Апоптоз

редактировать
Запрограммированная гибель клеток в многоклеточных организмах
Апоптоз
Клетки апоптоза DU145 mosaic.jpg Обработка этопозидом простата DU145 раковые клетки взрываются каскадом апоптотических тел. Дополнительные изображения были извлечены из 61-часовой покадровой микроскопии видео, созданного с использованием количественной фазово-контрастной микроскопии. Оптическая толщина обозначена цветом. С изменением цвета меняется с серого на желтый, красный, фиолетовый и, наконец, черный. . См. Видео в Клетке: Библиотека изображений
Идентификаторы
MeSH D017209
Анатомическая терминология [редактировать в Викиданных ]
Апоптоз начинается, когда ядро ​​клетки начинает сжиматься. После сжатия плазматическая мембрана вздувается и складывается вокруг различных органелл. Пузыри формируются, а органеллы фрагментируются и удаляются друг от друга.

Апоптоз (от Древнегреческий ἀπόπτωσις, apóptōsis, «отпадание») - это форма запрограммированной гибели клеток, которая происходит в многоклеточных организмах. Биохимические события приводят к характерным клеточным изменениям (морфология ) и гибели. Эти изменения включают образование пузырей, сокращение клеток, фрагментацию ядра, конденсацию хроматина, фрагмента хромосомной ДНК и глобальную мРНК распад. Средний взрослый человек теряет от 50 до 70 миллиардов клеток каждый день из-за апоптоза. Для среднего в возрасте от 8 до 14 лет примерно 20–30 клеток ребенка умирают в день.

В отличие от некроза, которая представляет собой формуматической гибели клеток, которая приводит к результату острого клеточного повреждения апоптоз представляет собой строго регулируемый и контролируемый процесс, который дает преимущества в течение жизненного жизненного цикла организма.. Например, разделение рук и ног в развивающемся человеческом теле эмбрионе происходит, что клетки между пальцами подвергаются апоптозу. В отличие от некроза, при апоптозе образуются фрагменты клеток, называемые апоптозными тельцами, которые фагоцитарными клетками способны поглощать и уничтожать, прежде чем содержимое клетки вылиться в окружающие клетки и вызвать их повреждение.

«Апоптоз» не может остановиться, если он начался, это строго регулируемый процесс. Апоптоз может быть инициирован одним из двух путей. В внутреннем пути клетка убивает себя, потому что она чувствует клеточный стресс, в то время как во внешнем пути клетка убивает себя из-за сигналов от других клеток. Слабые внешние сигналы также могут активировать внутренний апоптоза. Оба пути вызывают гибель клеток, активируют каспазы, которые являются протеазами, или ферментами, разрушающими белки. Оба пути активируют каспазы-инициаторы, которые активируют каспазы-палачи, которые затем убивают клетку, беспорядочно разрушая белки.

Помимо важности биологического феномена, дефектные процессы апоптоза участвуют в большом количестве заболеваний. Чрезмерный апоптозоз атрофию, тогда как вызывает недостаточное количество неконтролируемой пролиферации клеток, такой как рак. Некоторые факторы, такие как рецепторы Fas и каспазы, способствуют апоптозу, в то время как некоторые члены семейства белков Bcl-2 ингибируют апоптоз.

Содержание

  • 1 Открытие и этимология
  • 2 Механизмы активации
    • 2.1 Внутренний путь
    • 2.2 Внешний путь
    • 2.3 Путь TNF
    • 2.4 Модель апоптоза в амфибий
  • 3 Отрицательные регуляторы апоптоз
  • 4 Каскад протеолитических каспаз: уничтожение клеток
    • 4.1 Разборка апоптотических клеток
    • 4.2 Удаление мертвых клеток
  • 5 Нокауты пути
  • 6 Методы отличия апоптозных некротических (некроптотических) клеток
  • 7 Причина заболевания
    • 7.1 Дефектные пути
      • 7.1.1 Нарушение регуляции p53
    • 7.2 Ингибирование
      • 7.2.1 Клетка HeLa
      • 7.2.2 Лечение
    • 7.3 Гиперактивный апоптоз
      • 7.3.1 Лечение
    • 7.4 Прогрессирование ВИЧ
    • 7.5 Вирусная инфекция
  • 8 Растения
  • 9 Каспазонезависимый апоптоз
  • 10 См. Также
  • 11 Пояснительные сноски
  • 12 Цитаты
  • 13 Общая библиография
  • 14ние ссылки

