Войти
 | ||
| Клинические данные | ||
|---|---|---|
| Торговые наименования | Леустатин, Мавенклад и другие | |
| AHFS / Drugs.com | Монография | |
| MedlinePlus | a693015 | |
| Данные лицензии | ||
| Беременность. категория |
| |
| Способы. введения | Внутривенно, подкожно (жидкость), перорально (таблетка) | |
| код ATC |
| |
| Правовой статус | ||
| Правовой статус | ||
| Фармакокинетика данные | ||
| Биодоступность | 100% (в / в ); от 37 до 51% (перорально ) | |
| Связывание с белком | 25% (диапазон 5-50%) | |
| Метаболизм | В основном через внутриклеточные киназы ; 15-18% выводится в неизмененном виде | |
| Период полувыведения | Терминальный период полувыведения: приблизительно 10 часов после внутривенной инфузии и подкожной болюсной инъекции | |
| Экскреция | Моча | |
| Идентификаторы | ||
Название ИЮПАК
| ||
| Номер CAS | ||
| PubChem CID | ||
| IUPHAR / BPS | ||
| DrugBank | ||
| ChemSpider | ||
| UNII | ||
| KEGG | ||
| ChEBI | ||
| ChEMBL |
| |
| ECHA InfoCard | 100.164.726  | |
| Химические и физические данные | ||
| Формула | C10H12ClN 5O3 | |
| Молярная масса | 285,69 г · mol | |
| 3D-модель (JSmol ) | ||
УЛЫБКИ
| ||
InChI
| ||
Кладрибин, продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Леустатин, является лекарством, используемым для лечения волосатоклеточный лейкоз (HCL, лейкемический ретикулоэндотелиоз), B-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз и Ремиттирующий рецидивирующий склероз (RRMS). Его химическое название - 2-хлор-2'-дезоксиаденозин (2CdA).
Как аналог пурина, это синтетический химиотерапевтический агент, нацеленный на лимфоциты и избирательно подавляющий иммунную систему. Химически он имитирует нуклеозид аденозин. Однако, в отличие от аденозина, он относительно устойчив к разрушению ферментом аденозиндезаминазой, который заставляет его накапливаться в клетках и мешать способности клетки обрабатывать ДНК. Кладрибин поглощается клетками через транспортер. Попав внутрь клетки кладрибин активируется в основном в лимфоцитах, когда он трифосфорилируется ферментом дезоксиаденозинкиназой (dCK). Различные фосфатазы дефосфорилируют кладрибин. Активированный, трифосфорилированный кладрибин включается в митохондриальную и ядерную ДНК, что вызывает апоптоз. Неактивированный кладрибин быстро удаляется из всех остальных клеток. Это означает, что происходит очень небольшая потеря нецелевых клеток.
Кладрибин используется в первую очередь и лечение второй линии симптоматического волосатоклеточного лейкоза и B-клеточного хронического лимфоцитарного лейкоза, которое проводится внутривенно или подкожно.
С 2017 года кладрибин применяется одобрен в качестве перорального препарата (таблетка 10 мг) для лечения RRMS в Европе, ОАЭ, Аргентине, Чили, Канаде и Австралии. Разрешение на продажу RRMS и SPMS в США было получено в марте 2019 года.
Некоторые исследователи использовали парентеральный состав перорально для лечения пациентов с HCL. Важно отметить, что примерно 40% кладрибина перорально биодоступно. Его часто используют в сочетании с другими цитотоксическими агентами для лечения различных видов гистиоцитоза, включая болезнь Эрдхейма – Честера и гистиоцитоз из клеток Лангерганса,
Кладрибин может нанести вред плоду. при введении беременной женщине и внесен в список FDA как Категория беременности D ; Безопасность и эффективность у детей не установлены.
