Войти
(A) Схема процесса аутофагии, которая производит структурирует аутофагосомы, AP, и аутолизомы, AL; (B) Электронная микрофотография аутофагических структур AP и AL в жировом теле личинки плодовой мухи; (C) Флуоресцентно меченые аутофагосомы AP в клетках печени голодных мышей. Аутофагия (или аутофагоцитоз) (от древнегреческого αὐτόφαγος autóphagos, что означает «самопожирание» и κύτος kýtos, что означает «полый») - это естественный регулируемый механизм клетки, который удаляет ненужные или дисфункциональные компоненты. Это позволяет упорядоченную деградацию и переработку клеточных компонентов. Хотя первоначально он был охарактеризован как первичный путь деградации, индуцированный для защиты от голодания, становится все более очевидным, что аутофагия также играет важную роль в гомеостазе не голодных клеток. Дефекты аутофагии были связаны с различными заболеваниями человека, включая нейродегенерацию и рак, и интерес к модуляции аутофагии в качестве потенциального лечения этих заболеваний быстро вырос.
Обычно описываются три формы аутофагии: макроаутофагия, микроаутофагия и шаперон-опосредованная аутофагия (CMA). При макроаутофагии цитоплазматические компоненты (например, митохондрии) нацелены и изолированы от остальной части клетки в двухмембранной везикуле, известной как аутофагосома, которая, со временем сливается с доступной лизосомой, привнося свой особый процесс управления и утилизации отходов; и в конечном итоге содержимое везикулы (теперь называемое автолизосомой ) разлагается и перерабатывается.
При болезни аутофагия рассматривается как адаптивный ответ на стресс, способствующий выживанию клетки; но в других случаях это, по-видимому, способствует гибели клеток и заболеваемости. В крайнем случае голодания распад клеточных компонентов способствует выживанию клеток за счет поддержания клеточного уровня энергии.
Слово «аутофагия» существовало и часто использовалось с середины 19 века. В своем нынешнем употреблении термин аутофагия был придуман бельгийским биохимиком Кристианом де Дюв в 1963 году на основе его открытия функций лизосом. Идентификация генов, связанных с аутофагией, у дрожжей в 1990-х годах позволила исследователям установить механизмы аутофагии, что в конечном итоге привело к присуждению Нобелевской премии по физиологии и медицине 2016 года японскому исследователю Йошинори Осуми..
Впервые аутофагию наблюдали Кит Р. Портер и его ученик Томас Эшфорд в Институте Рокфеллера. В январе 1962 года они сообщили об увеличении количества лизосом в клетках печени крыс после добавления глюкагона, и что некоторые смещенные лизосомы к центру клетки содержали другие клеточные органеллы, такие как митохондрии. Они назвали это автолизом в честь Кристиана де Дуве и Алекса Б. Новикова. Однако Портер и Эшфорд ошибочно интерпретировали свои данные как образование лизосом (игнорируя ранее существовавшие органеллы). Лизосомы могут быть не клеточными органеллами, а частью цитоплазмы, такой как митохондрии, и эти гидролитические ферменты продуцируются микротелами. В 1963 году Хрубан, Спарго и его коллеги опубликовали подробное ультраструктурное описание «очаговой деградации цитоплазмы» со ссылкой на немецкое исследование 1955 года секвестрации, вызванной травмой. Хрубан, Спарго и его коллеги определили три непрерывных стадии созревания изолированной цитоплазмы до лизосом, и что этот процесс не ограничивался состояниями повреждения, которые функционировали в физиологических условиях для «повторного использования клеточного материала» и «удаления органелл» во время дифференцировки.. Вдохновленный этим открытием, де Дюв окрестил явление «аутофагией». В отличие от Портера и Эшфорда, де Дюв задумал этот термин как часть лизосомальной функции, описывая роль глюкагона как основного индуктора деградации клеток в печени. Вместе со своим учеником Расселом Детером он установил, что лизосомы ответственны за аутофагию, вызванную глюкагоном. Это был первый случай, когда был установлен тот факт, что лизосомы являются участками внутриклеточной аутофагии.
