Войти
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Произношение | |
| Торговые наименования | Адриамицин, Caelyx, Myocet и другие |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| MedlinePlus | a682221 |
| Данные лицензии |
|
| Беременность. категория |
|
| Способы. введения | внутривенно, внутрипузырно |
| код ATC | |
| Правовой статус | |
| Правовой статус | |
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | 5% (внутрь) |
| Связывание с белками | 75% |
| Метаболизм | Печень |
| Период полувыведения | Трехфазный; 12 минут, 3,3 часа, 30 часов. Среднее значение: 1–3 часа |
| Выведение | Моча (5–12%), фекалии ( 40–50%) |
| Идентификаторы | |
Имя ИЮПАК
| |
| Номер CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL |
|
| Панель управления CompTox (EPA ) | |
| ECHA InfoCard | 100.041.344  |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C27H29NO11 |
| Молярная масса | 543,525 г · моль |
| 3D-модель (JSmol ) | |
УЛЫБКИ
| |
InChI
| |
| (что это?) | |
Доксорубицин, проданный un Торговая марка Адриамицин среди прочего представляет собой химиотерапевтический препарат, используемый для лечения рака. Сюда входят рак груди, рак мочевого пузыря, саркома Капоши, лимфома и острый лимфолейкоз. Часто используется вместе с другими химиотерапевтическими агентами. Доксорубицин вводится путем инъекции в вену.
Общие побочные эффекты включают выпадение волос, подавление костного мозга, рвоту, сыпь и воспаление ротовой полости. Другие серьезные побочные эффекты могут включать аллергические реакции, такие как анафилаксия, повреждение сердца, повреждение тканей в месте инъекции, отзыв радиации, и связанный с лечением лейкоз. Люди часто в течение нескольких дней ощущают покраснение мочи. Доксорубицин относится к семейству препаратов антрациклина и противоопухолевых антибиотиков. Частично он влияет на функцию ДНК..
Доксорубицин был одобрен для медицинского применения в США в 1974 году. Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения. Также доступны версии, которые пегилированы и в липосомах ; однако дороже. Первоначально доксорубицин был получен из бактерий Streptomyces peucetius.
Доксорубицин обычно используется для лечения некоторых лейкозов и лимфомы Ходжкина, а также рак мочевого пузыря, груди, желудка, легкого, яичников, щитовидная железа, саркома мягких тканей, множественная миелома и другие. Обычно используемые схемы, содержащие доксорубицин , - это AC (адриамицин, циклофосфамид ), TAC (taxotere, AC), ABVD (адриамицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин ), BEACOPP, CHOP (циклофосфамид, гидроксидаунорубицин, винкристин, преднизон ) и FAC (5-фторурацил, адриамицин, циклофосфамид).
Доксил (см. Ниже) используется в основном для лечения рака яичников, когда болезнь прогрессировала или рецидивировала после химиотерапии на основе платины или лечения СПИДа -связанной саркомы Капоши.
Существует пегилированная (покрытая полиэтиленгликолем) липосомальная инкапсулированная форма доксорубицина, продаваемая как Doxil. Он был разработан для лечения саркомы Капоши, СПИДа -зависимого рака, который вызывает рост поражений под кожей, на слизистой оболочке рта, носа и горла или в других органах. Покрытие из полиэтиленгликоля приводит к предпочтительной концентрации доксорубицина в коже. Однако это также приводит к побочному эффекту, называемому ладонно-подошвенной эритродизестезией (PPE), более известным как синдром ладонно-стопной системы.
После приема этой формы доксорубицина небольшие количества препарата могут вытекать из капилляров ладоней и подошв ног. Результатом этой утечки является покраснение, нежность и шелушение кожи, которые могут быть неудобными и даже болезненными. При клинических испытаниях при дозировке 50 мг / м каждые 4 недели у половины людей развился синдром ладони-стопы. Скорость этого побочного эффекта ограничивает дозу данного препарата, которую можно вводить по сравнению с обычным доксорубицином в той же схеме лечения, тем самым ограничивая потенциальную замену. Замена была бы желательной, потому что инкапсулированный в липосомы доксорубицин менее кардиотоксичен, чем неинкапсулированный доксорубицин. Эта инкапсулированная в липосомы форма также одобрена FDA для лечения рака яичников и множественной миеломы.