Инъекционный кладрибин подавляет способность организма вырабатывать новые лимфоциты, естественные клетки-киллеры и нейтрофилы (называемые миелосупрессией ); данные исследований HCL показали, что около 70% людей, принимавших препарат, имели меньше белых кровяных телец и около 30% заболели инфекциями, а некоторые из них прогрессировали до септического шока ; примерно у 40% людей, принимавших препарат, было меньше эритроцитов, и у них возникла тяжелая анемия ; и примерно у 10% людей было слишком мало тромбоцитов.
При дозировке, использованной для лечения HCL в двух клинических испытаниях, у 16% людей была сыпь и у 22% - тошнота, тошнота обычно не приводила к рвоте. 92>
Для сравнения, при рассеянном склерозе кладрибин связан с 6% -ной степенью тяжелого подавления лимфоцитов (лимфопения) (уровни ниже 50% от нормы). Другие частые побочные эффекты включают головную боль (75%), боль в горле (56%), простуду (42%) и тошноту (39%)
Как аналог пурина, он поглощается быстро пролиферирующими клетками, такими как лимфоциты, для включения в синтез ДНК. В отличие от аденозина, кладрибин имеет молекулу хлора в положении 2, что делает его частично устойчивым к разрушению аденозиндезаминазой (ADA). В клетках он фосфорилируется до токсичной формы, дезоксиаденозинтрифосфата, под действием фермента дезоксицитидинкиназы (DCK). Затем эта молекула включается в путь синтеза ДНК, где вызывает разрыв цепи. За этим следует активация фактора транскрипции р53, высвобождение цитохрома с из митохондрий и возможная запрограммированная гибель клеток (апоптоз ). Этот процесс происходит примерно через 2 месяца, с пиковым уровнем клеточного истощения через 4–8 недель после лечения
В пуле лимфоцитов кладрибин нацелен на В-клетки больше, чем на Т-клетки. И HCL, и B-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз являются типами B-клеточного рака крови. При РС его эффективность может быть связана с его способностью эффективно истощать В-клетки, в частности В-клетки памяти. В ключевой фазе 3 клинического испытания кладрибина внутрь при РС, ЯСНОСТЬ кладрибин избирательно истощал 80% периферических В-клеток, по сравнению только 40-50% от общего количества Т-клеток. Совсем недавно было показано, что кладрибин вызывает долгосрочное селективное подавление определенных подтипов В-клеток, особенно В-клеток памяти.
Другое семейство ферментов, семейство 5´ нуклеотидазы (5NCT), также способно к дефосфорилирует кладрибин, делая его неактивным. Наиболее важным подтипом этой группы, по-видимому, является 5NCT1A, который является цитозольным активным и специфичным для аналогов пурина. Когда экспрессия гена DCK выражается как соотношение с 5NCT1A, клетки с наивысшими соотношениями представляют собой В-клетки, особенно зародышевый центр и наивные В-клетки. Это снова помогает объяснить, какие В-клетки более уязвимы для апоптоза, опосредованного кладрибином.
Хотя кладрибин селективен в отношении В-клеток, долгосрочное подавление В-клеток памяти, которое может способствовать его эффекту при РС, не объясняется экспрессией гена или белка. Вместо этого кладрибин разрушает весь отдел В-клеток. Однако в то время как наивные В-клетки быстро перемещаются из лимфоидных органов, пул В-клеток памяти очень медленно репопуляция из костного мозга.
Эрнест Бейтлер изучил дефицит аденозиндезаминазы и признал, что из-за отсутствия аденозиндезаминазы, приводящей к разрушению В-клеточных лимфоцитов, лекарство, предназначенное для подавления аденозиндезаминаза может быть полезна при лимфомах. Затем Карсон синтезировал кладрибин, и в ходе клинических исследований в Scripps, начавшихся в 1980-х годах, Бейтлер проверил его в качестве внутривенного вливания и обнаружил, что он особенно полезен для лечения лейкемии волосатых клеток (HCL). Ни одна фармацевтическая компания не была заинтересована в продаже этого лекарства, потому что HCL был орфанной болезнью, поэтому лаборатория Бейтлера синтезировала его, упаковала и поставила в аптеку больницы; лаборатория также разработала тест для контроля уровня в крови. Это было первое лечение, которое привело к длительной ремиссии HCL, которая ранее была неизлечима.