В 1990-х годах несколько групп ученых независимо открыли гены, связанные с аутофагией, с использованием почкующихся дрожжей. Примечательно, что Ёсинори Осуми и Майкл Тумм исследовали неселективную аутофагию, вызванную голоданием; Тем временем Дэниел Клионски открыл путь нацеливания из цитоплазмы в вакуоль (CVT), который является формой избирательной аутофагии. Вскоре они обнаружили, что на самом деле смотрят на один и тот же путь, только под разными углами. Первоначально гены, открытые этими и другими группами дрожжей, получили разные названия (APG, AUT, CVT, GSA, PAG, PAZ и PDD). В 2003 году исследователи дрожжей выступили за единую номенклатуру, чтобы использовать ATG для обозначения генов аутофагии. Нобелевская премия по физиологии и медицине 2016 года была присуждена Ёсинори Осуми, хотя некоторые отмечали, что эта награда могла быть более всеобъемлющей.
На рубеже 21 века область исследований аутофагии пережила ускоренный рост. Знание генов ATG предоставило ученым более удобные инструменты для анализа функций аутофагии в отношении здоровья и болезней человека. В 1999 году группа Бет Левин опубликовала знаменательное открытие, связывающее аутофагию с раком. На сегодняшний день взаимосвязь между раком и аутофагией продолжает оставаться основной темой исследований аутофагии. Значительное внимание также привлекла роль аутофагии в нейродегенерации и иммунной защите. В 2003 году в Уотервилле прошла первая исследовательская конференция Гордона по аутофагии. В 2005 году Даниэль Клионски запустил Autophagy, научный журнал, посвященный этой области. Первое по аутофагии было проведено в 2007 году в Монтерее. В 2008 году Кэрол Э. Мерсер создала слитый белок BHMT (GST-BHMT), который показал сайт-специфическую фрагментацию в клеточных линиях, вызванную голоданием. Распад бетаин-гомоцистеинметилтрансферазы (BHMT), метаболического фермента, можно использовать для оценки потока аутофагии в клетках млекопитающих.
В современной литературе бразильский писатель Леонид Бозио выражает аутофагию как экзистенциальный вопрос. Психологическая драма книги Tempos Sombrios рассказывает о персонажах, поглощающих свои жизни в недостоверном существовании.
Аутофагия, опосредованная макро-, микро- и шаперонами, опосредуется генами, связанными с аутофагией, и связанными с ними ферментами. Затем макроаутофагия делится на объемную и избирательную аутофагию. В избирательной аутофагии происходит аутофагия органелл; митофагия, липофагия, пексофагия, хлорофагия, рибофагия и другие.
Макроаутофагия - это основной путь, используемый в первую очередь для уничтожения поврежденных клеток органелл или неиспользованных белков. Сначала фагофор поглощает материал, который необходимо разложить, который образует двойную мембрану, известную как аутофагосома, вокруг органеллы, предназначенной для разрушения. Затем аутофагосома проходит через цитоплазму клетки к лизосоме, и две органеллы сливаются. Внутри лизосомы содержимое аутофагосомы разлагается с помощью кислой лизосомальной гидролазы.
Микроаутофагия, с другой стороны, включает прямое поглощение цитоплазматического материала лизосомой. Это происходит путем инвагинации, то есть сворачивания внутрь лизосомальной мембраны или клеточного выпячивания.
Опосредованная шаперонами аутофагия, или CMA, является очень сложным и специфическим путем, который включает распознавание hsc70 -содержащий комплекс. Это означает, что белок должен содержать сайт узнавания для этого комплекса hsc70, который позволит ему связываться с этим шапероном, образуя комплекс СМА-субстрат / шаперон. Затем этот комплекс перемещается к лизосомному мембраносвязанному белку, который распознает и связывается с рецептором CMA. После распознавания субстратный белок разворачивается и перемещается через лизосомную мембрану с помощью лизосомального шаперона hsc70. CMA значительно отличается от других типов аутофагии, потому что он перемещает белковый материал поочередно и чрезвычайно избирательно определяет, какой материал пересекает лизосомный барьер.
