Войти
Ген KRAS предоставляет инструкции по созданию белка, называемого K-Ras, части пути RAS / MAPK. Белок передает сигналы извне клетки к ядру клетки. Эти сигналы заставляют клетку расти и делиться (пролиферировать) или созревать и брать на себя специализированные функции (дифференцироваться). Белок K-Ras представляет собой GTPase, что означает, что он превращает молекулу, называемую GTP, в другую молекулу, называемую GDP. Таким образом, белок K-Ras действует как переключатель, который включается и выключается молекулами GTP и GDP. Для передачи сигналов его необходимо включить путем присоединения (связывания) к молекуле GTP. Белок K-Ras выключен (инактивирован), когда он преобразует GTP в GDP. Когда белок связан с GDP, он не передает сигналы ядру клетки. Он называется KRAS, потому что он был впервые идентифицирован как онкоген в вирусе аркомы Kirsten RAt S. Вирусный онкоген был получен из клеточного генома. Таким образом, ген KRAS в клеточном геноме называется протоонкогеном.
. Продукт гена был впервые обнаружен как p21 GTPase. Как и другие члены подсемейства ras, белок KRAS представляет собой GTPase и является одним из первых участников многих путей передачи сигнала. KRAS обычно привязан к клеточным мембранам из-за присутствия изопреновой группы на его С-конце. В клетках млекопитающих есть два белковых продукта гена KRAS, которые являются результатом использования альтернативного экзона 4 (экзон 4A и 4B соответственно): K-Ras4A и K-Ras4B, эти белки имеют разную структуру в своей С-концевой области и использование различных механизмов для локализации на клеточных мембранах, включая плазматическую мембрану.
KRAS действует как молекулярный переключатель включения / выключения, используя динамику белка. Как только он аллостерически активирован, он рекрутирует и активирует белки, необходимые для размножения факторов роста, а также других клеточных сигнальных рецепторов, таких как c- Raf и PI 3-киназа. KRAS активирует транспортер глюкозы GLUT1, тем самым внося вклад в эффект Варбурга в раковых клетках. KRAS связывается с GTP в активном состоянии. Он также обладает внутренней ферментативной активностью, которая расщепляет концевой фосфат нуклеотида, превращая его в GDP. При преобразовании GTP в GDP KRAS отключается. Скорость превращения обычно низкая, но может быть резко увеличена дополнительным белком класса GTPase-активирующий белок (GAP), например RasGAP. В свою очередь, KRAS может связываться с белками класса фактора обмена гуаниновых нуклеотидов (GEF) (например, SOS1 ), что вызывает высвобождение связанного нуклеотида (GDP). Впоследствии KRAS связывает GTP, присутствующий в цитозоле, и GEF высвобождается из ras-GTP.
Другие члены семейства Ras включают: HRAS и NRAS. Все эти белки регулируются одинаково и, по-видимому, различаются по участкам их действия в клетке.
Этот протоонкоген является Кирстен ras онкоген гомолог из семейства генов ras млекопитающих. Замена одной аминокислоты и, в частности, замена одного нуклеотида, ответственна за активирующую мутацию. Образующийся трансформирующий белок вовлечен в различные злокачественные новообразования, включая аденокарциному легких, муцинозную аденому, протоковую карциному поджелудочной железы и колоректальный рак.
Было обнаружено, что несколько мутаций зародышевой линии KRAS связаны с синдромом Нунана и кардио-фациально-кожным синдромом.
Соматические мутации KRAS обнаруживаются с высокой частотой в лейкемии, колоректальный рак, рак поджелудочной железы и рак легких.
Воздействие мутаций KRAS во многом зависит от порядка мутаций. Первичные мутации KRAS обычно приводят к самоограничивающемуся гиперпластическому или пограничному поражению, но если они возникают после предыдущей мутации APC, они часто прогрессируют до рака. Мутации KRAS чаще наблюдаются при раке слепой кишки, чем при колоректальном раке, локализующемся в любых других местах от восходящей ободочной кишки до прямой кишки.
Мутация KRAS является предиктором очень плохого ответа на панитумумаб (Vectibix) и терапия цетуксимабом (Эрбитукс) при колоректальном раке.
В настоящее время это наиболее надежный способ предсказать, ответит ли пациент с колоректальным раком на один из препаратов, ингибирующих EGFR состоит в том, чтобы проверить наличие определенных «активирующих» мутаций в гене, кодирующем KRAS, который встречается в 30–50% случаев колоректального рака. Исследования показывают, что пациенты, чьи опухоли экспрессируют мутированную версию гена KRAS, не будут реагировать на цетуксимаб или панитумумаб.
Хотя наличие гена KRAS дикого типа (или нормального) не гарантирует, что эти препараты будут работать, Ряд крупных исследований показали, что цетуксимаб обладает значительной эффективностью у пациентов с мКРР с опухолями дикого типа KRAS. В исследовании III фазы CRYSTAL, опубликованном в 2009 году, пациенты с геном KRAS дикого типа, получавшие эрбитукс в сочетании с химиотерапией, показали скорость ответа до 59% по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. Пациенты с геном KRAS дикого типа также показали снижение риска прогрессирования заболевания на 32% по сравнению с пациентами, получающими только химиотерапию.