Непегилированный липосомальный доксорубицин, называемый Myocet, одобрен в Европе и Канаде для комбинированного лечения метастатического рака груди. с циклофосфамидом, но не был одобрен FDA для использования в США. В отличие от Doxil, липосомы Myocet не имеют покрытия из полиэтиленгликоля и, следовательно, не вызывают такого же синдрома кисти и стопы. Сведение к минимуму этого побочного эффекта может позволить произвести замену доксорубицином один к одному (1: 1) в той же схеме лечения, тем самым повышая безопасность без потери эффективности. Как и доксил, липосомальная инкапсуляция доксорубицина ограничивает кардиотоксичность. Теоретически, ограничивая кардиотоксичность доксорубицина за счет липосомальной инкапсуляции, его можно безопасно использовать в одновременной комбинации с другими кардиотоксическими химиотерапевтическими препаратами, такими как трастузумаб. Существует предупреждение FDA в черном ящике о том, что трастузумаб нельзя использовать в одновременной комбинации с доксорубицином, только в последовательной комбинации. Хотя одновременная комбинация трастузумаба и доксорубицина в клинических исследованиях показала лучший ответ опухоли, комбинация привела к неприемлемой кардиотоксичности, включая риск сердечной недостаточности, проявляющейся как застойная сердечная недостаточность (ЗСН). Опубликованные результаты исследования фазы II показали, что миоцет, трастузумаб и паклитаксел можно безопасно использовать одновременно без сердечного риска, измеряемого по снижению функции ФВЛЖ, при этом достигается лучший ответ опухоли. Это открытие является основой для продолжающегося исследования фазы III для утверждения FDA.
Наиболее опасным побочным эффектом доксорубицина является дилатационная кардиомиопатия, что привело к застойной сердечной недостаточности. Частота кардиомиопатии зависит от ее кумулятивной дозы, с частотой около 4% при дозе доксорубицина 500–550 мг / м, 18% при дозе 551–600 мг / м и 36% при дозе более 600 мг / м. Считается, что доксорубицин вызывает кардиомиопатию несколькими способами, включая окислительный стресс, подавление генов сократительных белков и p53 -опосредованный апоптоз.
индуцированный доксорубицином кардиомиопатия обычно приводит к дилатационной кардиомиопатии, когда все четыре камеры сердца увеличиваются. Это приводит как к систолической, так и к диастолической дисфункции. В конце концов, это может привести к сердечной недостаточности, что приводит к 50% смертности. По состоянию на 2010 г. эффективного лечения кардиомиопатии, вызванной этим препаратом, не существует. В некоторых случаях для снижения риска кардиотоксичности доксорубицина можно использовать препарат дексразоксан.
Другим частым и потенциально смертельным осложнением доксорубицина является тифлит, острая опасная для жизни инфекция кишечника. Кроме того, у некоторых людей может развиться СИЗ, характеризующееся кожными высыпаниями на ладонях рук или подошвах ног, отеком, болью и эритемой. Из-за этих побочных эффектов и своего красного цвета доксорубицин получил прозвище «красный дьявол» или «красная смерть».
Химиотерапия может вызвать реактивацию гепатита B и схемы, содержащие доксорубицин. не являются исключением.
Доксорубицин и некоторые химиотерапевтические препараты (включая циклофосфамид) вызывают диспигментацию. К другим группам препаратов, вызывающих эту проблему, относятся противомалярийные препараты, амиодарон, тяжелые металлы (но не железо), тетрациклины и антипсихотики.
Доксорубицин (DXR) представляет собой 14- гидроксилированную версию даунорубицина, непосредственного предшественника DXR в его биосинтетическом пути.
