Фенобарбитал

редактировать
Фенобарбитал
2D химическая структура фенобарбитала
Трехмерная шарообразная модель фенобарбитала
Клинические данные
Торговые наименования Люминал
AHFS / Лекарства. com Монография
MedlinePlus a682007
Беременность. категория
  • AU:D
  • US:D (Свидетельство риска)
Зависимость. ответственность Низкая
Маршруты. введение перорально (PO), ректально (PR), парентерально (внутримышечно и внутривенно )
код АТС
Legal статус
Правовой статус
Фармакокинетические данные
Биодоступность >95%
Связывание с белками от 20 до 45%
Метаболизм Печень (в основном CYP2C19 )
Начало действия в течение 5 минут (в / в) и 30 минут (перорально)
Период полувыведения от 53 до 118 часов
Продолжительность действия от 4 часов до 2 дней
Выведение Почки и фекалии
Идентификаторы
Название ИЮПАК
Номер CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
  • ChEMBLTox
Comp Информационная панель (EPA )
ECHA InfoCard 100,000.007 Измените это в Викиданных
Химические и физические данные
Формула C12H12N2O3
Молярная масса 232,239 г · моль
3D-модель (JSmol )
УЛЫБКИ
InChI

Фенобарбитал, также известный как фенобарбитон или фенобарбит, или под торговым названием Люминал - это лекарство типа барбитуратов. Он рекомендован Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) для лечения определенных типов эпилепсии в развивающихся странах. В развитых странах он обычно используется для лечения судорог у маленьких детей, тогда как другие лекарства обычно используются у детей старшего возраста и взрослых. Его можно использовать внутривенно, вводить в мышцу или принимать внутрь. Инъекционная форма может использоваться для лечения эпилептического статуса. Фенобарбитал иногда используется для лечения нарушения сна, беспокойства, отмены наркотиков, а также для помощи при хирургическом вмешательстве. Обычно он начинает действовать в течение пяти минут при внутривенном введении и через полчаса при пероральном введении. Его действие длится от четырех часов до двух дней.

Побочные эффекты включают снижение уровня сознания наряду с уменьшением усилия дышать. Существуют опасения по поводу злоупотребления и отмены после длительного использования. Это также может увеличить риск самоубийства. Это категория беременности B или D (в зависимости от того, как его принимают) в США и категорию D в Австралии, что означает, что он может причинить вред беременным женщинам. Использование во время кормления грудью может вызвать сонливость у ребенка. Более низкая доза рекомендуется людям с плохой функцией печени или почек, а также пожилым людям. Фенобарбитал, как и другие барбитураты, работает за счет увеличения активности ингибирующего нейротрансмиттера ГАМК.

. Фенобарбитал был открыт в 1912 году и является самым старым из наиболее часто используемых противосудорожных препаратов. Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения. Это самый дешевый противосудорожный препарат стоимостью около 5 долларов США в год в развивающемся мире. Однако доступ может быть затруднен, поскольку в некоторых странах его маркируют как контролируемый препарат.

Содержание

  • 1 Использование в медицинских целях
    • 1.1 Другое применение
  • 2 Побочные эффекты
  • 3 Противопоказания
  • 4 Передозировка
  • 5 Механизм действия
  • 6 Фармакокинетика
  • 7 Использование в ветеринарии
  • 8 История
  • 9 Общество и культура
    • 9.1 Имена
    • 9.2 Синтез
    • 9.3 Регламент
    • 9.4 Заметные передозировки
  • 10 Ссылки
  • 11 Внешние ссылки

Использование в медицине

Фенобарбитал используется для лечения всех типов припадков, кроме абсансов. Он не менее эффективен при контроле приступов, чем фенитоин, однако фенобарбитал переносится хуже. Фенобарбитал может обеспечить клиническое преимущество перед карбамазепином при лечении приступов с частичным началом. Карбамазепин может иметь клиническое преимущество перед фенобарбиталом при генерализованных тонико-клонических приступах. Его очень длительный период активного периода полувыведения (53–118 часов) означает, что некоторым людям не нужно принимать дозы каждый день, особенно после того, как доза стабилизируется в течение нескольких недель или месяцев, и приступы эффективно контролируются.