Митофагия - это избирательное разложение митохондрии путем аутофагии. Это часто происходит с дефектными митохондриями в результате повреждения или стресса. Митофагия способствует обновлению митохондрий и предотвращает накопление дисфункциональных митохондрий, которые могут привести к клеточной дегенерации. Он опосредуется (у дрожжей) и NIX и его регулятором BNIP3 у млекопитающих. Митофагия регулируется белками PINK1 и parkin. Возникновение митофагии не ограничивается поврежденными митохондриями, но также включает неповрежденные митохондрии.
Липофагия - это разложение липидов в результате аутофагии, функция, которая, как было показано, существует как в клетках животных, так и в клетках грибов. Однако роль липофагии в растительных клетках остается неясной. В липофагии мишенью являются липидные структуры, называемые липидными каплями (LDs), сферические «органеллы» с ядром в основном из триацилглицеринов (TAG) и однослойным фосфолипидами и мембранные белки. В клетках животных основным липофагическим путем является поглощение LD фагофором, макроаутофагия. С другой стороны, в грибковых клетках микроплипофагия составляет основной путь и особенно хорошо изучена у почкующихся дрожжей Saccharomyces cerevisiae. Липофагия была впервые обнаружена у мышей и опубликована в 2009 году.
Аутофагия осуществляется генами, связанными с аутофагией (Atg). До 2003 года использовалось десять или более названий, но после этого исследователи грибковой аутофагии разработали единую номенклатуру. Atg или ATG означает связанный с аутофагией. В нем не указан ген или белок.
Первые гены аутофагии были идентифицированы генетическим скринингом, проведенным на Saccharomyces cerevisiae. После их идентификации эти гены были функционально охарактеризованы, а их ортологи у множества различных организмов были идентифицированы и изучены.
У млекопитающих, определение аминокислот и дополнительные сигналы, такие как поскольку факторы роста и активные формы кислорода регулируют активность протеина киназ mTOR и AMPK. Эти две киназы регулируют аутофагию посредством ингибирующего фосфорилирования Unc-51-подобных киназ ULK1 и ULK2 (гомологов Atg1 млекопитающих). Индукция аутофагии приводит к дефосфорилированию и активации киназ ULK. ULK является частью белкового комплекса, содержащего Atg13, Atg101 и FIP200. ULK фосфорилирует и активирует Beclin-1 (гомолог Atg6 у млекопитающих), который также является частью белкового комплекса. Индуцируемый аутофагией комплекс Beclin-1 содержит белки PIK3R4 (p150) и фосфатидилинозитол-3-фосфаткиназу класса III (PI (3) K) Vps34. Активные комплексы ULK и Beclin-1 перемещаются в место инициации аутофагосомы, на фагофор, где они оба вносят вклад в активацию последующих компонентов аутофагии.
Будучи активным, VPS34 фосфорилирует липид фосфатидилинозит для образования фосфатидилинозитол-3-фосфата (PtdIns (3) P) на поверхности фагофора. Сгенерированный PtdIns (3) P используется в качестве точки стыковки для белков, несущих мотив связывания PtdIns (3) P. WIPI2, связывающий белок PtdIns (3) P из семейства белков WIPI (белок WD-повторов, взаимодействующий с фосфоинозитидами), как недавно было показано, физически связывается. Atg16L1 является членом E3-подобного белкового комплекса, участвующего в одной из двух убиквитин -подобных систем конъюгации, необходимых для образования аутофагосом. Его связывание с помощью WIPI2 привлекает его к фагофору и опосредует его активность.
