Войти
| Ангиогенез | |
|---|---|
 Ангиогенез после васкулогенеза | |
| Идентификаторы | |
| MeSH | D018919 |
| Анатомическая терминология [редактировать в Викиданных ] | |
3D-медицинская анимация, все еще демонстрирующая ангиогенез Ангиогенез - это физиологический процесс, посредством которого новые кровеносные сосуды формируются из ранее существовавших сосудов, сформированных на более ранней стадии васкулогенеза. Ангиогенез продолжает рост сосудистой сети за счет процессов прорастания и расщепления. Васкулогенез - это эмбриональное образование эндотелиальных клеток из клеток-предшественников мезодермы и неоваскуляризации, хотя обсуждения не всегда точны (особенно в старые тексты). Первые сосуды в развивающемся эмбрионе формируются в результате васкулогенеза, после чего ангиогенез отвечает за большую часть, если не за весь рост кровеносных сосудов во время развития и при заболевании.
Ангиогенез - это нормальный и жизненно важный процесс роста и развития, а также заживления ран и образования грануляционной ткани. Однако это также фундаментальный шаг в переходе опухолей из доброкачественного состояния в злокачественное, что приводит к применению ингибиторов ангиогенеза в лечении. рака. Существенная роль ангиогенеза в росте опухоли была впервые предложена в 1971 году Джудой Фолкманом, который описал опухоли как «горячие и кровянистые», что свидетельствует о том, что, по крайней мере, для многих типов опухолей, промывная перфузия и даже гиперемия характерны.
Росточный ангиогенез был первой идентифицированной формой ангиогенез, и поэтому он гораздо более понятен, чем инвагинальный ангиогенез. Это происходит в несколько хорошо известных стадий. Первоначальный сигнал исходит от участков ткани, лишенных сосудистой сети. Гипоксия, которая отмечается в этих областях, заставляет ткани требовать наличия питательных веществ и кислорода, которые позволяют тканям осуществлять метаболическую активность. Из-за этого паренхимные клетки будут секретировать фактор роста эндотелия сосудов (VEGF-A ), который является проангиогенным фактором роста. Эти биологические сигналы активируют рецепторы на эндотелиальных клетках, присутствующих в уже существующих кровеносных сосудах. Во-вторых, активированные эндотелиальные клетки, также известные как концевые клетки, начинают выделять ферменты, называемые протеазами, которые разрушают базальную мембрану, позволяя эндотелиальным клеткам ускользать из исходные (материнские) стенки сосуда. эндотелиальные клетки затем пролиферируют в окружающую матрицу и образуют сплошные отростки, соединяющие соседние сосуды. Клетки, которые пролиферируют, расположены за кончиками клеток и известны как клетки стебля. Размножение этих клеток позволяет капиллярному отростку одновременно увеличиваться в длине.
По мере того, как ростки распространяются к источнику ангиогенного стимула, эндотелиальные клетки мигрируют тандемом, используя молекулы адгезии, называемые интегринами. Эти отростки затем образуют петли, чтобы стать полноценным сосудом просвет, когда клетки мигрируют к месту ангиогенеза. Прорастание происходит со скоростью несколько миллиметров в день и позволяет новым сосудам прорастать через промежутки в сосудистой сети. Он заметно отличается от расщепления ангиогенеза, потому что он формирует совершенно новые сосуды, а не расщепляет существующие сосуды.
Инвагинальный ангиогенез, также известный как расщепление ангиогенеза, представляет собой образование нового кровеносного сосуда путем разделения существующего кровеносного сосуда на два.