Препаратами первой линии для лечения эпилептического статуса являются бензодиазепины, такие как лоразепам или диазепам. Если это не помогает, можно использовать фенитоин, при этом фенобарбитал является альтернативой в США, но используется только третьей линии в Великобритании. В противном случае единственным лечением является анестезия в интенсивной терапии. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) дает фенобарбиталу рекомендацию первой линии в развивающихся странах, и он там широко используется.

Фенобарбитал - препарат первой линии для лечения неонатальные судороги. Опасения по поводу того, что неонатальные судороги сами по себе могут быть вредными, заставляют большинство врачей лечить их агрессивно. Однако нет надежных доказательств, подтверждающих этот подход.

Фенобарбитал иногда используется для детоксикации алкоголя и бензодиазепиновой детоксикации из-за его седативных и противосудорожных свойств. Бензодиазепины хлордиазепоксид (Librium) и оксазепам (Serax) в значительной степени заменили фенобарбитал для детоксикации.

В то время как фенобарбитал использовался для бессонницы, такое использование не рекомендуется из-за риска привыкания и других побочных эффектов.

Другое применение

Свойства фенобарбитала могут эффективно уменьшать тремор и судороги, связанные с резкой отменой бензодиазепинов.

Фенобарбитал является индуктором цитохрома P450 и используется для снижения токсичности некоторых лекарств.

Фенобарбитал иногда назначают в низких дозах, чтобы помочь в конъюгации билирубин у людей с синдромом Криглера – Наджара, тип II или у пациентов с синдромом Гилберта.

Фенобарбитал также может использоваться для облегчения синдрома циклической рвоты симптомы.

Фенобарбитал является широко используемым агентом высокой чистоты и дозировки для смертельной инъекции преступникам, находящимся в «камерах смертников».

У младенцев с подозрением на неонатальную атрезию желчных путей фенобарбитал используется для подготовки к гепатобилиарной Tc-IDA (HIDA ; hэпатобилиарной Tc- i mino d iacetic a cid) исследование, которое дифференцирует атрезию от гепатита или холестаза.

Фенобарбитал используется в качестве вторичного средства для лечения новорожденных с неонатальный абстинентный синдром, состояние абстинентного синдрома в результате воздействия опиоидных препаратов внутриутробно.

В больших дозах фенобарбитал прописывают неизлечимо больным пациентам, чтобы позволить им завершить свою жизнь через врача- вспомогательное суицид.

Как и другие барбитураты, фенобарбитал можно использовать в рекреационных целях, но, как сообщается, это относительно нечасто.

Побочные эффекты

Седация и гипноз являются основными побочные эффекты (иногда они также являются предполагаемыми эффектами) фенобарбитала. Эффекты со стороны центральной нервной системы, такие как головокружение, нистагм и атаксия, также распространены. У пожилых пациентов он может вызывать возбуждение и замешательство, а у детей - к парадоксальной гиперактивности.

Фенобарбитал является индуктором цитохрома P450 печеночных ферментов. Он связывает рецепторы факторов транскрипции, которые активируют транскрипцию цитохрома P450, тем самым увеличивая его количество и, следовательно, его активность. Из-за этого более высокого количества CYP450 препараты, метаболизируемые ферментной системой CYP450, будут иметь пониженную эффективность. Это связано с тем, что повышенная активность CYP450 увеличивает клиренс препарата, сокращая количество времени, в течение которого они должны действовать.

С детьми следует проявлять осторожность. Среди противосудорожных препаратов нарушения поведения чаще всего возникают при приеме клоназепама и фенобарбитала.