В феврале 1991 года Скриппс начал сотрудничество с Johnson Johnson, чтобы вывести на рынок внутривенный кладрибин и Декабрь того же года JJ подала NDA ; кладрабин был одобрен FDA в 1993 году для HCL как орфанный препарат и был одобрен в Европе позже в том же году.
Препарат для подкожного введения был разработан в Швейцарии в начале 1990-х и был коммерциализирована Lipomed GmbH в 2000-х.
В середине 1990-х Бейтлер в сотрудничестве с Джеком Сайпом, неврологом из Скриппса, провел несколько клинических испытаний, изучающих полезность кладрибина при рассеянный склероз, основанный на иммуносупрессивном действии препарата. Понимание Сайпом РС и интерес Бейтлера к РС из-за того, что он был у его сестры, привели к очень продуктивному сотрудничеству. Орто-Клиникал, дочерняя компания JJ, подала NDA на кладрибин для лечения РС в 1997 году, но отозвала его в конце 1990-х после того, как обсуждение с FDA доказало, что потребуется больше клинических данных.
Ivax приобрела права на пероральное введение кладрибина для лечения рассеянного склероза от Скриппса в 2000 г., партнерство с Serono в 2002 г. Ivax была приобретена Teva в 2006 г., а Merck KGaA приобрела контроль над фармацевтическим бизнесом Serono в 2006 г..
Пероральный состав лекарственного средства с циклодекстрином был разработан Ivax и Serono, а затем Merck KGaA провел несколько клинических исследований. Merck KGaA подала заявку в Европейское агентство по лекарственным средствам в 2009 году, которая была отклонена в 2010 году, а апелляция была отклонена в 2011 году. Аналогичным образом, в 2011 году было отклонено NDA Merck KGaA с FDA. рака, и соотношение пользы и вреда не было ясно регулирующим органам. Неудачи с FDA и EMA стали ударом для Merck KGaA и были одним из ряда событий, которые привели к реорганизации, увольнениям и закрытию швейцарского предприятия, на котором возникла компания Serono. Однако на момент отклонения несколько клинических испытаний РС еще продолжались, и Merck KGaA взяла на себя обязательство завершить их. Мета-анализ данных клинических испытаний показал, что кладирибин не увеличивал риск рака при дозах, использованных в клинических испытаниях.
В 2015 году Merck KGaA объявила, что снова будет добиваться одобрения регулирующих органов с данными из завершили клинические испытания, и в 2016 году EMA приняло его заявку на рассмотрение. 22 июня 2017 года Комитет EMA по лекарственным средствам для человека (CHMP) принял положительное заключение, рекомендуя выдачу разрешения на продажу для лечения рецидивирующих форм рассеянного склероза.
Наконец, в конце концов, все-таки В августе 2017 года он был одобрен в Европе для лечения высокоактивных RRMS.
Кладрибин является эффективным средством лечения рецидивирующего ремиттирующего РС с уменьшением ежегодной частоты рецидивов 54,5%. Эти эффекты могут сохраняться до 4 лет после первоначального лечения, даже если не вводить дальнейшие дозы. Таким образом, кладрибин считается высокоэффективной терапией восстановления иммунитета при РС. Как и алемтузумаб, кладрибин назначается двумя курсами с интервалом примерно в один год. Каждый курс состоит из 4-5 таблеток, вводимых в течение недели в течение первого месяца, с последующим повторным приемом еще 4-5 таблеток в следующем месяце. В течение этого времени и после последней дозы пациенты наблюдаются на предмет побочных эффектов и признаков рецидива.