Открытие и этимология

Немецкий ученый Карл Фогт первый описал принцип апоптоза в 1842 году. В 1885 году анатом Вальтер Флемминг даланной более точного описания процесса запрограммирования гибели клеток. Однако только в 1965 году эта тема была возрождена. Изучая ткани с помощью электронной микроскопии, Джон Фокстон Росс Керр из Университета Квинсленда смог отличить апоптоз от травматической гибели клеток. После публикации статьи, описывающей это явление, Керраили присоединиться к Аластеру Р. Карри, а также к Эндрю Уилли, который был аспирантом Карри, в Университете Абердина. В 1972 году трио опубликовало основополагающую статью в British Journal of Cancer. Керр изначально использовал термин запрограммированный некрозные клетки, но в статье процесс естественной гибели клеток был назван апоптозом. Керр, Вилли и Карри приписывают Джеймсу Кормаку, профессору греческого языка в Университета Абердина, предложение термина «апоптоз». Керр получил Премию Пауля Эрлиха и Людвига Дармштадтера 14 марта 2000 г. за описание апоптоза. Он разделил приз с бостонским биологом Х. Роберт Хорвиц.

В течение многих лет ни «апоптоз», ни «запрограммированная гибель клеток» не были широко цитируемыми терминами. Два открытия сделали смерть клеток из безвестности заболеваний заболеваний: выявление компонентов контроля клеточной гибели и эффекторных механизмов.

Нобелевская премия по медицине 2002 года была присуждена Сидни Бреннеру, Хорвицу и Джону Э. Салстону за работу их по выявлению генов, контролирующих апоптоз.. Гены были идентифицированы исследованиями на нематоде C. elegans и гомологи этих генов у человека регулируют апоптоз.

Джон Э. Салстон получил Нобелевскую премию по медицине в 2002 году за новаторское исследование апоптоза.

На языке апоптоз переводится как «опадание» листьев с дерева. Кормак, профессор греческого языка, вновь ввел термин для использования в медицине, поскольку он имеет медицинское значение для греков более двух тысяч лет назад. Гиппократ использовал этот термин для обозначения «падения костей». Гален расширил его значение до «удаление струпьев». Кормак, несомненно, знал об этом, когда это название. Споры по поводу правильного произношения продолжаются, и мнения разделились между произношением со вторым p без звука () иым p произносится (), как в греческом оригинале. На английском языке буква p греческого -pt- кластера согласных обычно молчит в начале слова (например, птеродактиль, Птолемей ), но произносится, когда используется в комбинированных формах, которым предшествует гласная, как в вертолет или отряды насекомых: двукрылые, чешуекрылые и т. д.

В оригинальной статье Kerr, Wyllie Currie есть сноска относительно произношения:

Мы очень благодарны профессору Джеймсу Кормаку с кафедры греческого языка Университета Абердина за то, что он использует этот термин. Слово «апоптоз» (ἀπόπτωσις) используется в греческом языке для описания «опадания» или «опадания» лепестков с цветов или листьев с деревьев. Чтобы ясно показать вывод, мы предлагаем сделать ударение на предпоследнемоге, а вторая половина слова произносится как «птоз» (с молчаливой буквой «р»), происходящей от той же корня «падать», и уже используется для описания опущения верхнего века.