Даунорубицин чаще встречается в качестве натурального продукта, поскольку он продуцируется рядом различных штаммов дикого типа Streptomyces. Напротив, только один известный не дикий тип вид, Streptomyces peucetius подвид cesius ATCC 27952, первоначально был обнаружен способным к производство более широко применяемого доксорубицина. Этот штамм был создан Arcamone et al. в 1969 г. путем мутации штамма, продуцирующего даунорубицин, но не DXR, по крайней мере в определяемых количествах. Впоследствии группа Хатчинсона показала, что в особых условиях окружающей среды или путем введения генетических модификаций другие штаммы Streptomyces могут продуцировать доксорубицин. Его группа также клонировала многие из генов, необходимых для продукции DXR, хотя не все из них были полностью охарактеризованы. В 1996 году группа Строла открыла, выделила и охарактеризовала dox A, ген, кодирующий фермент, который превращает даунорубицин в DXR.
К 1999 году они получили рекомбинантный dox A, цитохром P450 оксидаза, и обнаружил, что она катализирует несколько стадий в DXR биосинтезе, включая стадии, ведущие к даунорубицину. Это было важно, поскольку стало ясно, что все штаммы, продуцирующие даунорубицин, имеют необходимые гены для продуцирования DXR, гораздо более терапевтически важного из двух. Группа Хатчинсона продолжила разработку методов повышения выхода DXR из процесса ферментации, используемого в его коммерческом производстве, не только путем введения dox A, кодирующего плазмиды, но также путем введения мутаций для деактивации ферментов, которые шунтируют предшественники DXR в менее полезные продукты, например баумицин-подобные гликозиды. Некоторые тройные мутанты, которые также сверхэкспрессировали dox A, смогли удвоить выход DXR. Это представляет более чем академический интерес, потому что в то время DXR стоил около 1,37 миллиона долларов за кг, а текущее производство в 1999 году составляло 225 кг в год.
Более эффективные методы производства снизили цену до 1,1 миллиона долларов за кг. для не липосомального препарата. Хотя DXR можно получить полусинтетически из даунорубицина, этот процесс включает электрофильное бромирование и несколько стадий, и выход плохой. Поскольку даунорубицин продуцируется ферментацией, было бы идеально, если бы бактерии могли завершить синтез DXR более эффективно.
Схема двух молекул доксорубицина, интеркалирующих ДНК, из PDB : 1D12 .Доксорубицин взаимодействует с ДНК посредством интеркаляции и ингибирования макромолекулярного биосинтеза. Это ингибирует развитие топоизомеразы II, фермента, который расслабляет суперспирали в ДНК для транскрипции. Доксорубицин стабилизирует комплекс топоизомеразы II после того, как он разорвал цепь ДНК для репликации, предотвращая повторное запечатывание двойной спирали ДНК и тем самым останавливая процесс репликации. Он также может увеличивать выработку свободных радикалов хинонового типа, тем самым способствуя его цитотоксичности.
Плоская ароматическая часть хромофора молекулы интеркалирует между двумя парами оснований ДНК, в то время как шестичленный сахар даунозамин находится в минорной зоне. бороздка и взаимодействует с фланкирующими парами оснований, непосредственно примыкающими к сайту интеркаляции, о чем свидетельствуют несколько кристаллических структур.
Посредством интеркаляции доксорубицин может также вызывать вытеснение гистона из активный хроматин. В результате реакция на повреждение ДНК, эпигеном и транскриптом не регулируются в клетках, подвергшихся воздействию доксорубицина.
В 1950-х годах итальянская исследовательская компания Farmitalia Research Laboratories начала организованную работу по поиску противораковых соединений из почвенных микробов. Образец почвы был выделен на территории, окружающей Кастель-дель-Монте, замок 13 века. Был выделен новый штамм Streptomyces peucetius, продуцирующий красный пигмент, и антибиотик из этой бактерии оказался эффективным против опухолей у мышей. Поскольку группа французских исследователей обнаружила то же соединение примерно в одно и то же время, две группы назвали соединение даунорубицин, объединив название Дауни, доримское племя, населявшее этот район. Италии, где это соединение было выделено, с французским словом рубин, rubis, описывающим цвет. Клинические испытания начались в 1960-х годах, и препарат оказался успешным при лечении острого лейкоза и лимфомы. Однако к 1967 году было признано, что даунорубицин может привести к фатальной сердечной токсичности.
