стероидные гормоны, жирные кислоты, белки ) и экзогенные вещества (например, наркотики, алкоголь). Центральная роль, которую играет печень в очистке и преобразовании химических веществ, делает ее восприимчивой к лекарственным препаратам.
Метаболизм лекарства обычно делится на две фазы: фаза 1 и фаза 2. Считается, что реакция фазы 1 дает лекарство для фазы 2. Однако многие соединения могут непосредственно метаболизироваться в фазе 2. Реакция фазы 1 включает окисление, восстановление, гидролиз, гидратацию и многие другие редкие химические реакции. Эти процессы имеют тенденцию увеличивать растворимость лекарства в воде и могут генерировать метаболиты, которые являются более химически активными и потенциально токсичными. Большинство реакций фазы 2 происходит в цитозоле и включает конъюгацию с эндогенными соединениями через ферменты трансферазы. Химически активные продукты фазы 1 становятся относительно инертными и пригодными для удаления на этой стадии.
Группа ферментов, расположенных в эндоплазматическом ретикулуме, известная как цитохром P-450, является наиболее важным семейством метаболизирующих ферментов в печени. Цитохром Р-450 является концевым оксидазным компонентом цепи переноса электронов. Это не отдельный фермент, а скорее состоит из близкородственного семейства из 50 изоформ ; шесть из них метаболизируют 90% лекарств. Существует огромное разнообразие индивидуальных продуктов гена P-450, и эта гетерогенность позволяет печени выполнять окисление огромного количества химических веществ (включая почти все лекарства) в фазе 1. Три важные характеристики системы P-450 играют роль в токсичность, вызванная лекарством:
Каждый из белков P-450 уникален и объясняет (в некоторой степени) различия в метаболизме лекарств между людьми. Генетические вариации (полиморфизм ) в метаболизме P-450 следует учитывать, когда пациенты проявляют необычную чувствительность или устойчивость к действию лекарств в нормальных дозах. Такой полиморфизм также отвечает за вариабельный ответ на лекарства у пациентов разного этнического происхождения.
| Сильные индукторы | Сильные ингибиторы | Субстраты |
|---|---|---|
| Рифампицин, Карбамазепин,. Фенобарбитал, Фенитоин,. (зверобой ), | Амиодарон, циметидин,. ципрофлоксацин, флуконазол,. флуоксетин, эритромицин,. изониазид, дилтиазем | Кофеин, клозапин,. омепразол, лозартан,. теофиллин |
Многие вещества могут влиять на механизм фермента P-450. Лекарства взаимодействуют с семейством ферментов несколькими способами. Лекарства, которые модифицируют фермент цитохрома P-450, называют либо ингибиторами, либо индукторами. Ингибиторы ферментов блокируют метаболическую активность одного или нескольких ферментов P-450. Этот эффект обычно возникает сразу. С другой стороны, индукторы увеличивают активность P-450 за счет увеличения его синтеза. В зависимости от периода полужизни индуцирующего лекарственного средства обычно наблюдается задержка перед повышением активности фермента.
Некоторые лекарства могут обладать одинаковой специфичностью P-450 и, таким образом, конкурентно блокировать их биотрансформацию. Это может привести к накоплению лекарств, метаболизируемых ферментом. Этот тип лекарственного взаимодействия может также снизить скорость образования токсичного субстрата.
| Тип повреждения: | Гепатоцеллюлярный | Холестатический | Смешанный |
|---|---|---|---|
| ALT | ≥ двукратное повышение | нормальное | ≥ двукратное повышение |
| ALP | нормальное | ≥ двукратное повышение | ≥ двукратное повышение |
| Соотношение ALT: ALP | Высокое, ≥5 | Низкое, ≤2 | 2–5 |
| Примеры | Ацетаминофен. Аллопуринол. Амиодарон. ВААРТ. НПВП | Анаболический стероид. Хлорпромазин. Клопидогрель. Эритромицин. Гормональная контрацепция | Амитриптилин,. Эналаприл. Карбамазепин. Карбамазепин. Фенитоин |
Химические вещества вызывают широкий спектр клинических и патологических повреждений печени. Биохимические маркеры (например, аланинтрансфераза, щелочная фосфатаза и билирубин ) часто используются для обозначения поражения печени. Повреждение печени определяется как повышение либо (а) уровня АЛТ более чем в три раза выше верхнего предела нормы (ВГН), (б) уровня АЛП более чем в два раза ВГН, либо (c) общий уровень билирубина более чем в два раза выше ULN, когда он связан с повышенным уровнем АЛТ или ЩФ. Поражение печени далее подразделяется на гепатоцеллюлярный (преимущественно начальное повышение аланинтрансферазы ) и холестатическое (начальное повышение щелочной фосфатазы) типы. Однако они не исключают друг друга, и часто встречаются смешанные типы травм.
Конкретные гистопатологические паттерны повреждения печени в результате повреждения, вызванного лекарством, обсуждаются ниже.