Противопоказания

Острая перемежающаяся порфирия, гиперчувствительность к любому барбитурату, предшествующая зависимость от барбитуратов, тяжелая респираторная недостаточность (как и хроническая обструктивная болезнь легких ), тяжелая печеночная недостаточность, беременность и кормление грудью являются противопоказаниями для применения фенобарбитала.

Передозировка

Фенобарбитал вызывает угнетение систем организма, в основном центральной и периферической нервной системы. Таким образом, основной характеристикой передозировки фенобарбитала является «замедление» функций организма, в том числе снижение сознания (даже кома ), брадикардия, брадипноэ, гипотермия и гипотензия (при массивных передозировках). Передозировка также может привести к отеку легких и острой почечной недостаточности в результате шока и может привести к смерти.

электроэнцефалограмма (ЭЭГ) человека с передозировкой фенобарбитала может показывать заметное снижение электрической активности, вплоть до имитации смерти мозга. Это происходит из-за глубокого угнетения центральной нервной системы и обычно обратимо.

Лечение передозировки фенобарбиталом - поддерживающее и в основном заключается в поддержании дыхательных путей проходимость (посредством интубации трахеи и искусственной вентиляции легких ), коррекция брадикардии и гипотонии (при необходимости внутривенными жидкостями и вазопрессорами ), и удаление максимально возможного количества препарата из организма. В зависимости от того, сколько времени прошло с момента приема препарата внутрь, это может быть достигнуто посредством промывания желудка (откачка желудка) или использования активированного угля. Гемодиализ эффективен для удаления фенобарбитала из организма и может сократить его период полувыведения до 90%. Специфического антидота при отравлении барбитуратами не существует.

Механизм действия

Фенобарбитол представляет собой аллостерический модулятор, который увеличивает время, в течение которого канал хлорид-иона открыт за счет взаимодействия с субъединицами ГАМК A рецептора. Благодаря этому действию фенобарбитал увеличивает поток ионов хлорида в нейрон, что снижает возбудимость постсинаптического нейрона. Гиперполяризация этой постсинаптической мембраны приводит к снижению общих возбуждающих аспектов постсинаптического нейрона. При усложнении деполяризации нейрона порог для потенциала действия постсинаптического нейрона будет увеличен. Фенобарбитал стимулирует ГАМК для достижения этой гиперполяризации. Также считается, что прямая блокада возбуждающей передачи сигналов глутаматом способствует снотворному / противосудорожному эффекту, наблюдаемому у барбитуратов.

Фармакокинетика

Фенобарбитал действует перорально биодоступность около 90%. Пиковые концентрации в плазме (C макс) достигаются через 8-12 часов после перорального введения. Это один из доступных барбитуратов с самым длительным действием - он остается в организме в течение очень долгого времени (период полураспада от двух до семи дней) и имеет очень низкое связывание с белками (от 20 до 45%). Фенобарбитал метаболизируется в печени, в основном за счет гидроксилирования и глюкуронизации, и индуцирует многие изоферменты системы цитохрома P450. Цитохром P450 2B6 (CYP2B6 ) специфически индуцируется фенобарбиталом через CAR /RXR ядерный рецептор гетеродимер. Он выводится главным образом почками.

Использование в ветеринарии

Фенобарбитал является одним из первых препаратов выбора для лечения эпилепсии у собак и является первый препарат выбора для лечения эпилепсии у кошек.

Он также используется для лечения синдрома гиперестезии кошек у кошек, когда лечение навязчивых состояний оказывается неэффективным.

Может также может использоваться для лечения судорог у лошадей, когда лечение бензодиазепином не помогло или противопоказано.

История болезни

Первый препарат барбитуратов, барбитал, был синтезирован в 1902 году немецкими химиками Эмилем Фишером и Йозефом фон Меринг и впервые был продан как Веронал Фридром. Bayer et comp. К 1904 году Фишер синтезировал несколько родственных препаратов, включая фенобарбитал. Фенобарбитал был выведен на рынок в 1912 году фармацевтической компанией Bayer под торговой маркой Luminal. Он оставался обычно прописываемым седативным и снотворным средством до появления бензодиазепинов в 1960-х гг.