Первая из двух убиквитин-подобных систем конъюгации, участвующих в аутофагии, ковалентно связывает убиквитин- как белок Atg12 до Atg5. Затем полученный конъюгированный белок связывает Atg16L1 с образованием E3-подобного комплекса, который функционирует как часть второй убиквитин-подобной системы конъюгации. Этот комплекс связывает и активирует Atg3, который ковалентно связывает гомологи убиквитиноподобного дрожжевого белка ATG8 (LC3A-C, GATE16 и GABARAPL1-3) у млекопитающих., наиболее изученными из которых являются белки LC3, до липида фосфатидилэтаноламин (PE) на поверхности аутофагосом. Липидированный LC3 способствует закрытию аутофагосом и делает возможным стыковку определенных грузов и адаптерных белков, таких как секвестосома-1 / p62. Завершенная аутофагосома затем сливается с лизосомой под действием множества белков, включая SNAREs и UVRAG. После слияния LC3 удерживается на внутренней стороне везикулы и разрушается вместе с грузом, в то время как молекулы LC3, прикрепленные к внешней стороне, отщепляются и рециркулируются. Содержимое автолизосомы впоследствии разлагается, и их строительные блоки высвобождаются из везикулы под действием пермеаз.
сиртуина 1 (SIRT1), стимулируя аутофагию, предотвращая ацетилирование белков ( посредством деацетилирования), необходимого для аутофагии, что продемонстрировано на культивируемых клетках, эмбриональных и неонатальных тканях. Эта функция обеспечивает связь между экспрессией сиртуина и клеточным ответом на ограниченные питательные вещества из-за ограничения калорий.
Аутофагия играет роль в различных клеточных функциях. Одним из конкретных примеров являются дрожжи, где недостаток питательных веществ вызывает высокий уровень аутофагии. Это позволяет разрушать ненужные белки, а аминокислоты повторно использовать для синтеза белков, необходимых для выживания. У высших эукариот аутофагия индуцируется в ответ на истощение питательных веществ, которое происходит у животных при рождении после прекращения транс-плацентарного питания, а также истощения питательных веществ в культивируемых клетках и тканях. Мутантные дрожжевые клетки, которые обладают пониженной аутофагической способностью, быстро погибают в условиях дефицита питания. Исследования мутантов apg предполагают, что аутофагия через аутофагические тельца необходима для деградации белков в вакуолях в условиях голодания, и что по крайней мере 15 генов APG участвуют в аутофагии у дрожжей. Ген, известный как ATG7, участвует в аутофагии, опосредованной питательными веществами, поскольку исследования на мышах показали, что аутофагия, вызванная голоданием, была нарушена у мышей с дефицитом atg7.
В микробиологии, ксенофагия - аутофагическая деградация инфекционных частиц. Клеточный аутофагический аппарат также играет важную роль в врожденном иммунитете. Внутриклеточные патогены, такие как Mycobacterium tuberculosis (бактерия, вызывающая туберкулез ), подвергаются разрушению с помощью того же клеточного аппарата и регуляторных механизмов, которые нацелены на митохондрии хозяина на деградацию. Между прочим, это еще одно свидетельство эндосимбиотической гипотезы. Этот процесс обычно приводит к разрушению инвазивного микроорганизма, хотя некоторые бактерии могут блокировать созревание фагосом в разлагающиеся органеллы, называемые фаголизосомами. Стимуляция аутофагии в инфицированных клетках может помочь преодолеть это явление, восстанавливая деградацию патогенов.
Вирус везикулярного стоматита, как полагают, захватывается аутофагосомой из цитозоля и перемещается в эндосомы, где обнаружение происходит посредством распознавания образов рецептор, называемый толл-подобным рецептором 7, обнаруживающий одноцепочечную РНК. После активации toll-подобного рецептора инициируются внутриклеточные сигнальные каскады, ведущие к индукции интерферона и других противовирусных цитокинов. Подмножество вирусов и бактерий нарушают аутофагический путь, чтобы способствовать их собственной репликации. Галектин-8 недавно был идентифицирован как внутриклеточный «опасный рецептор», способный инициировать аутофагию против внутриклеточных патогенов. Когда галектин-8 связывается с поврежденной вакуолью, он задействует адаптер аутофагии, такой как NDP52, что приводит к образованию аутофагосомы и бактериальной деградации.