Исследователи из Farmitalia вскоре обнаружили, что изменения в биологической активности могут быть произведены незначительными изменениями в структуре соединения. Штамм Streptomyces был мутирован с использованием N-нитрозо-N-метилуретана, и этот новый штамм продуцировал другой антибиотик красного цвета. Они назвали это новое соединение адриамицином в честь Адриатического моря, а позже название было изменено на доксорубицин, чтобы соответствовать установленному соглашению об именах. Доксорубицин показал лучшую активность, чем даунорубицин, против опухолей мышей, особенно солидных опухолей. Он также показал более высокий терапевтический индекс, но кардиотоксичность сохранилась.
Доксорубицин и даунорубицин вместе можно рассматривать как соединения-прототипы для антрациклинов. Последующие исследования привели к появлению многих других антрациклиновых антибиотиков или аналогов, и в настоящее время известно более 2000 аналогов доксорубицина. К 1991 году 553 из них прошли обследование в Национальном институте рака (NCI). В 2016 году GPX-150 получил статус орфанного препарата FDA США.
Он также известен как гидроксидаунорубицин и гидроксидауномицин..
Он продается под различными торговыми марками, включая Adriamycin PFS, Adriamycin RDF или Rubex.
Доксорубицин светочувствителен, и контейнеры часто закрыты алюминиевым пакетом и / или коричневой вощеной бумагой, чтобы на нее не попал свет. Доксорубицин также доступен в формах, инкапсулированных в липосомы, таких как Doxil (пегилированная форма), Myocet (непегилированная форма) и Caelyx, хотя эти формы также необходимо вводить внутривенно.
В период с 2011 по март 2014 года Доксил был в ограниченном количестве. В 2011 году Doxil стал доступен только в очень ограниченных количествах из-за производственных проблем со сторонним производителем. Компания Johnson Johnson (JNJ) через свою дочернюю компанию Janssen Products, LP получала поставки доксила от контрактного производителя Ben Venue Laboratories (расположенного в Бедфорде, штат Огайо), подразделения Boehringer Ingelheim GmbH, Германия. Проблемы начались, когда Ben Venue временно закрыл свое производство из-за проблем с контролем качества.
В феврале 2012 года, чтобы решить проблему нехватки доксила, Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) разрешило временный ввоз Lipodox., который содержит тот же активный ингредиент, что и доксил, и производится Sun Pharma Global FZE (Sun), дочерней компанией индийской Sun Pharmaceutical Industries Ltd. Агентство заявило, что намерено продолжать разрешать импорт Lipodox до тех пор, пока Sun не произведет достаточно дженерика Doxil для удовлетворить спрос.
FDA одобрило первую генерическую версию Doxil, произведенную Sun, в феврале 2013 года. Он будет доступен во флаконах по 20 и 50 миллиграмм.
Комбинация Эксперименты по терапии с сиролимусом (рапамицин) и доксорубицином показали многообещающие результаты при лечении Akt -положительных лимфом у мышей.
В 2006 г., исследования на животных, сочетающие моноклональные антитела морина с доксорубицином ha s создали иммуноконъюгат, способный устранить инфекцию ВИЧ-1 у мышей. Текущее лечение антиретровирусной терапией (АРТ) по-прежнему оставляет очаги ВИЧ в организме хозяина. Иммуноконъюгат потенциально может обеспечить дополнительное лечение к АРТ для устранения антиген-экспрессирующих Т-клеток.
Имеются некоторые доказательства противомалярийной активности доксорубицина и подобных соединений. В 2009 году было обнаружено, что соединение, сходное по структуре с доксорубицином, ингибирует плазмепсин II, фермент, уникальный для малярийного паразита Plasmodium falciparum. Фармацевтическая компания GlaxoSmithKline (GSK) позже идентифицировала доксорубицин в наборе соединений, которые ингибируют рост паразитов
Доксорубицин также известен как флуоресцентный. Это часто использовалось для характеристики концентраций доксорубицина и открыло возможность использования молекулы в качестве тераностического агента. Однако существуют значительные ограничения, поскольку известно, что спектр флуоресценции доксорубицина зависит от множества факторов, включая pH окружающей среды, диэлектрическую проницаемость растворителя и другие. Флуоресценция доксорубицина подавляется связыванием с ДНК и экранируется инкапсуляцией мицелл. Также известно, что при высоких концентрациях он самозатухает. Напротив, связывание гистонов усиливает флуоресценцию.