Механизмы активации

Apoptosis.png Контроль механизмов апоптоза Контроль механизмов апоптоза

Инициирование апоптоза жестко регулируется механизмми активации, потому что, как только апоптоз начался, он неизбежно приводит к смерти клетки. Двумя наиболее изученными механизмами активации внутреннего пути (также называемый митохондриальным ) путем и внешним путем. Внутренний путь активируется внутриклеточными сигналами, генерируемыми при стрессе клеток, и зависит от высвобождения белков из межмембранного пространства митохондрий. Внешний активируется связыванием внеклеточных лигандов с рецепторами гибели на поверхности клетки, что приводит к формированию комплекса, вызывающего смерть, (DISC).

Клетка инициирует внутриклеточную апоптотическую передачу сигналов в ответ на стресс, который может привести к самоубийству клетки. Связывание ядерных рецепторов с помощью глюкокортикоидов, тепла, излучения, лишения питательных веществ, вирусной инфекции, гипоксии, повышенной внутриклеточной концентрации свободных жирных кислот и повышенной внутриклеточной концентрации кальция, например, за счет повреждений мембраны, все они могут запускать высвобождение внутриклеточных апоптотических сигналов поврежденной клеткой. Ряд клеточных компонентов, таких как поли-АДФ-рибоза-полимераза, также могут помочь регулировать апоптоз. Колебания единичных клеток наблюдались в экспериментальных исследованиях апоптоза, индуцированного стрессом.

Прежде чем фактический процесс, клетки будут ускорять ферментами, апоптотические сигналы должны заставить регуляторные белки инициировать путь апоптоза. Этот шаг позволяет этим сигналом вызвать гибель клетки или остановить, если клетке больше не нужно умирать. Вовлечено несколько белков, но были идентифицированы два основных метода регуляции: нацеливание на функциональность митохондрий или прямая трансдукция сигнала через адаптерные белки в механизмах апоптоза. Внешний путь инициации выявлен активированным в нескольких исследованиях токсинов, представляет собой распространение апоптоз через кальцийсвязывающую протеазу кальпаин.

Внутренний путь

путь также как митохондриальный путь. Митохондрии необходимы для многоклеточной жизни. Без них клетка перестает дышать аэробно и быстро умирает. Этот факт лежит в основе некоторых путей апоптоза. Апоптотические белки, нацеленные на митохондрии, влияющие на них по-разному. Они могут вызвать набухание митохондрий за счет образования эффекторов мембраны или увеличить проницаемость митохондриальной мембраны и вызвать утечку эффекторов апоптоза. Они очень связаны с внутренним путем, и опухоли возникают чаще по внутреннему пути, чем по внешнему пути из-за чувствительности. Также появляется все больше доказательств того, что оксид азота вызывает апоптоз, помогая рассеивать мембранный потенциал митохондрий и, следовательно, делать его более проницаемым. Оксид участвует в инициации и ингибирует апоптоза благодаря его возможному действию в сигнальной молекулы пути, запускающим апоптоз.

Во время апоптоза цитохром c высвобождается из митохондрий под действием белки Бакс и Бак. Механизм этого высвобождения загадочен, но, по-видимому, происходит из-за множества Bax / Bak гомо- и гетеродимеров Bax / Bak, вставленных во внешнюю мембрану. После высвобождения цитохрома c он связывается с фактором активации апоптотической протеазы - 1 (Apaf-1 ) и ATP, которые связываются с прокаспазой-9 с образованием белкового комплекса, известного как апоптосома. Апоптосома расщепляет прокаспазу до ее активной формы каспазы-9, которая, в свою очередь, расщепляет и активирует прокаспазу в эффекторную каспазу-3.

Митохондрии также выделяют белки, известные как SMAC (второй митохондриальный активатор каспаз ), в цитозоль клетки, вызывающие мембран мембран митохондрий. SMAC связывается с белками, которые ингибируют апоптоз (IAP), тем самым дезактивируя их и не позволяя IAP сделать процесс и, следовательно, позволить апоптозу продолжаться. IAP также обычно подавляет активность группы цистеиновых протеаз, называемых каспазами, которые осуществляют деградацию клетки. Таким образом, можно видеть, что действительные ферменты деградации косвенно регулируются проницаемостью митохондрий.

