Войти
Путь передачи сигналов TNF -R1. Пунктирные серые линии представляют несколько этапов вызывающий смерть сигнальный комплекс или DISC представляет собой мульти- белковый комплекс, образованный членами «рецептора смерти» семейство клеточных рецепторов, индуцирующих апоптоз. Типичным примером является FasR, который образует DISC при тримеризации в результате связывания его лиганда (FasL ). DISC состоит из рецептора смерти, FADD и каспазы 8. Он передает каскад нисходящих сигналов, приводящий к апоптозу.
Лиганды Fas, или зависимые от цитотоксичности белки, ассоциированные с APO-1, физически связываются с APO-1 (также известным как рецептор Fas или CD95), фактором некроза опухоли, содержащим функциональный домен смерти. Эта ассоциация приводит к образованию DISC, тем самым вызывая апоптоз. Весь процесс запускается, когда клетка регистрирует присутствие CD95L, родственного лиганда APO-1. После связывания белки CAP и прокаспаза-8 (состоящая из FLICE, MACH и Mch5) связываются с CD95 посредством взаимодействий домена смерти и домена смерти. Полагают, что активация прокаспазы-8 происходит посредством процесса димеризации с другими молекулами прокаспазы-8, известного как модель индуцированной близости.
Белки CAP связываются только с олигомеризованной версией APO-1 при образовании комплекса. CAP1 - это белки CAP2, также известные как FADD / MORT1, адаптерная молекула с доменом смерти. CAP4 также называют FLICE, цистеиновой протеазой с двумя эффекторными доменами смерти. CAP3 - это продомен FLICE, образующийся во время протеолитической активации. Как только DISC собирается, он позволяет передавать сигналы APO-1, что вызывает гибель клеток. Для этого должны быть активированы следующие цели, такие как FLICE. Считается, что в неактивном состоянии два домена смерти FLICE связываются вместе и предотвращают его активацию. Как только APO-1 агрегируется в цитозоле, он привлекает FADD, CAP3 и FLICE к рецептору, где FLICE модифицируется на несколько активных субъединиц, которые обладают способностью расщеплять различные субстраты. Эта протеолитическая активность затем приводит к каскаду активации каспаз и, в конечном итоге, к гибели клеток. Эта апоптотическая активность имеет решающее значение для гомеостаза тканей и иммунной функции.
Апоптоз, опосредованный APO-1, может ингибироваться множеством факторов, включая ингибиторы вирусных каспаз CrmA и p35, а также вирусные белки, ингибирующие FLICE, известные как v-FLIP. В присутствии APO-1 v-FLIP предпочтительно связываются и предотвращают рекрутирование прокаспазы-8; как таковой, апоптоз останавливается. У людей есть гомолог v-FLIP, известный как c-FLIP, который встречается в двух эндогенных формах (c-FLIPL (длинная) и c-FLIPS (короткая)). Они похожи по структуре на прокаспазу-8, но не имеют аминокислот, необходимых для каталитической активности каспазы-8. Считается, что c-FLIP может участвовать в модулировании иммунной системы, поскольку c-FLIPS активируется при стимуляции рецептора Т-клеток. Кроме того, поскольку известно, что высокая экспрессия FLIP способствует росту опухоли, эти молекулы-ингибиторы играют роль в пролиферации рака.
DISC считается возможной мишенью для разработки лекарств для лечения различных видов рака, включая лейкоз, глиому и рак толстой кишки. Было показано, что в клетках глиомы эффекты TRAIL (лиганда, индуцирующего апоптоз, связанного с фактором некроза опухоли) индуцируют апоптоз, опосредованный DISC. В частности, TRAIL работает, активируя два рецептора смерти, DR4 и DR5; они связываются с FADD, который затем взаимодействует с каспазой-8 для сборки DISC. Опухолевые клетки демонстрируют различную чувствительность к TRAIL-модулированному апоптозу в зависимости от присутствия антиапоптотических белков FLIP. Кроме того, исследования лейкемии показали, что ингибитор гистондеацетилазы LAQ824 увеличивает апоптоз за счет снижения уровней экспрессии c-FLIP. Таким образом, эти ингибиторы являются многообещающими мишенями для противораковой терапии.