Инвагинация впервые наблюдалась у неонатальных крыс. В этом типе образования сосуда стенка капилляра проходит в просвет, разделяя один сосуд на два. Существует четыре фазы инвагинального ангиогенеза. Во-первых, две противоположные стенки капилляра создают зону контакта. Во-вторых, эндотелиальные клеточные соединения реорганизованы, а сосуд бислой перфорирован, чтобы позволить факторам роста и клеткам проникать в просвет. В-третьих, между двумя новыми сосудами в зоне контакта образуется ядро, которое заполнено перицитами и миофибробластами. Эти клетки начинают закладывать волокна коллагена в ядро, чтобы обеспечить внеклеточный матрикс для роста просвета сосуда. Наконец, дорабатывается ядро без изменений базовой конструкции. Инвагинация важна, потому что это реорганизация существующих клеток. Это позволяет значительно увеличить количество капилляров без соответствующего увеличения количества эндотелиальных клеток. Это особенно важно при эмбриональном развитии, поскольку ресурсов не хватает для создания богатой микрососудистой сети с новыми клетками каждый раз, когда развивается новый сосуд.
Механическая стимуляция ангиогенеза недостаточно изучена. Существует значительное количество разногласий в отношении напряжения сдвига, действующего на капилляры, вызывая ангиогенез, хотя современные знания предполагают, что усиление мышечных сокращений может усиливать ангиогенез. Это может быть связано с увеличением производства оксида азота во время упражнений. Оксид азота вызывает расширение кровеносных сосудов.
Химическая стимуляция ангиогенеза осуществляется различными ангиогенными белками, например интегрины и простагландины, включая несколько факторов роста, например, VEGF, FGF.
| Стимулятор | Механизм | |
|---|---|---|
| FGF | Способствует пролиферации и дифференцировке эндотелиальных клеток, гладкомышечных клеток и фибробластов | |
| VEGF | Влияет на проницаемость | |
| VEGFR и NRP-1 | Объединить сигналы выживания | |
| Ang1 и Ang2 | Стабилизировать сосуды | |
| PDGF (BB-гомодимер) и PDGFR | привлекает гладкомышечные клетки | |
| TGF-β, эндоглин и рецепторы TGF-β | ↑внеклеточный матрикс продукция | |
| CCL2 | Рекрутирует лимфоциты в места воспаления | |
| гистамин | ||
| интегрины αVβ3, αVβ5 (?) И α5β1 | связывают матричные макромолекулы и протеиназы | |
| VE-кадгерин и CD31 | эндотелиальные соединительные молекулы | |
| эфрин | Определяют образование артерий или вен | |
| активаторы плазминогена | ремоделируют внеклеточный матрикс, высвобождает и активирует факторы роста | |
| ингибитор активатора плазминогена-1 | стабилизирует близлежащие сосуды | |
| eNOS и COX-2 | ||
| regu поздняя дифференцировка ангиобластов | ||
| ID1 / ID3 | Регулирует эндотелиальную трансдифференцировку | |
| Класс 3 семафорины | Модулирует адгезию, миграцию, пролиферацию эндотелиальных клеток и апоптоз. Изменяет проницаемость сосудов | |
| Nogo-A | Регулирует миграцию и пролиферацию эндотелиальных клеток. Изменяет проницаемость сосудов. |
Семейство фактора роста фибробластов (FGF) с его членами-прототипами FGF-1 (кислый FGF) и FGF-2 (основной FGF) состоит на сегодняшний день не менее 22 известных членов. Большинство из них являются одноцепочечными пептидами размером 16-18 кДа и обладают высоким сродством к гепарину и гепарансульфату. В целом, FGF стимулируют множество клеточных функций путем связывания с рецепторами FGF на поверхности клетки в присутствии протеогликанов гепарина. Семейство рецепторов FGF состоит из семи членов, и все белки рецепторов представляют собой одноцепочечные тирозинкиназы рецепторов, которые активируются посредством аутофосфорилирования, индуцированного механизмом димеризации рецепторов, опосредованной FGF. Активация рецептора вызывает каскад передачи сигнала, который приводит к активации генов и разнообразным биологическим ответам, включая дифференцировку клеток, пролиферацию и растворение матрикса, тем самым инициируя процесс митогенной активности, критической для роста эндотелиальных клеток, фибробластов и гладкомышечных клеток.. FGF-1, уникальный среди всех 22 членов семейства FGF, может связываться со всеми семью подтипами рецепторов FGF, что делает его наиболее широко действующим членом семейства FGF и мощным митогеном для различных клеток. типы, необходимые для создания ангиогенного ответа в поврежденных (гипоксических) тканях, где происходит активация FGF-рецепторов. FGF-1 стимулирует пролиферацию и дифференцировку всех типов клеток, необходимых для строительства артериального сосуда, включая эндотелиальные клетки и клетки гладких мышц; этот факт отличает FGF-1 от других проангиогенных факторов роста, таких как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), который в первую очередь стимулирует образование новых капилляров.