Аутофагия разрушает поврежденные органеллы, клеточные мембраны и белки, и выбор против аутофагии считается одной из основных причин накопления поврежденных клеток и старения. Регуляторы аутофагии и аутофагии участвуют в ответе на лизосомные повреждения, часто под действием галектинов, таких как галектин-3 и галектин-8, которые, в свою очередь, привлекают рецепторы, такие как как TRIM16. и NDP52 плюс напрямую влияют на активность mTOR и AMPK, тогда как mTOR и AMPK ингибируют и активируют аутофагию соответственно
Один из механизмы запрограммированной гибели клеток (PCD) связаны с появлением аутофагосом и зависят от белков аутофагии. Эта форма гибели клеток, скорее всего, соответствует процессу, который был морфологически определен как аутофагическая PCD. Однако постоянно возникает один вопрос: является ли аутофагическая активность умирающих клеток причиной смерти или фактически является попыткой ее предотвратить. Морфологические и гистохимические исследования до сих пор не доказали причинную связь между аутофагическим процессом и гибелью клеток. Фактически, недавно появились веские аргументы в пользу того, что аутофагическая активность в умирающих клетках может быть механизмом выживания. Исследования метаморфоза насекомых показали, что клетки претерпевают форму PCD, которая отличается от других форм; они были предложены как примеры аутофагической гибели клеток. Недавние фармакологические и биохимические исследования показали, что выживаемость и летальная аутофагия можно различать по типу и степени регуляторных сигналов во время стресса, особенно после вирусной инфекции. Эти обнадеживающие результаты не были исследованы в невирусных системах.
Аутофагия необходима для базального гомеостаза ; это также чрезвычайно важно для поддержания гомеостаза мышц во время физических упражнений. Аутофагия на молекулярном уровне изучена лишь частично. Исследование на мышах показывает, что аутофагия важна для постоянно меняющихся потребностей в питании и энергии, особенно в метаболических путях катаболизма белков. В исследовании 2012 г., проведенном Юго-западным медицинским центром Техасского университета на Даллас, мутантные мыши (с нокаутной мутацией BCL2 сайты фосфорилирования для получения потомства, которое показывало нормальный уровень базовой аутофагии, но не имело дефицита стресс-индуцированной аутофагии), были протестированы, чтобы оспорить эту теорию. Результаты показали, что по сравнению с контрольной группой эти мыши продемонстрировали снижение выносливости и измененный метаболизм глюкозы во время интенсивных упражнений.
Другое исследование продемонстрировало, что скелетные мышцы волокна мышей с нокаутом коллагена VI проявляли признаки дегенерации из-за недостаточности аутофагии, которая приводила к накоплению поврежденных митохондрий и чрезмерной гибели клеток. Однако аутофагия, вызванная физическими упражнениями, была безуспешной; но когда аутофагия вызывалась искусственно после тренировки, накопление поврежденных органелл в мышечных волокнах с дефицитом коллагена VI предотвращалось и поддерживался клеточный гомеостаз. Оба исследования демонстрируют, что индукция аутофагии может способствовать положительному метаболическому эффекту упражнений и что она важна для поддержания гомеостаза мышц во время упражнений, особенно в волокнах коллагена VI.
Работа в Институте клеточной биологии Университета of Bonn, показали, что определенный тип аутофагии, то есть селективная аутофагия с помощью шаперона (CASA), индуцируется в сокращающихся мышцах и необходим для поддержания мышцы саркомера под механическим напряжением. Комплекс шаперонов CASA распознает механически поврежденные компоненты цитоскелета и направляет эти компоненты через убиквитин -зависимый путь аутофагической сортировки в лизосомы для утилизации. Это необходимо для поддержания мышечной активности.
Поскольку аутофагия уменьшается с возрастом, и возраст является основным фактором риска остеоартрита, роль аутофагии в развитии это заболевание предлагается. Количество белков, участвующих в аутофагии, уменьшается с возрастом как в суставном хряще человека, так и в мышах . Механическое повреждение хрящевых эксплантатов в культуре также снижает белки аутофагии. В нормальном хряще аутофагия постоянно активируется, но с возрастом она нарушается и предшествует гибели хрящевых клеток и структурным повреждениям. Таким образом, аутофагия участвует в нормальном защитном процессе (хондрозащита ) в суставе.