Внешний путь

Обзор путей передачи сигнала. Обзор сигналов TNF (слева) и Fas (справа) при прямом апоптозе, пример передачи сигнала.

Две теории прямого Было предложено инициирование апоптотических механизмов у млекопитающих: модель индуцированного TNF (фактор некроза опухоли ) и модель, опосредованная лигандом Fas-Fas, обе с участием рецепторов TNF (TNFR), связанный с внешними сигналами.

путь TNF

TNF-alpha представляет собой цитокин, продуцируемый в основном активированными макрофагами, и является основным медиатором апоптоза. Большинство клеток человеческого тела имеют два рецептора TNF-альфа: TNFR1 и TNFR2. Было показано, что связывание TNF-альфа с TNFR1 запускает путь, который вызывает активацию каспазы через промежуточные мембранные белки TNF-рецептор-ассоциированный домен смерти (TRADD ) и белок Fas-ассоциированный домен смерти (FADD ). cIAP1 / 2 может ингибировать передачу сигналов TNF-α путем связывания с TRAF2. FLIP ингибирует активацию каспазы-8. Связывание этого рецептора также может косвенно приводить к активации факторов транскрипции, участвующих в выживании клеток и воспалительных ответах. Однако передача сигналов через TNFR1 может также вызвать апоптоз независимым от каспаз образом. Связь между TNF-альфа и апоптозом показывает, почему аномальная продукция TNF-альфа играет фундаментальную роль в некоторых заболеваниях человека, особенно в аутоиммунных заболеваниях. Суперсемейство рецепторов TNF-альфа также включает рецепторы смерти (DR), такие как DR4 и DR5. Эти рецепторы связываются с белком TRAIL и опосредуют апоптоз. Известно, что апоптоз является одним из основных механизмов таргетной терапии рака. Недавно были разработаны люминесцентные гибриды иридиевого комплекса пептидом (IPH), которые имитируют TRAIL и связываются с рецепторами смерти на раковых клетках, тем самым вызывающим их апоптоз.

Путь Фас

Рецептор fas (Первый сигнал апоптоза) - (также известный как Apo-1 или CD95) представляет собой трансмембранный белок семейства TNF, который связывает лиганд Фас (ФасЛ). Взаимодействие между Fas и FasL приводит к образованию сигнального комплекса, вызывающего смерть (DISC), который содержит FADD, каспазу-8 и каспазу-10. В типе клеток (тип I) процессированная каспаза-8 активирует некоторых членов семейства каспаз и запускает апоптоз клетки. В других типах клеток (тип II) Fas-DISC запускает петлю обратной связи, которая поспирали приводит к увеличению высвобождения проапоптотических факторов из митохондрий и усиленной активации каспазы-8.

Общие компоненты

После TNF-R1 и Активация Fas в клетках млекопитающих - баланс между проапоптотическим (BAX, BID, BAK или BAD ) и антиапоптотический (Bcl-Xl и Bcl-2 ) установлены членов семейства Bcl-2. Этот баланс представляет собой пропорцию проапоптотических гомодимеров, которые образуются во внешней мембране митохондрии. Проапоптотические гомодимеры необходимы, чтобы сделать митохондриальную мембрану проницаемой для высвобождения активаторов каспаз, таких как цитохром с и SMAC. Контроль проапоптотических белков в нормальных клеточных условиях неапоптотических клеток изучен не полностью, но в целом Bax или Bak активирует активацию только BH3-белков, входящих в семейство Bcl-2.

каспазы

каспазы играют центральную роль в передаче апоптотических сигналов ER. Каспазы - это белки, которые предоставляют собой высококонсервативные цистеин-зависимые аспартат-специфические протеазы. Есть два типа каспаз: инициаторные каспазы 2,8,9,10,11,12 и эффекторные каспазы 3,6,7. Активация инициаторных каспаз требует связывания со специфическим олигомерным белком-активатором. Затем этими активными инициаторными каспазами активируются эффекторные каспазы посредством протеолитического расщепления. Активные эффекторные каспазы протеолитически разрушают внутриклеточные белки хозяина, чтобы выполнить программу гибели клеток.