Помимо FGF-1, одной из наиболее важных функций фактора роста фибробластов-2 (FGF-2 или bFGF ) является стимуляция пролиферации эндотелиальных клеток и физическая организация эндотелиальных клеток в трубчатые структуры, тем самым способствуя ангиогенезу. FGF-2 является более мощным ангиогенным фактором, чем VEGF или PDGF (фактор роста тромбоцитов ); однако он менее эффективен, чем FGF-1. Помимо стимуляции роста кровеносных сосудов, aFGF (FGF-1) и bFGF (FGF-2) играют важную роль в заживлении ран. Они стимулируют пролиферацию фибробластов и эндотелиальных клеток, которые вызывают ангиогенез и развитие грануляционной ткани; оба увеличивают кровоснабжение и заполняют раневое пространство / полость на ранних этапах процесса заживления раны.
Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), как было продемонстрировано, вносит основной вклад в ангиогенез, увеличивая количество капилляров в данной сети. Первоначальные исследования in vitro продемонстрировали, что эндотелиальные клетки капилляров крупного рогатого скота будут пролиферировать и проявлять признаки трубчатых структур при стимуляции VEGF и bFGF, хотя результаты были более выраженными с VEGF. Повышенная регуляция VEGF является основным компонентом физиологической реакции на упражнения, и предполагается, что его роль в ангиогенезе является возможным лечением сосудистых повреждений. Исследования in vitro ясно демонстрируют, что VEGF является мощным стимулятором ангиогенеза, потому что в присутствии этого фактора роста эндотелиальные клетки на пластинах будут пролиферировать и мигрировать, в конечном итоге формируя трубчатые структуры, напоминающие капилляры. VEGF вызывает массивный сигнальный каскад в эндотелиальных клетках. Связывание с рецептором-2 VEGF (VEGFR-2) запускает сигнальный каскад тирозинкиназы, который стимулирует выработку факторов, которые по-разному стимулируют проницаемость сосудов (eNOS, продуцирование NO), пролиферацию / выживание (bFGF), миграцию (ICAM / VCAM / MMP) и, наконец, дифференциация в зрелые кровеносные сосуды. Механически VEGF активируется мышечными сокращениями в результате увеличения притока крови к пораженным участкам. Повышенный поток также вызывает большое увеличение продукции мРНК рецепторов VEGF 1 и 2. Увеличение продукции рецепторов означает, что мышечные сокращения могут вызывать усиление сигнального каскада, относящегося к ангиогенезу. Как часть ангиогенного сигнального каскада, NO широко рассматривается как основной участник ангиогенного ответа, поскольку ингибирование NO значительно снижает эффекты ангиогенных факторов роста. Однако ингибирование NO во время упражнений не подавляет ангиогенез, что указывает на наличие других факторов, участвующих в ангиогенном ответе.
ангиопоэтины, Ang1 и Ang2, являются необходимы для образования зрелых кровеносных сосудов, как показали исследования с нокаутом на мышах . Ang1 и Ang2 представляют собой факторы роста белка, которые действуют путем связывания своих рецепторов, Галстук-1 и Галстук-2 ; в то время как это несколько спорное, кажется, что сотовые сигналы передаются в основном Tie-2 ; хотя в некоторых документах также показана физиологическая передача сигналов через Tie-1. Эти рецепторы представляют собой тирозинкиназы. Таким образом, они могут инициировать передачу сигналов клеток, когда связывание лиганда вызывает димеризацию, которая инициирует фосфорилирование ключевых тирозинов.
