Войти
 Дигидрофолатредуктаза (DHFR) |  Фолиевая кислота |
Антифолаты - это класс антиметаболитных препаратов, которые противодействуют (то есть блокируют) действие фолиевой кислоты (витамин В 9). Основная функция фолиевой кислоты в организме - это кофактор различных метилтрансфераз, участвующих в биосинтезе серина, метионина, тимидина и пурина. Следовательно, антифолаты подавляют деление клеток, синтез и репарацию ДНК / РНК, а также синтез белка. Некоторые из них, такие как прогуанил, пириметамин и триметоприм, избирательно подавляют действие фолиевой кислоты на микробные организмы, такие как бактерии, простейшие и грибы. Большинство антифолатов действуют путем ингибирования дигидрофолатредуктазы (DHFR).
| Лекарство | Класс | Фармакологическая цель | Миелосупрессивный эффект | Категория беременности в США | Показания | Заметные побочные эффекты |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Метотрексат | Противоопухолевые препараты и иммунодепрессанты | DHFR млекопитающих | +++ | X | Злокачественные новообразования (особенно гематологические злокачественные новообразования и остеосаркома ), внематочная беременность и аутоиммунные состояния (особенно ревматоидный артрит, псориаз, гранулематоз с полиангиитом, синдром Гудпасчера и т. д.) | Почечная или печеночная недостаточность, Синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, инфекция, апластическая анемия, оппортунистические инфекции и эффекты ЖКТ. |
| Пеметрексед | Антинеопластический | DHFR млекопитающих, TS, GARFT | +++ | D | Немелкоклеточная карцинома легкого и мезотелиома | Тошнота, рвота, одышка, запор, боль в груди, диарея, потеря веса, стоматит, сыпь, лихорадка, периферическая невропатия, обезвоживание, почечная недостаточность, синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и многоформная эритема. |
| Прогуанил | Антималярийный | Протозойный DHFR | +/- | C | Малярия, профилактика и лечение | Боль в животе, головные боли, повышение LFT, миалгия, тошнота, оппортунистические инфекции, диарея, рвота и т. д. Реже синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, агранулоцитоз, печеночная недостаточность, анафилаксия и т. д. |
| Пириметамин | Антипротозойные | Протозойные DHFR | +/- | C | Малярия, токсоплазмоз и пневмоцистная пневмония. | Синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, агранулоцитоз и апластическая анемия. |
| Триметоприм | Противомикробный препарат широкого спектра действия | Микробный DHFR | +/- | C | Многочисленные (особенно в сочетании с сульфонамидом, сульфаметоксазолом); лечение и профилактика пневмоцистной пневмонии, малярии и токсоплазмоза. Лечение мелиоидоза, шигеллеза, листерии, инфекций мочевыводящих путей, острых инфекционных обострений хронического бронхита, инфекции профилактика у ВИЧ-инфицированных, простейших cyclospora и др. | Синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, агранулоцитоз и апластическая анемия. |
Многие из них в первую очередь являются ингибиторами ДГФР, но ралтитрексед является ингибитором тимидилатсинтазы, а пеметрексед ингибирует оба и третий фермент.
Антифолаты специфически действуют во время синтеза ДНК и РНК и, таким образом, являются цитотоксичными во время S-фазы клеточного цикла. Таким образом, они обладают более сильным токсическим действием на быстро делящиеся клетки (такие как злокачественные и миелоидные клетки, а также на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта и ротовой полости), которые чаще реплицируют свою ДНК и, таким образом, подавляют рост и пролиферацию этих незлокачественных клеток, а также вызывая перечисленные побочные эффекты.
Антифолатное действие конкретно нацелено на быстро делящиеся клетки и, как правило, оказывает неблагоприятное воздействие на костный мозг, кожа и волосы. Поскольку фолат жизненно важен в первом триместре беременности для здорового развития плода, использование антифолатов во время беременности строго противопоказано и несет значительный тератогенный риск.
Низкие дозы метотрексата могут истощать запасы фолиевой кислоты и вызывать побочные эффекты, подобные недостаточности фолиевой кислоты. Как диета с высоким содержанием фолиевой кислоты, так и дополнительная фолиевая кислота могут помочь уменьшить токсические побочные эффекты низких доз метотрексата без снижения его эффективности. Любой, кто принимает низкие дозы метотрексата для лечения перечисленных выше проблем со здоровьем, должен проконсультироваться с врачом о необходимости приема добавок фолиевой кислоты.
Хотя роль фолиевой кислоты как средства лечения рака хорошо известна, его долгосрочная эффективность снижается из-за клеточного ответа. В ответ на снижение содержания тетрагидрофолата (THF) клетка начинает транскрибировать больше DHF-редуктазы, фермента, который восстанавливает DHF до THF. Поскольку метотрексат является конкурентным ингибитором редуктазы DHF, повышенные концентрации редуктазы DHF могут преодолеть ингибирование лекарственными средствами.
Многие новые препараты находятся в стадии разработки для снижения антифолатной лекарственной устойчивости.
Название антифолат обычно относится к лекарствам, антагонизм которых является преднамеренным. Напротив, есть некоторые другие препараты из нескольких классов, которые, кстати, противодействуют фолиевой кислоте в виде побочного эффекта, как в легкой, так и в тяжелой форме. Этот эффект часто незаметен, за исключением случаев, когда он вызывает дефект нервной трубки у плода, вынашиваемого женщиной, принимающей лекарство. К таким лекарствам относятся некоторые противосудорожные препараты (вальпроевая кислота, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин и примидон. ) и триметоприм. Ламотриджин также является противосудорожным средством с известным (по результатам испытаний in vitro) слабым антифолатным действием.