Рак часто возникает, когда нарушены несколько различных путей, регулирующих дифференцировку клеток. Аутофагия играет важную роль при раке - как в защите от рака, так и в потенциально способствующей его росту. Аутофагия может способствовать развитию рака, способствуя выживанию голодающих опухолевых клеток или разрушающих апоптотические медиаторы посредством аутофагии: в таких случаях следует использовать ингибиторы поздних стадий аутофагии (например, хлорохин ) на клетки, которые используют аутофагию для выживания, увеличивают количество раковых клеток, убитых противоопухолевыми препаратами.
Роль аутофагии при раке тщательно изучена и изучена. Имеются данные, которые подчеркивают роль аутофагии как супрессора опухолей и фактора выживания опухолевых клеток. Однако недавние исследования показали, что аутофагия с большей вероятностью будет использоваться в качестве супрессора опухоли согласно нескольким моделям.
Несколько экспериментов было проведено на мышах и различных Beclin1, a белок, регулирующий аутофагию. Когда ген Beclin1 был изменен на гетерозиготный (Beclin 1 +/-), мыши оказались склонными к опухоли. Однако при сверхэкспрессии Beclin1 развитие опухоли подавлялось. Однако следует проявлять осторожность при интерпретации фенотипов мутантов беклина и приписывании наблюдений дефекту аутофагии: Беклин1 обычно требуется для продукции фосфатидилинозитол-3-фосфата и, как таковой, влияет на многочисленные лизосомные и эндосомные функции, включая эндоцитоз и эндоцитарную деградацию активированных рецепторы факторов роста. В поддержку возможности того, что Beclin1 влияет на развитие рака посредством независимого от аутофагии пути, является тот факт, что основные факторы аутофагии, которые, как известно, не влияют на другие клеточные процессы и определенно не известны, влияют на пролиферацию и гибель клеток, такие как Atg7 или Atg5., показывают совершенно другой фенотип, когда соответствующий ген нокаутирован, что не включает образование опухоли. Кроме того, полный нокаут Beclin1 является эмбриональным летальным исходом, тогда как нокаут Atg7 или Atg5 - нет.
Некроз и хроническое воспаление также ограничиваются аутофагией, которая помогает защитить от образования опухолевых клеток.
В качестве альтернативы, аутофагия также была показано, что он играет большую роль в выживании опухолевых клеток. В раковых клетках аутофагия используется как способ борьбы со стрессом клетки. Например, индукция аутофагии с помощью miRNA-4673 - это механизм, способствующий выживанию, который улучшает устойчивость раковых клеток к радиации. Как только эти гены, связанные с аутофагией, были подавлены, гибель клеток усиливалась. Увеличение метаболической энергии компенсируется функциями аутофагии. Эти метаболические стрессы включают гипоксию, недостаток питательных веществ и увеличение пролиферации. Эти стрессы активируют аутофагию, чтобы рециркулировать АТФ и поддерживать выживание раковых клеток. Было показано, что аутофагия обеспечивает непрерывный рост опухолевых клеток за счет поддержания выработки клеточной энергии. За счет ингибирования генов аутофагии в этих опухолевых клетках была обнаружена регрессия опухоли и увеличение выживаемости органов, пораженных опухолями. Кроме того, было показано, что ингибирование аутофагии повышает эффективность противоопухолевой терапии.
Клетки, которые подвергаются сильному стрессу, погибают либо в результате апоптоза. или некроз. Длительная активация аутофагии приводит к высокой скорости оборота белков и органелл. Высокий уровень выше порога выживания может убить раковые клетки с высоким порогом апоптоза. Этот метод может использоваться в качестве терапевтического лечения рака.