Другим важным участником ангиогенеза является матриксная металлопротеиназа (ММП). ММП помогают разрушать белки, которые поддерживают твердость стенок сосудов. Этот протеолиз позволяет эндотелиальным клеткам ускользать в интерстициальный матрикс, как видно при прорастании ангиогенеза. Ингибирование ММП предотвращает образование новых капилляров. Эти ферменты сильно регулируются во время процесса формирования сосудов, поскольку разрушение внеклеточного матрикса может снизить целостность микрососудов.
Дельта-подобный лиганд 4 (DII4) представляет собой белок с отрицательным регуляторным действием на ангиогенез. Dll4 представляет собой трансмембранный лиганд для семейства рецепторов notch. Было проведено много исследований, которые служили для определения последствий дельта-подобного лиганда 4. Одно исследование, в частности, оценивало влияние DII4 на васкуляризацию и рост опухоли. Чтобы опухоль могла расти и развиваться, она должна иметь надлежащую сосудистую сеть. Путь VEGF жизненно важен для развития сосудистой сети, которая, в свою очередь, помогает опухолям расти. Комбинированная блокада VEGF и DII4 приводит к ингибированию прогрессирования опухоли и ангиогенеза во всей опухоли. Это происходит из-за препятствия передачи сигналов в передаче сигналов эндотелиальных клеток, что прекращает пролиферацию и рост этих эндотелиальных клеток. Благодаря этому ингибированию клетки не растут бесконтрольно, поэтому на этом этапе рак останавливается. Однако если бы блокада была снята, клетки снова начали бы размножаться.
Семафорины класса 3 (SEMA3) регулируют ангиогенез, модулируя адгезию эндотелиальных клеток, миграцию, пролиферацию, выживаемость и рекрутирование перицитов. Кроме того, семафорины могут мешать VEGF-опосредованному ангиогенезу, поскольку как SEMA3, так и VEGF-A конкурируют за связывание рецептора нейропилина в эндотелиальных клетках. Следовательно, относительные уровни экспрессии SEMA3 и VEGF-A могут быть важны для ангиогенеза.
Ингибитор ангиогенеза может быть эндогенным или поступать извне как лекарственное средство или диетический компонент.
Ангиогенез может быть целью для борьбы с такими заболеваниями, как болезнь сердца характеризуется либо плохой васкуляризацией, либо аномальной сосудистой сетью. Применение определенных соединений, которые могут ингибировать или вызывать образование новых кровеносных сосудов в организме, может помочь в борьбе с такими заболеваниями. Наличие кровеносных сосудов там, где их не должно быть, может повлиять на механические свойства ткани, увеличивая вероятность отказа. Отсутствие кровеносных сосудов в восстанавливающейся или иным образом метаболически активной ткани может препятствовать восстановлению или другим важным функциям. Некоторые заболевания, такие как хронические ишемические раны, являются результатом недостаточности или недостаточного образования кровеносных сосудов, и их можно лечить путем местного расширения кровеносных сосудов, таким образом доставляя новые питательные вещества к месту, облегчая восстановление. Другие заболевания, такие как возрастная дегенерация желтого пятна, могут быть вызваны локальным расширением кровеносных сосудов, нарушающим нормальные физиологические процессы.
Современное клиническое применение принципа ангиогенеза можно разделить на две основные области: антиангиогенная терапия, с которой начались ангиогенные исследования, и проангиогенная терапия. В то время как антиангиогенные методы лечения используются для борьбы с раком и злокачественными новообразованиями, которые требуют большого количества кислорода и питательных веществ для размножения, проангиогенные методы лечения изучаются как варианты лечения сердечно-сосудистых заболеваний, причина смерти номер один в западном мире. Одним из первых применений проангиогенных методов у людей было Немецкое исследование с использованием фактора роста фибробластов 1 (FGF-1) для лечения ишемической болезни сердца.