https://www.merckneurology.co.uk/wp-content/uploads/2017/08/mavenclad-table-1.jpg
По сравнению с алемтузумабом кладрибин связан с более низкий уровень тяжелой лимфопении. Он также, по-видимому, имеет более низкую частоту общих нежелательных явлений, особенно инфекций легкой и средней степени тяжести. Поскольку кладрибин не является рекомбинантной биологической терапией, он не связан с выработкой антител против препарата, что может снизить эффективность будущих доз. Кроме того, в отличие от алемтузумаба кладрибин не связан со вторичным аутоиммунитетом.
Это, вероятно, связано с тем, что кладрибин более избирательно нацелен на В-клетки. В отличие от алемтузумаба, кладрибин не связан с быстрой репопуляцией пула В-клеток периферической крови, который затем «превышает» исходное количество до 30%. Вместо этого В-клетки репопуляются медленнее, достигая почти нормального общего количества В-клеток через 1 год. Считается, что это явление и относительная экономия Т-клеток, некоторые из которых могут быть важны для регуляции системы против других аутоиммунных реакций, объясняют отсутствие вторичного аутоиммунитета.
Решение о начале применения кладрибина при РС зависит от степени активности заболевания (измеряемой количеством рецидивов за последний год и поражениями, повышающими уровень гадолиния T1 на МРТ ), неэффективность предыдущих методов лечения, модифицирующих болезнь, потенциальные риски и преимущества, а также выбор пациента.
В Великобритании Национальный институт клинического совершенства (NICE) рекомендует кладрибин для лечения высокоактивного RRMS у взрослых, если у человека:
быстро развивающийся тяжелый рецидивирующий рассеянный склероз., то есть не менее 2 рецидивов в предыдущем году и не менее 1 очага, повышающего уровень гадолиния T1 на исходной МРТ, или
рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз, который неадекватно отреагировал на лечение модифицирующей болезнь терапией, что определяется как 1 рецидив за предыдущий год и данные МРТ об активности заболевания.
Людям с РС требуется консультация о предполагаемых преимуществах кладрибина в снижении риска рецидива и прогрессирования заболевания по сравнению с риском побочных эффектов, таких как головные боли, тошнота и легкие или умеренные инфекции. Женщинам детородного возраста также требуется консультация о том, что им не следует зачать ребенка при приеме кладрибина из-за риска причинения вреда плоду.
Кладрибин, как пероральный препарат Мавенклад 10 мг, вводится двумя курсами таблеток с интервалом примерно в один год. Каждый курс состоит из четырех-пяти лечебных дней в первый месяц, за которыми следуют дополнительные четыре-пять лечебных дней во втором месяце. Рекомендуемая доза Mavenclad составляет 3,5 мг / кг в течение 2 лет, при двух курсах лечения 1,75 мг / кг / год. Следовательно, количество таблеток, вводимых в каждый день лечения, зависит от веса человека. Полное руководство по стратегии дозирования можно найти ниже:
https://www.merckneurology.co.uk/mavenclad/mavenclad-efficacy/
После лечения люди с рассеянным склерозом проходят регулярное наблюдение с помощью анализов крови. особенно на количество лейкоцитов и функцию печени. Пациенты должны регулярно наблюдаться лечащим неврологом для оценки эффективности и иметь возможность связаться со службой РС в случае побочных эффектов или рецидива. После первых двух лет активного лечения, возможно, больше не потребуется никакой терапии, поскольку было показано, что кладрибин эффективен в течение не менее четырех лет после лечения. Однако, если пациенты не отвечают, варианты включают переключение на другие высокоэффективные методы лечения болезни, такие как алемтузумаб, финголимод или натализумаб.
Кладрибин изучался как часть комбинированного режима химиотерапии лекарственно-устойчивого Т-клеточного пролимфоцитарного лейкоза.