Это наиболее распространенный тип вызванного лекарственными средствами клеточного некроза, при котором повреждение в основном ограничивается определенной зоной дольки печени.. Это может проявляться в виде очень высокого уровня АЛТ и серьезного нарушения функции печени, приводящего к острой печеночной недостаточности.
В этом случае гепатоцеллюлярный некроз связан с инфильтрацией воспалительных клеток. Может быть три типа лекарственного гепатита. (А) вирусный гепатит является наиболее распространенным, гистологические признаки которого сходны с острым вирусным гепатитом. (B) при очаговом или неспецифическом гепатите рассеянные очаги некроза клеток могут сопровождать лимфоцитарную инфильтрацию. (C) хронический гепатит очень похож на аутоиммунный гепатит клинически, серологически и гистологически.
Повреждение печени приводит к нарушению оттока желчи, и в случаях заболевания преобладают зуд и желтуха. Гистология может показать воспаление (холестатический гепатит) или может быть мягким (без какого-либо паренхиматозного воспаления). В редких случаях он может вызывать признаки, похожие на первичный билиарный цирроз, из-за прогрессирующего разрушения мелких желчных протоков (синдром исчезающих протоков ).
Гепатотоксичность может проявляться накоплением триглицеридов, что приводит либо к мелкокапельной (микровезикулярной), либо к крупнокапельной (макровезикулярной) жировой ткани печени. Существует отдельный тип стеатоза, при котором накопление фосфолипидов приводит к паттерну, сходному с паттерном заболеваний с наследственными дефектами метаболизма фосфолипидов (например, болезнь Тея – Сакса )
Медикаментозные гранулемы печени обычно связаны с гранулемами в других тканях и у пациентов. имеют признаки системного васкулита и гиперчувствительности. Было задействовано более 50 лекарственных препаратов.
Эти возникает в результате повреждения эндотелия сосудов.
Описаны новообразования при длительном воздействии некоторых лекарств или токсинов. Обычно сообщается о гепатоцеллюлярной карциноме, ангиосаркоме и аденоме печени.
Алгоритм выявления предполагаемой токсичности для печени, вызванной лекарственными средствами Это остается проблемой в клинической практике из-за отсутствия надежных маркеров. Многие другие состояния приводят к подобным клиническим, а также патологическим картинам. Чтобы диагностировать гепатотоксичность, необходимо установить причинно-следственную связь между использованием токсина или препарата и последующим повреждением печени, но это может быть затруднительно, особенно при подозрении на идиосинкразическую реакцию. Одновременное использование нескольких препаратов может усложнить ситуацию. Как и в случае токсичности ацетаминофена, легче обнаружить хорошо известную дозозависимую фармакологическую гепатотоксичность. Несколько клинических шкал, таких как шкала CIOMS / RUCAM и критерии Марии и Викторино, были предложены для установления причинно-следственной связи между вызывающим нарушение лекарственным средством и повреждением печени. Шкала CIOMS / RUCAM включает систему оценок, которая классифицирует подозрения на «определенные или весьма вероятные» (оценка>8), «вероятные» (оценка 6–8), «возможные» (оценка 3-5)., «маловероятно» (балл 1–2) и «исключено» (балл ≤ 0). В клинической практике врачи уделяют больше внимания наличию или отсутствию сходства между биохимическим профилем пациента и известным биохимическим профилем предполагаемой токсичности (например, холестатическое поражение при амоксициллин-клавоновой кислоте ).
В большинстве случаев функция печени возвращается к норме, если прием вызывающего нарушения препарата прекращается на ранней стадии. Кроме того, пациенту может потребоваться поддерживающее лечение. Однако при токсичности ацетаминофена начальное поражение может быть фатальным. печеночная недостаточность из-за лекарственной гепатотоксичности может потребовать трансплантации печени. В прошлом использовались глюкокортикоиды при аллергических проявлениях и урсодезоксихолевая кислота при холестатических случаях, но нет убедительных доказательств их эффективности.
Повышение уровня билирубина в сыворотке более чем в 2 раза выше ULN с сопутствующим повышением трансаминаз является зловещим признаком. Это указывает на тяжелую гепатотоксичность и может привести к смерти в 1 От 0% до 15% пациентов, особенно если не прекратить прием вызывающего нарушения препарата (Закон Хи ). Это связано с тем, что для нарушения выведения билирубина требуется значительное повреждение печени, поэтому незначительное нарушение (при отсутствии обструкции желчных путей или синдрома Гилберта ) не приведет к желтухе. Другими плохими предикторами исхода являются пожилой возраст, женский пол, высокий уровень АСТ.
Следующие терапевтические препараты были сняты с рынка главным образом из-за гепатотоксичности: троглитазон, бромфенак, тровафлоксацин, эбротидин, нимесулид, нефазодон, ксимелагатран и пемолин.
| Классификация | D |
|---|