Также, что касается механизм действия проангиогенные методы можно разделить на три основные категории: генная терапия, нацеливание на гены, представляющие интерес для амплификации или ингибирования; белковая заместительная терапия, которая в первую очередь воздействует на ангиогенные факторы роста, такие как FGF-1 или фактор роста эндотелия сосудов, VEGF; и клеточная терапия, которая включает имплантацию определенных типов клеток.
Есть еще серьезные нерешенные проблемы, связанные с генной терапией. Трудности включают эффективную интеграцию терапевтических генов в геном клеток-мишеней, снижение риска нежелательного иммунного ответа, потенциальную токсичность, иммуногенность, воспалительные реакции и онкогенез, связанный с вирусным векторы, используемые для имплантации генов, и явная сложность генетической основы ангиогенеза. Наиболее часто встречающиеся расстройства у людей, такие как сердечные заболевания, высокое кровяное давление, диабет и болезнь Альцгеймера, скорее всего, вызваны комбинированными эффектами вариаций многих генов и, таким образом, введением одного гена могут не иметь существенного преимущества при таких заболеваниях.
Напротив, проангиогенная белковая терапия использует четко определенные, точно структурированные белки с заранее определенными оптимальными дозами отдельного белка для болезненных состояний и с хорошо известными биологические эффекты. С другой стороны, препятствием для белковой терапии является способ доставки. Пероральный, внутривенный, внутриартериальный или внутримышечный пути введения белка не всегда столь эффективны, поскольку терапевтический белок может метаболизироваться или очищаться до того, как попадет в ткань-мишень. Клеточные проангиогенные методы лечения все еще находятся на ранней стадии исследований, и остается много открытых вопросов относительно лучших типов клеток и дозировок для использования.
Без ангиогенеза опухоль не может расти за пределы ограниченного размера Раковые клетки представляют собой клетки, которые утратили свою способность к контролируемому делению. злокачественная опухоль состоит из популяции быстро делящихся и растущих раковых клеток, в которых постепенно накапливаются мутации. Однако опухоли нуждаются в специальном кровоснабжении для обеспечения кислородом и другими необходимыми питательными веществами, которые им необходимы для роста сверх определенного размера (обычно 1-2 мм).
Опухоли вызывают рост кровеносных сосудов (ангиогенез), секретируя различные факторы роста (например, VEGF ) и белки. Факторы роста, такие как bFGF и VEGF, могут вызывать рост капилляров в опухоли, которые, как подозревают некоторые исследователи, поставляют необходимые питательные вещества, позволяя опухоли разрастаться. В отличие от нормальных кровеносных сосудов, кровеносные сосуды опухоли расширены и имеют неправильную форму. Другие клиницисты считают, что ангиогенез действительно служит отходом, убирая биологические конечные продукты, секретируемые быстро делящимися раковыми клетками. В любом случае ангиогенез является необходимым и обязательным этапом перехода от небольшого безвредного кластера клеток, который, как часто говорят, размером примерно с металлический шарик на конце шариковой ручки, к большой опухоли. Ангиогенез также необходим для распространения опухоли или метастазов. Одиночные раковые клетки могут оторваться от сформировавшейся солидной опухоли, попасть в кровеносный сосуд и быть перенесены в отдаленное место, где они могут имплантироваться и начать рост вторичной опухоли. Теперь данные свидетельствуют о том, что кровеносный сосуд в данной солидной опухоли на самом деле может быть мозаичным сосудами, состоящими из эндотелиальных клеток и опухолевых клеток. Эта мозаичность делает возможным значительное распространение опухолевых клеток в сосудистую сеть, что может способствовать появлению циркулирующих опухолевых клеток в периферической крови пациентов со злокачественными новообразованиями. Последующий рост таких метастазов также потребует поступления питательных веществ и кислорода и пути удаления отходов.