Новые разработки в области исследований показали, что таргетированная аутофагия может быть жизнеспособным терапевтическим решением в борьбе с раком. Как обсуждалось выше, аутофагия играет роль как в подавлении опухоли, так и в выживании опухолевых клеток. Таким образом, качества аутофагии можно использовать в качестве стратегии профилактики рака. Первая стратегия - вызвать аутофагию и усилить ее свойства подавления опухоли. Вторая стратегия заключается в подавлении аутофагии и, таким образом, индуцировании апоптоза.
Первая стратегия была протестирована путем изучения противоопухолевых эффектов доза-ответ во время терапии, индуцированной аутофагией. Эти методы лечения показали, что аутофагия увеличивается в зависимости от дозы. Это также напрямую связано с ростом раковых клеток в зависимости от дозы. Эти данные поддерживают разработку методов лечения, стимулирующих аутофагию. Во-вторых, ингибирование белковых путей, которые, как известно, вызывают аутофагию, также может служить в качестве противоопухолевой терапии.
Вторая стратегия основана на идее, что аутофагия - это система деградации белка, используемой для поддержания гомеостаза, и открытиях, что ингибирование аутофагия часто приводит к апоптозу. Ингибирование аутофагии более рискованно, поскольку может привести к выживанию клеток вместо желаемой гибели клеток.
Отрицательные регуляторы аутофагии, такие как mTOR, cFLIP, EGFR и организованы для работы на разных стадиях каскада аутофагии. Конечные продукты аутофагического пищеварения также могут служить регуляторным механизмом отрицательной обратной связи для прекращения длительной активности.
Регуляторы аутофагии, регулирующие регуляторы воспаления, и наоборот. наоборот. Клетки организмов позвоночных обычно активируют воспаление, чтобы повысить способность иммунной системы избавляться от инфекций и инициировать процессы, восстанавливающие структуру и функцию тканей. Следовательно, очень важно сочетать регуляцию механизмов удаления клеточного и бактериального мусора с основными факторами, регулирующими воспаление: деградация клеточных компонентов лизосомой во время аутофагии служит для повторного использования жизненно важных молекул и создания пула строительных блоков для помощи клетка реагирует на изменение микросреды. Белки, контролирующие воспаление и аутофагию, образуют сеть, которая имеет решающее значение для функций тканей, которая не регулируется при раке: в раковых клетках аберрантно экспрессируемые и мутантные белки увеличивают зависимость выживания клеток от «перестроенной» сети протеолитических систем, защищающих злокачественные клетки. от апоптотических белков и от распознавания иммунной системой. Это делает раковые клетки уязвимыми для воздействия на регуляторы аутофагии.
Болезнь Паркинсона - это нейродегенеративное расстройство, частично вызванное гибелью клеток мозга и стволовых клеток мозга. во многих ядрах, таких как черная субстанция. Болезнь Паркинсона характеризуется включениями белка, называемого альфа-синуклиеном (тельца Леви), в пораженные нейроны, которые клетки не могут разрушить. Считается, что нарушение регуляции пути аутофагии и мутации аллелей, регулирующих аутофагию, вызывают нейродегенеративные заболевания. Аутофагия необходима для выживания нейронов. Без эффективной аутофагии нейроны собирают агрегаты убиквитинированного белка и разлагаются. Убиквитинированные белки - это белки, которые были помечены убиквитином для разложения. Мутации аллелей синуклеина приводят к увеличению pH лизосом и ингибированию гидролаз. В результате снижается способность лизосом к деградации. Существует несколько генетических мутаций, вызывающих заболевание, включая потерю функции PINK1 и Паркин. Утрата функции этих генов может привести к повреждению митохондриальных скоплений и белковых агрегатов, что может привести к клеточной дегенерации. Митохондрии вызывают болезнь Паркинсона. При идиопатической болезни Паркинсона заболевание обычно вызывается дисфункциональными митохондриями, клеточным окислительным стрессом, аутофагическими изменениями и агрегацией белков. Это может привести к набуханию и деполяризации митохондрий.
Поскольку нарушение регуляции аутофагии вовлечено в патогенез широкого спектра заболеваний, прилагаются большие усилия, чтобы идентифицировать и охарактеризовать небольшие синтетические или природные молекулы, которые могут его регулировать.
Биологический портал 