Возникновение мутаций KRAS является частым фактором приобретенной устойчивости к цетуксимабу анти-EGFR-терапия при колоректальном раке. Появление мутантных клонов KRAS может быть обнаружено неинвазивно за несколько месяцев до рентгенологического прогрессирования. В нем предлагается выполнить раннее инициирование ингибитора MEK в качестве рациональной стратегии для отсрочки или обращения вспять лекарственной устойчивости.
ген KRAS также может быть усиленный при колоректальном раке. Амплификация KRAS исключает мутации KRAS. Опухоли или клеточные линии, несущие это генетическое поражение, не реагируют на ингибиторы EGFR. Хотя амплификация KRAS - редкое явление при колоректальном раке, она может быть причиной предотвращения ответа на лечение анти- EGFR у некоторых пациентов. Амплификация Kras дикого типа также наблюдалась при раке яичников, желудка, матки и легких.
Является ли пациент положительным или отрицательным в отношении мутации в Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) позволяет прогнозировать реакцию пациентов на определенные антагонисты EGFR, такие как эрлотиниб (Tarceva) или гефитиниб (Iressa). У пациентов с мутацией EGFR 60% ответа на эрлотиниб. Однако мутации KRAS и EGFR обычно исключают друг друга. Пациенты с раком легких, положительные по мутации KRAS (и статус EGFR будет диким типом), имеют низкий уровень ответа на эрлотиниб или гефитиниб, который оценивается в 5% или меньше.
Различные типы данных, включая статус мутации и ген выражение не имело значительной прогностической силы. Никакой корреляции с выживаемостью не наблюдалось в 72% всех исследований с секвенированием KRAS, выполненных при немелкоклеточном раке легкого (NSCLC). Однако мутации KRAS могут не только влиять на сам ген и экспрессию соответствующего белка, но также могут влиять на экспрессию других нижестоящих генов, участвующих в важнейших путях регуляции роста, дифференцировки и апоптоза клеток. Различная экспрессия этих генов в опухолях, мутантных по KRAS, может иметь более заметную роль в влиянии на клинические исходы пациента.
В статье 2008 г., опубликованной в Cancer Research, сделан вывод о том, что введение in vivo соединение онкразин-1 «подавляло рост мутантной K-ras опухоли легкого человека ксенотрансплантатов на>70% и продлевало выживаемость голых мышей, несущих эти опухоли, не вызывая обнаруживаемой токсичности», и что «результаты показывают что онкразин-1 или его активные аналоги могут быть новым классом противоопухолевых агентов, которые эффективно убивают мутантные раковые клетки по K-Ras ».
В июле 2009 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США Администрация (FDA) обновила этикетки двух препаратов против EGFR моноклональных антител, указанных для лечения метастатического колоректального рака: панитумумаб (Vectibix) и цетуксимаб. (Erbitux), чтобы включить информацию о мутациях KRAS.
В 2012 году FDA также одобрило QIAGEN KRAS-тест - генетический тест, предназначенный для обнаружения семи мутаций в гене KRAS в клетках колоректального рака. Этот тест используется, чтобы помочь врачам в выявлении пациентов с метастатическим колоректальным раком для лечения Эрбитуксом. Присутствие мутаций KRAS в ткани колоректального рака указывает на то, что пациенту может не помочь лечение Эрбитуксом. Если результат теста показывает, что мутации KRAS отсутствуют в клетках колоректального рака, тогда пациента можно рассматривать для лечения Эрбитуксом.
Драйверные мутации в KRAS лежат в основе патогенез до 20% раковых заболеваний человека. Следовательно, KRAS является привлекательной мишенью для лекарств, однако отсутствие очевидных сайтов связывания препятствует разработке фармацевтических препаратов. Одним из потенциальных сайтов взаимодействия лекарств является место связывания GTP / GDP. Однако из-за чрезвычайно высокой аффинности GTP / GDP к этому сайту маловероятно, что лекарственные низкомолекулярные ингибиторы могут конкурировать со связыванием GTP / GDP. За исключением места связывания GTP / GDP, нет очевидных сайтов связывания с высокой аффинностью для малых молекул.
Одной довольно частой мутацией-драйвером является KRAS, который находится рядом с неглубоким сайтом связывания. Это позволило разработать электрофильные ингибиторы KRAS, которые могут образовывать необратимые ковалентные связи с нуклеофильным атомом серы Cys-12 и, следовательно, селективно нацелены на KRAS и оставляют дикие типа КРАС нетронутый. Два мутанта KRAS ковалентных ингибиторов прошли клинические испытания: AMG 510 (Amgen ) и MRTX-849 (), а ARS-3248 (/ Janssen ) получил разрешение на начало клинических испытаний нового исследуемого препарата (IND). антисмысловой олигонуклеотид (ASO), AZD4785 (AstraZeneca /), нацеленный на KRAS, завершил исследование фазы I, но его дальнейшая разработка была прекращена из-за недостаточной нокдауна
Было показано, что KRAS взаимодействует с:
.. 
.. 