снотворные, седативные и снотворные свойства фенобарбитала были хорошо известны в 1912 году, но еще не были известны. эффективное противосудорожное средство. Молодой врач дал его своим пациентам с эпилепсией в качестве транквилизатора и обнаружил, что их судороги подвержены действию препарата. Гауптманн проводил тщательное исследование своих пациентов в течение длительного периода. Большинство этих пациентов использовали единственный доступный на тот момент эффективный препарат, бромид, который имел ужасные побочные эффекты и ограниченную эффективность. На фенобарбитале их эпилепсия значительно улучшилась: у худших пациентов было меньше приступов и они были легче, а у некоторых пациентов приступы прекратились. Кроме того, они улучшились физически и психически, когда из их режима были исключены бромиды. Пациенты, которые были помещены в лечебное учреждение из-за тяжести эпилепсии, могли уйти и, в некоторых случаях, возобновить работу. Гауптманн отклонил опасения, что его эффективность в остановке приступов может привести к тому, что пациенты будут страдать от накопления, которое необходимо «выписать». Как он и ожидал, отмена препарата привела к увеличению частоты припадков - это не лекарство. Препарат быстро стал первым широко эффективным противосудорожным средством, хотя Первая мировая война задержала его внедрение в США

В 1939 году немецкая семья спросила Адольфа Гитлера убить их сына-инвалида; Пятимесячный мальчик получил смертельную дозу Люминала после того, как Гитлер послал своего врача осмотреть его. Несколькими днями позже 15 психиатров были вызваны в канцелярию Гитлера и получили указание начать подпольную программу эвтаназии.

В 1940 году в клинике в Ансбах, Германия, около 50 умственно отсталых детей были введены инъекциями. с Luminal и убил таким образом. Мемориальная доска была установлена ​​в их память в 1988 году в местной больнице на Фейхтвангер-штрассе, 38, хотя на новой мемориальной доске не упоминается, что пациенты были убиты с помощью барбитуратов на месте. Люминал использовался в нацистской программе детской эвтаназии по крайней мере до 1943 года.

Фенобарбитал использовался для лечения неонатальной желтухи путем увеличения метаболизма в печени и, таким образом, снижения билирубина. уровней. В 1950-х годах была открыта фототерапия, которая стала стандартным лечением.

Фенобарбитал использовался более 25 лет в качестве профилактики при лечении фебрильных судорог.. Несмотря на то, что это эффективное лечение для предотвращения рецидивов фебрильных судорог, оно не оказало положительного влияния на исход болезни или риск развития эпилепсии. Лечение простых фебрильных припадков с помощью противосудорожной профилактики больше не рекомендуется.

Общество и культура

Имена

Фенобарбитал - это МНН, а фенобарбитон - это БАН.

Синтез

Барбитураты лекарственные средства получают посредством реакций конденсации между производным диэтилмалоната и мочевиной. при наличии сильной базы. В синтезе фенобарбитала также используется этот общий подход, но отличается способ получения этого производного малоната. Причина этого различия заключается в том, что арилгалогениды обычно не подвергаются нуклеофильному замещению в синтезе эфира малоновой кислоты таким же образом, как алифатические органосульфаты или галоидоуглероды. Чтобы преодолеть этот недостаток химической реакционной способности, были разработаны два основных синтетических подхода с использованием бензилцианида в качестве исходного материала:

Первый из этих методов состоит из Реакция Пиннера бензилцианида, давая этиловый эфир фенилуксусной кислоты. Впоследствии этот сложный эфир подвергается перекрестной конденсации Клайзена с использованием диэтилоксалата, давая диэтиловый эфир фенилоксобутандиовой кислоты. При нагревании этот промежуточный продукт легко теряет окись углерода, давая диэтилфенилмалонат. Синтез эфира малоновой кислоты с использованием этилбромида приводит к образованию α- фенил-α-этилмалоновый эфир. Наконец, реакция конденсации с мочевиной дает фенобарбитал.