Каспазонезависимый путь апоптоза

Также существует каспазно-независимый путь апоптоза, который опосредуется AIF (фактор, индуцирующий апоптоз ).

Модель апоптоза у земноводных

лягушка-амфибия Xenopus laevis <Фактически, йод и тироксин также стимулируют впечатляющие апоптозные клетки, жабр, хвоста и плавников личинок при метаморфозе, амфибий и стимулирует их нервную систему, превращающую водное головное мозг-вегетарианца в наземное плотоядное устройство 497>Отрицательные регуляторы апоптоза

Отрицательная регуляция апоптоза подавляет сигнальные пути гибели клеток, помогая опухолям избежать гибели клеток и развитие устойчивости к лекарствам. Соотношение между антиапоптотическими (Bcl-2) и проапоптотическими (Bax) белками определяет, будет ли клетка жить или умирает. Многие семейства белков действуют как негативные регуляторы, которые подразделяются на антиа поптотические факторы, такие как IAPs и Bcl-2 белки или факторы выживания, такие как cFLIP, BNIP3, FADD, Akt и NF-κB.

Каскад протеолитических каспаз: уничтожение клетки

Многие пути и сигналы приводят к апоптозу, но они сходятся в едином механизме, который на самом деле вызывает смерть клетки. После того, как клетка получает стимул, она подвергается организованной деградации клеточных органелл под действием активированных протеолитических каспаз. Помимо разрушения клеточных органелл, мРНК быстро и глобально деградирует по механизму, который еще не полностью охарактеризован. Распад мРНК запускается очень рано в апоптозе.

Клетка, претерпевающая апоптоз, демонстрирует ряд характерных морфологических изменений. Ранние изменения включают:

  1. усыхание и округление клеток из-за ретракции ламеллиподий и разрушения белкового цитоскелета каспазами.
  2. Цитоплазма кажется плотной, а органеллы - плотно упакованными.
  3. Хроматин конденсируется в компактные пятна на ядерной оболочке (также известной как перинуклеарная оболочка) в процессе, известном как пикноз, признак апоптоза.
  4. Ядерная оболочка становится прерывистой, а ДНК внутри нее фрагментируется в процессе, называемом кариорексис. Ядро распадается на несколько отдельных хроматиновых тел или нуклеосомных единиц из-за деградации ДНК.

Апоптоз быстро прогрессирует, и его продукты быстро удаляются, что затрудняет обнаружение или визуализацию на классических гистологических срезах. Во время кариорексиса активация эндонуклеазы оставляет короткие фрагменты ДНК, равномерно распределенные по размеру. Они дают характерный "ступенчатый" вид на геле агара после электрофореза. Тесты на ступенчатую ДНК дифференцируют апоптоз от ишемической или токсической гибели клеток.

Разборка апоптотических клеток

Различные этапы разборки апоптотических клеток.

До апоптоза ячейка утилизируется, идет процесс разборки. Существует три известных этапа разборки апоптотических клеток:

  1. мембранные пузыри: на клеточной мембране видны неправильные зачатки, известные как пузырьки. Изначально это небольшие поверхностные пузыри. Позже они могут вырасти в более крупные так называемые динамические мембранные пузырьки. Важным регулятором блеббинга клеточной мембраны апоптоза является ROCK1 (rh Bunyaviridae, было начато в 1996 году, когда было обнаружено, что апоптоз вызывается вирусом Ла Кросса в почечных клетках детенышей хомячков и в мозге детенышей мышей.

    OROV является заболеванием, передающимся между людьми от мокрецов (Culicoides paraensis ). Он регистрируется как зоонотический арбовирус и вызывает лихорадочное заболевание, характеризующееся внезапным началом лихорадки, известной как лихорадка Оропуш.

