ROCK1

редактировать
ROCK1
Protein ROCK1 PDB 1s1c.png
Доступные структуры
PDB Поиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
Псевдонимы ROCK1, P160ROCK, ROCK-I, Rho-ассоциированная спиральная спираль, содержащая протеинкиназу 1
Внешние идентификаторыOMIM: 601702 MGI: 107927 HomoloGene: 55899 GeneCards: ROCK1
Расположение гена (человек)
Хромосома 18 (человек)
Chr. Хромосома 18 (человек)
Хромосома 18 (человек) Местоположение генома для ROCK1 Местоположение генома для ROCK1
Группа 18q11.1Начало20,946,906 bp
Конец21,111,813 bp
Orthologs
SpeciesHumanMouse
Entrez

6093

19877

Ensembl

ENSG00000067900

ENSMUSG00000024290

UniProt

Q13464

P70335

RefSeq (мРНК)

NM_005406

NM_009071

RefSeq (белок)

NP_005397

NP_033097

Местоположение (UCSC)Chr 18: 20.95 - 21.11 Mb Chr 18: 10.06 - 10.18 Mb
PubMed search
Wikidata
View / Edit Human View / Edit Mouse

ROCK1 - это белок серин / треонинкиназа, также известная как rh о-ассоциированная, содержащая спиральную спираль протеинкиназа 1 . Другие распространенные названия - ROKβ и P160ROCK. ROCK1 является основным нижестоящим эффектором небольшой GTPase RhoA и является регулятором актомиозина цитоскелета, который способствует генерации сократительной силы. ROCK1 играет роль в раке и, в частности, в подвижности клеток, метастазах и ангиогенезе.

Содержание

  • 1 Ген и экспрессия
  • 2 Структура и регуляция
  • 3 Субстраты и взаимодействия
  • 4 Функция
  • 5 Взаимодействия
  • 6 Клиническая значимость
    • 6.1 Роль в раке
    • 6.2 Ангиогенез
    • 6.3 Рак груди
    • 6.4 Ингибиторы ROCK1 в терапии рака
    • 6.5 Другие болезни
  • 7 См. Также
  • 8 Ссылки
  • 9 Дополнительная литература
  • 10 Внешние ссылки

Ген и экспрессия

ROCK1 - это также название гена, который кодирует протеин ROCK1, серин / треонинкиназа. ROCK1 активируется при связывании с GTP-связанной формой RhoA. Ген ROCK1 человека расположен на хромосоме 18 человека с конкретным расположением 18q11.1. Расположение пары оснований начинается с 18 529 703 и заканчивается на 18 691 812 п.н. и переводит в 1354 аминокислоты.

ROCK1 имеет повсеместное тканевое распределение, но субклеточно считается колокализованным с центросомами. Это согласуется с его функцией как ключевого модулятора клеточной подвижности, инвазии опухолевых клеток и актина организации цитоскелета. У крыс ROCK1 экспрессируется в легких, печени, селезенке, почках и семенниках.

Структура и регуляция

Структура ROCK1 представляет собой серин / треонин киназу с молекулярной массой 158 кДа. Это гомодимер, состоящий из каталитического киназного домена (остатки 76-338), расположенного на амино- или N-конце белка, области спиральной спирали (остатки 425-1100). содержащий Rho-связывающий домен и домен гомологии плекстрина (остатки 1118-1317) с богатым цистеином доменом. Когда субстрат отсутствует, ROCK1 представляет собой петлевую структуру с автоингибированием. Ферментная активность ROCK1 ингибируется, когда гомологичные плекстрину и Rho-связывающие домены на С-конце независимо связываются с N-концевым доменом киназы. Когда субстрат, такой как GTP-связанный RhoA, связывается с Rho-связывающей областью домена спиральной спирали, взаимодействия между N-концом и C-концом нарушаются, таким образом активируя белок. Расщепление C-концевого ингибирующего домена каспазой-3 во время апоптоза также может активировать киназу.

Этот взгляд на аутоингибирование, вызванный связыванием RhoA, был поставлен под сомнение данные электронной микроскопии низкого разрешения, показывающие, что ROCK представляет собой конститутивный линейный димер длиной 120 нм. Согласно этим новым данным, ROCK не нужно активировать с помощью RhoA или фосфорилирования, потому что он всегда активен, и будет ли ROCK фосфорилировать свои субстраты (например, регуляторной легкой цепи миозина ) зависит только от об их субклеточной локализации.

Есть еще одна изоформа ROCK, известная как ROCK2. ROCK2 расположен в 2p24 и очень гомологичен ROCK1 с общей идентичностью аминокислотной последовательности 65%. Идентичность в Rho-связывающем домене составляет 58% и приблизительно 92% в киназном домене. Изоформы ROCK кодируются двумя разными идентифицированными генами и экспрессируются повсеместно.

Связывание GTPase-RhoA может увеличивать активность ROCK1 в 1,5-2 раза. Без связывания RhoA липиды, такие как арахидоновая кислота или сфингозинфосфорилхолин, могут увеличивать активность ROCK1 в 5-6 раз. Эти два липида взаимодействуют с доменом гомологии плекстрина, тем самым нарушая его способность ингибировать ROCK1. G-белок RhoE связывается с N-концом ROCK1 и ингибирует его активность, предотвращая RhoA привязка. Было показано, что небольшие G-белки Gem и Rad связывают и ингибируют функцию ROCK1, но механизм их действия неясен.