Phenobarbital Synthesis.png

Во втором подходе используется диэтилкарбонат в присутствии сильного основания с получением α-фенилцианоуксусного эфира. Алкилирование этого сложного эфира с использованием этилбромида протекает через промежуточное соединение нитрил-анион с образованием α-фенил-α-этилцианоуксусного эфира. Затем этот продукт далее превращается в 4-иминопроизводное при конденсации с мочевиной. Наконец, кислотный гидролиз полученного продукта дает фенобарбитал.

Синтез фенобарбитала 2.png

Регламент

Уровень регулирования включает ненаркотический препарат (депрессант) Списка IV (ACSCN 2285) в Соединенные Штаты в соответствии с Законом о контролируемых веществах 1970 года, но наряду с несколькими другими барбитуратами и по крайней мере одним бензодиазепином, а также кодеином, дионином или дигидрокодеином в низких концентрациях, они также освободили от рецепта и теперь имели по крайней мере одно освобожденное комбинированное лекарство, отпускаемое без рецепта. строго регулируется содержание эфедрина. Фенобарбитон / фенобарбитал существует в субтерапевтических дозах, которые в сумме составляют эффективную дозу для противодействия чрезмерной стимуляции и возможным судорогам от преднамеренной передозировки таблеток эфедрина для лечения астмы, которые в настоящее время регулируются на федеральном уровне и уровне штата как: ограниченные безрецептурные препараты или наблюдаемый прекурсор, неконтролируемый, но наблюдаемый / ограниченный рецептурный препарат и наблюдаемый прекурсор, контролируемое вещество Списка II, III, IV или V только по рецепту и наблюдаемый прекурсор или Список V (который также имеет возможные правила в округе / округе, город, город или район, а также тот факт, что фармацевт также может решить не продавать его, и требуется удостоверение личности с фотографией и подпись в реестре) освобождены от ненаркотических ограниченных / наблюдаемых безрецептурных лекарств.

Примечательно передозировки

Британский ветеринар Дональд Синклер, более известный как персонаж Зигфрид Фарнон из серии книг «Все существа, большие и маленькие» Джеймса Херриота, покончил жизнь самоубийством в 84 года, введя себе передозировку фенобарбитала. Активист Эбби Хоффман также покончила жизнь самоубийством, приняв фенобарбитал в сочетании с алкоголем 12 апреля 1989 г.; При вскрытии в его теле был обнаружен остаток около 150 таблеток. Также от передозировки умерла британская актриса Филлис Барри в 1954 году и актриса / модель Марго Хемингуэй в 1996 году.

Японские офицеры на борту немецкой подводной лодки U -234 покончили с собой фенобарбиталом, пока немецкие члены экипажа направлялись в США, чтобы сдаться (но до того, как Япония сдалась).

Тридцать девять членов религиозной группы Небесные врата НЛО совершили массовое самоубийство в марте 1997 года, выпив смертельную дозу фенобарбитала и водки, а затем легли умирать, надеясь войти в инопланетный космический корабль.

Таинственная женщина, известная как Исдальская женщина, была найдена мертвой в Бергене, Норвегия, 29 ноября 1970 года. Ее смерть была вызвана сочетание ожогов, фенобарбитала и отравления оксидом углерода ; было выдвинуто много теорий о ее смерти, и считается, что она могла быть шпионом.

Ссылки

Внешние ссылки

  • «Фенобарбитал». Информационный портал о наркотиках. Национальная медицинская библиотека США.
Последняя правка сделана 2021-06-01 12:01:29
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru
Соглашение
О проекте