    Вирус Оропуш также вызывает разрушение. в культивируемых клетках - клетках, культивируемых в различных и специфических условиях. Пример этого можно увидеть в клетках HeLa, где клетки начинают появляться вскоре после заражения.

    При использовании гель-электрофореза он может отметить, что OROV вызывает фрагментацию ДНК в клетках HeLa. Это можно интерпретировать путем подсчета, измерения и анализа клеток, популяции, клеток Sub / G1. Когда клетки HeLA заражают OROV, цитохром C высвобождается из мембраны митохондрий в цитозоль клеток. Этот тип взаимодействия показывает, что апоптоз активируется внутренним путем.

    Для того, чтобы апоптоз происходил в пределах OROV, необходимо вирусное расплетение, вирусная интернализация, а также репликация клеток. Апоптоз у некоторых вирусов активируется внеклеточными стимулами. Однако исследования показывают, что инфекция OROV вызывает активацию апоптоза с помощью внутриклеточных стимулов и вовлекает митохондрии.

    Многие вирусы кодируют белки, которые могут ингибировать апоптоз. Некоторые вирусы кодируют вирусные гомологи Bcl-2. Эти гомологи могут ингибировать проапоптотические белки, такие как BAX и BAK, которые необходимы для активации апоптоза. Примеры вирусных белков Bcl-2 включают белок вируса Эпштейна-Барра BHRF1 и белок аденовируса E1B 19K. Некоторые вирусы экспрессируют ингибиторы каспаз, которые ингибируют активность каспаз, и представляет собой белок CrmA вирусов коровьей оспы. В то время как ряд вирусов может блокировать действие TNF и Fas. Например, белок M-T2 вирусов миксомы может связывать TNF, предотвращает его связывание с рецептором TNF и вызывая ответ. Кроме того, многие вирусы экспрессируют ингибиторы р53, которые могут связывать р53 и ингибировать его активность транскрипционной трансактивации. Как следствие, p53 не может индуцировать апоптоз, так как он не может индуцировать экспрессию проапоптотических белков. Белок аденовируса E1B-55K и белок вируса гепатита B HBx являются примерами вирусных белков, которые могут выполнять такую ​​функцию.

    Вирусы могут оставаться нетронутыми после апоптоза, особенно на последних стадиях инфекций. Они могут экспортироваться в апоптотических телах, которые отстают от умирающей клетки, и тот факт, что они поглощаются фагоцитами, предотвращает инициирование ответа хозяина. Это способствует распространению вируса.

    Растения

    Запрограммированная наличие гибель клеток в растениях имеет ряд молекулярных сходств с апоптозом животных, но также имеет отличия, заметными из которых являются клеточная стенка и отсутствие иммунной системы, которая удаляет части мертвой клетки. Вместо иммунного ответа умирающая клетка синтезирует вещества, которые разрушаются, и помещает их в вакуоль, которая разрывается, когда клетка умирает. Неясно, напоминает ли весь этот процесс апоптоз животных достаточно близко, чтобы оправдать использование названия апоптоз (отличие от более общей запрограммированной гибели клеток).

    Независимый от каспаз апоптоз

    Характеристика каспаз позволили разработать ингибиторы каспаз, которые можно использовать для определения, вовлекает ли клеточный процесс активные каспазы. С помощью этих ингибиторов было обнаружено, что клетки могут умирать, демонстрируя морфологию, аналогичную апоптозу, без активации каспаз. Более поздние исследования связали это явление с высвобождением AIF (фактор, вызывающий апоптоз ) из митохондрий и его транслокацией в ядро, опосредованной его NLS (сигналом ядерной локализации). Внутри митохондрий AIF прикреплен к внутренней мембране. Чтобы высвободиться, белок расщепляется кальций-зависимой протеазой кальпаина.

    См. Также

    • icon Биологический портал

    Пояснительные примечания 138>

    Цит

    Общая библиография

    Внешние ссылки

Последняя правка сделана 2021-06-11 20:40:10
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru
Соглашение
О проекте