Аминоптерин

редактировать
Аминоптерин
Структурная формула аминоптерина V2.svg
Аминоптерин ball-and-stick.png
Имена
Имя ИЮПАК 2- [[4 - {[(2,4 -Диаминоптеридин-6-ил) метил] амино} бензоил] амино] пентандиовая кислота
Другие названия 4-аминофолевая кислота. 4-аминоптероилглутаминовая кислота. аминоптерин натрия. аминоптероилглутаминовая кислота
Идентификаторы
Номер CAS
3D-модель (JSmol )
ChEMBL
  • ChEMBL274619
ChemSpider
ECHA InfoCard 100.000.191 Измените это на Wikidata
Номер EC
  • 200-209-9
PubChem CID
UNII
CompTox Dashboard ( EPA )
InChI
УЛЫБКИ
Свойства
Химическая формула C19H20N8O5
Молярная масса 440,41 г / моль
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☑ Y (что такое ?)
Ссылки в ink

Аминоптерин (или 4-аминоптероевая кислота), 4-аминопроизводное фолиевой кислоты, противоопухолевый препарат с иммунодепрессивными свойствами, часто используемый в химиотерапии. Аминоптерин представляет собой синтетическое производное птерина. Аминоптерин действует как ингибитор фермента, конкурируя за сайт связывания фолиевой кислоты фермента дигидрофолатредуктазы. Его аффинность связывания с дигидрофолатредуктазой эффективно блокирует синтез тетрагидрофолата. Это приводит к истощению предшественников нуклеотидов и ингибированию синтеза ДНК, РНК и белка.

Классифицируется как чрезвычайно опасное вещество в Соединенных Штатах, как определено в разделе 302 Закона США о чрезвычайном планировании и праве на информацию (42 USC 11002) и подлежит строгим требованиям отчетности со стороны предприятий, которые производить, хранить или использовать его в значительных количествах.

Содержание

  • 1 Использует
  • 2 Значение в 2007 г. Menu Foods Отзыв
  • 3 Воздействие и обработка
  • 4 Ссылки

Использует

Обнаруженный доктором Йеллапрагада Суббаров, препарат впервые был использован Сидни Фарбером в 1947 году, чтобы вызвать ремиссию у детей с лейкемией. Позже Аминоптерин продавался в Lederle Laboratories (Перл-Ривер, Нью-Йорк) в Соединенных Штатах с 1953 по 1964 год для лечения детской лейкемии. Тесно родственный антифолат метотрексат одновременно продавался компанией в течение того же периода. Компания Lederle Laboratories прекратила прием аминоптерина в пользу метотрексата из-за трудностей с производством первого.

В течение периода появления на рынке аминоптерина препарат использовался не по назначению для безопасного лечения более 4000 пациентов с псориазом в США, что привело к резкому исчезновению поражений.

Использование аминоптерина в В 1950-х годах лечение рака было вытеснено метотрексатом из-за лучшего терапевтического индекса последнего на модели опухоли грызунов. Теперь в виде более чистого препарата и подтвержденного лабораторными доказательствами превосходного поглощения опухолевыми клетками in vitro, аминоптерин исследуется в клинических испытаниях при лейкемии как потенциально более эффективный антифолат по сравнению с метотрексатом.

Было исследовано, что соединение выкидыш в 1960-х годах и ранее, но был связан с врожденными пороками развития. Подобные врожденные аномалии были задокументированы при приеме метотрексата, и в совокупности их тератогенные эффекты стали известны как синдром фетального аминоптерина. Когда подобный кластер аномалий появляется в отсутствие воздействия антифолатов, это называется аминоптериноподобным синдромом без аминоптерина.

Ссылка на использование аминоптерина в качестве родентицида (т. Е. Крысиного яда) восходит к патент 1951 года, выданный американской компании Cyanamid Company, который обычно цитируется во множестве справочных учебников, в том числе в Руководстве Merck, хотя использование аминоптерина в качестве родентицида позже было оспорено. Получение молекулы сложное и дорогое. Он также нестабилен в окружающей среде из-за разложения под действием света и тепла. Очевидно ошибочная ассоциация аминоптерина с его использованием в качестве родентицида, вероятно, восходит к патенту 1951 года, выданному американской Cyanamid Company (тогдашняя холдинговая компания Lederle Laboratories), который обычно цитируется в различных справочных учебниках. Аминоптерин имеет однократную дозу LDLo 2,5 мг / кг при пероральном введении крысам.

Аминоптерин широко используется в селективных средах (таких как среда HAT ) для клеток культура, особенно в развитии гибридом, которые секретируют моноклональные антитела.