Субстраты и взаимодействия

Сайты фосфорилирования ROCK1 находятся в RXXS / T или RXS / T. Идентифицировано более 15 субстратов ROCK1, и активация из этих субстратов наиболее часто приводит к образованию актиновых филаментов и перестройкам цитоскелета. MYPT-1 участвует в пути сокращения гладких мышц. Когда ROCK1 активируется связыванием GTPase RhoA, он производит несколько сигнальных каскадов. Например, RhoA является одним из нижестоящих сигнальных каскадов, активируемых фактором роста эндотелия сосудов (VEGF ). ROCK1 действует как негативный регулятор активации эндотелиальных клеток VEGF и ангиогенеза. Активация ROCK1 с помощью RhoA также способствует стабилизации F-актина, фосфорилированию регуляторной легкой цепи миозина (MLC) и повышению сократимости, что играет решающую роль в миграции опухолевых клеток и метастазировании.. Этот активированный ROCK1 также активирует LIM киназу, которая фосфорилирует кофилин, ингибируя его актин-деполимеризирующую активность. Эта деполимеризация приводит к стабилизации актиновых филаментов и уменьшению разветвления, что способствует сокращению.

Сердечный тропонин является еще одним субстратом ROCK1, который после фосфорилирования вызывает снижение напряжения в сердечных миоцитах. ROCK1 также действует как супрессор миграции воспалительных клеток, регулируя фосфорилирование и стабильность PTEN.

Функция

ROCK1 имеет широкий диапазон функций в теле. Это ключевой регулятор актин-миозинового сокращения, стабильности и клеточной полярности. Они вносят вклад во многие процессы, такие как регуляция морфологии, транскрипции генов, пролиферация, дифференцировка, апоптоз и онкогенная трансформация. Другие функции включают сокращение гладких мышц, организацию актинового цитоскелета, формирование стрессовых волокон и очаговой адгезии, ретракцию нейритов, клеточную адгезию и подвижность. Эти функции активируются путем фосфорилирования DAPK3, GFAP, LIMK1, LIMK2, MYL9 / MLC2, PFN1 и PPP1R12A. Кроме того, ROCK1 фосфорилирует FHOD1 и действует синергетически с ним, способствуя SRC-зависимой неапоптотической плазматической мембране пузырчатости. Он также необходим для позиционирования центросомы и зависимого от центросомы выхода из митоза.

Взаимодействия

Было показано, что ROCK1 взаимодействует с:

Клиническое значение

У людей основной функцией ROCK1 является сократимость актомиозина. Как упоминалось ранее, это вносит вклад во многие проксимальные процессы, такие как регуляция морфологии, подвижности и адгезии клетка-клетка и клетка-матрица. Кроме того, киназы ROCK влияют на более отдаленные клеточные процессы, включая транскрипцию, пролиферацию, дифференцировку, апоптоз и онкогенную трансформацию генов. Учитывая такое разнообразие функций, неудивительно, что ROCK1 участвует во многих аспектах рака.

Роль в развитии рака

Недавние исследования с особым вниманием изучали роль ROCK1 в развитии рака. сосредоточены на подвижности клеток, метастазировании и ангиогенезе. Rho GTPases, такие как RhoA, активно участвуют в морфологических изменениях в клетках. Когда опухоль прогрессирует из инвазивной формы в метастатическую, она требует, чтобы они претерпели эти драматические морфологические изменения. Следовательно, повышенная экспрессия RhoA и его нижестоящего эффектора ROCK1 часто наблюдается при раке человека. Эти виды рака обычно являются более инвазивными и метастатическими фенотипами.

Ангиогенез

Повышенная экспрессия RhoA и ROCK1 в путях миграции эндотелиальных клеток может вызывать усиление ангиогенеза и метастатическое поведение в опухолевых клетках. Было высказано предположение, что ROCK1 либо регулирует экспрессию ангиогенных факторов, либо активация ROCK1 способствует ангиогенезу за счет увеличения пластичности опухоли. Уменьшая силу межклеточного взаимодействия и способствуя перемещению опухолевых клеток, ROCK1 может позволить эндотелиальным клеткам легче проникать в опухолевую массу.

Рак молочной железы

Избыточная экспрессия ROCK1 и RhoA возникает часто наблюдается при раке груди. Активированный ROCK1 фосфорилирует MLC, участвующий в актин-миозиновой сократимости. RhoA также активирует активность киназы очаговой адгезии. Вместе эти два пути создают подвижный и инвазивный фенотип раковых клеток. Рак молочной железы часто содержит области пониженного содержания O2, что увеличивает активность факторов, вызывающих гипоксию (HIF ). Было показано, что HIF активируют транскрипцию RhoA и ROCK1, что приводит к изменениям цитоскелета, лежащим в основе фенотипа инвазивных раковых клеток.

Ингибиторы ROCK1 в терапии рака

Ингибиторы ROCK1 могут использоваться в терапии рака для:

Ингибирование ROCK1 для лечения рака не одобрено для использования в стандартной терапии. Y27632 и Фасудил являются примерами ингибиторов ROCK1. Оба ингибируют ROCK1, конкурируя с АТФ за сайт активации киназы. Эксперименты с Y27632 показывают, что это многообещающий кандидат в качестве терапевтического антигипертензивного средства. Фасудил использовался для характеристики роли ROCK1 в сосудистой функции в клинических исследованиях и был одобрен для использования в Японии для лечения церебрального вазоспазма после субарахноидального кровоизлияния.

других заболеваний

Передача сигналов ROCK1 играет важную роль во многих заболеваниях, включая диабет, нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Паркинсона и боковой амиотрофический склероз ( ALS) и легочная гипертензия.

См. Также

Ссылки

Дополнительная литература

Внешние ссылки

Последняя правка сделана 2021-06-03 04:49:24
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru
Соглашение
О проекте