Значение в 2007 г. Отзыв Menu Foods

23 марта 2007 г. ABC Новости сообщили, что аминоптерин был химическим веществом, связанным с инцидентом с заражением кормов для домашних животных в 2007 Menu Foods . Инцидент привел к массовому отзыву пораженных продуктов. Связь с аминоптерином была подтверждена уполномоченным по сельскому хозяйству штата Нью-Йорк Патриком Хукером и доктором Дональдом Смитом, деканом Колледжа ветеринарной медицины Корнельского университета, в заявлении, опубликованном в том же году. день.

27 марта ASPCA Центр по борьбе с отравлениями животных выразил обеспокоенность тем, что проблема, возможно, еще не полностью изучена и что могут быть задействованы другие загрязнители, отметив, что "клинические признаки, указанные в кошки, пораженные зараженной пищей, не полностью согласны с приемом крысиного яда, содержащего аминоптерин ». 30 марта стало широко известно, что Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США обнаружило меламин в пшеничном глютене, который использовался в кормах для домашних животных. В тех же отчетах говорилось, что FDA не смогло найти доказательств наличия аминоптерина в глютене пшеницы. Тесты, проведенные в Университете Гвельфа в Онтарио, Канада, обнаружили аминоптерин в некоторых образцах кормов для домашних животных, но только в концентрациях частей на миллиард или частей на триллион, количества слишком низкий, чтобы вызвать видимые симптомы.

Воздействие и лечение

Симптомы воздействия у людей включают:

Смертельные дозы аминоптерина могут быть спасены с помощью антидота лейковорин (также известного как фолиновая кислота ), уменьшенного форма фолиевой кислоты, которая проходит дигидрофолатредуктазу, фермент, ингибируемый аминоптерином. Лейковорин использовался у крыс, собак и людей для снижения токсичности аминоптерина. Спасение лейковорина - это терапевтический прием, специально используемый с антифолатами для достижения концентраций противоопухолевого препарата, которые в противном случае были бы смертельными для пациента.

У людей спасение лейковорина при передозировках аминоптерина ниже 10 мг для взрослого в среднем 70 кг должно включать начальная доза лейковорина не менее 20 мг (10,0 мг / м), вводимая внутривенно (предпочтительно) или перорально. Последующие дозы 20 мг (которые можно принимать перорально) следует вводить с 6-часовыми интервалами до улучшения гематологических отклонений.

При значительной передозировке аминоптерина у людей (т.е.>40 мг AMT у взрослого в среднем 70 кг) следует начинать с начальной дозы лейковорина 100 мг (50 мг / м 2), вводимой внутривенно и продолжающейся через 6 часов. интервалы до улучшения гематологических нарушений (вероятно, 8–12 курсов или более). Кроме того, чтобы предотвратить обратимую аминоптерин-опосредованную нефротоксичность, проявляющуюся в виде повышения уровня креатинина в сыворотке и еще больше задерживающую выведение препарата, следует рассмотреть возможность подщелачивания мочи с помощью NaHCO. 3и увеличения объема в случаях значительной передозировки аминоптерина, особенно тех, которые включают более 100 мг АМТ. в среднем 70 кг взрослого человека.

В соответствии с известными энтерогепатическими циклами родственного антифолатного метотрексата, пероральный активированный уголь и физиологический раствор слабительное или сорбит могут способствовать выведению, если подозревается передозировка аминоптерином. Тем не менее, спасение с помощью лейковорина должно составлять основу лечения.

Витамин фолиевая кислота является окисленным предшественником восстановленных фолатов, который находится выше блокады дигидрофолатредуктазы, и по сравнению с лейковрином признан очень слабым противоядием от токсического действия антифолатов, что не подходит для использования в случаи острой интоксикации. Миннич и др. беспородным собакам подкожно вводили одновременно аминоптерин и фолиевую кислоту, чтобы проверить, может ли фолиевая кислота спасти животных от летальности и токсичности аминоптерина. Собакам давали 0,020, 0,046, 0,044 с повышением до 0,088 и 0,097 мг / кг аминоптерина каждый день в течение 7-12 дней. Фолиевая кислота давалась в массовом соотношении к аминоптерину от 200: 1 до 800: 1. Все животные выжили. Напротив, животные, получавшие аминоптерин в количестве 0,041 мг / кг / день х 6 дней без фолиевой кислоты, погибли. Таким образом, когда отношение фолиевой кислоты к аминоптерину составляло 200: 1 и выше, все субъекты выживали на схемах, которые в противном случае были бы одинаково фатальными для всех субъектов.

Подобные эффекты были отмечены также у видов грызунов, где диапазон спасения с помощью фолиевой кислоты был довольно узким и сильно зависел от времени (оптимального за 1 час до аминоптерина) введения по отношению к аминоптерину. Временная зависимость между введением фолиевой кислоты и спасением интерпретируется как необходимый период времени, необходимый для превращения витамина in vivo в восстановленные формы.

Литература

Последняя правка сделана 2021-06-10 19:01:13
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru
Соглашение
О проекте