Эндотелиальные клетки долгое время считались генетически более стабильными, чем раковые клетки. Такая стабильность генома дает преимущество в нацеливании на эндотелиальные клетки с использованием антиангиогенной терапии по сравнению с химиотерапией, направленной на раковые клетки, которые быстро мутируют и приобретают «лекарственную устойчивость » к лечению. По этой причине эндотелиальные клетки считаются идеальной мишенью для лечения, направленного против них.
Механизм образования кровеносных сосудов в результате ангиогенеза инициируется спонтанным делением опухолевых клеток в результате мутации. Затем опухолевые клетки высвобождают ангиогенные стимуляторы. Затем они перемещаются к уже установленным ближайшим кровеносным сосудам и активируют их рецепторы эндотелиальных клеток. Это вызывает высвобождение протеолитических ферментов из сосудистой сети. Эти ферменты нацелены на определенную точку кровеносного сосуда и вызывают образование пор. Это точка, из которой будет расти новый кровеносный сосуд. Причина, по которой опухолевые клетки нуждаются в кровоснабжении, заключается в том, что они не могут расти более чем на 2-3 миллиметра в диаметре без установленного кровоснабжения, что эквивалентно примерно 50-100 клеткам.
Ангиогенез представляет собой отличную терапевтическую мишень для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Это мощный физиологический процесс, лежащий в основе естественной реакции нашего организма на уменьшение кровоснабжения жизненно важных органов, а именно на образование новых коллатеральных сосудов для преодоления ишемического инсульта. Было проведено большое количество доклинических исследований с использованием белковой, генной и клеточной терапии на животных моделях сердечной ишемии, а также на моделях болезни периферических артерий. Воспроизводимые и достоверные успехи в этих ранних исследованиях на животных вызвали большой энтузиазм по поводу того, что этот новый терапевтический подход может быть быстро использован для получения клинической пользы для миллионов пациентов в западном мире, страдающих этими заболеваниями. Десятилетие клинических испытаний как генной, так и белковой терапии, разработанной для стимуляции ангиогенеза в недостаточно перфузируемых тканях и органах, привело, однако, от одного разочарования к другому. Хотя все эти доклинические данные, которые открывали большие перспективы для перехода терапии ангиогенеза от животных к человеку, тем или иным образом были включены в ранние стадии клинических испытаний, FDA на сегодняшний день (2007 г.) настаивает на том, что первичные Конечной точкой для одобрения ангиогенного агента должно быть улучшение физических упражнений у пролеченных пациентов.
Эти неудачи предполагали, что либо это неправильные молекулярные мишени для индукции неоваскуляризации, либо их можно эффективно использовать только в том случае, если они сформулированы и введены правильно, или что их представление в контексте общей клеточной микросреды может играть жизненно важную роль в их полезности. Может возникнуть необходимость представить эти белки таким образом, чтобы имитировать естественные сигнальные события, включая профили концентрации, пространственные и временные, а также их одновременное или последовательное представление. с другими соответствующими факторами.
Ангиогенез обычно связан с аэробными упражнениями и упражнениями на выносливость. В то время как артериогенез вызывает сетевые изменения, которые позволяют значительно увеличить объем общего кровотока в сети, ангиогенез вызывает изменения, которые обеспечивают большую доставку питательных веществ в течение длительного периода времени. Капилляры предназначены для обеспечения максимальной эффективности доставки питательных веществ, поэтому увеличение количества капилляров позволяет сети доставлять больше питательных веществ за то же время. Большее количество капилляров также способствует большему обмену кислорода в сети. Это жизненно важно для тренировки на выносливость, поскольку позволяет человеку продолжать тренировки в течение длительного периода времени. Однако нет экспериментальных данных, свидетельствующих о том, что при упражнениях на выносливость для увеличения максимальной доставки кислорода требуется повышенная капиллярность.
Сверхэкспрессия VEGF вызывает повышенную проницаемость кровеносных сосудов в дополнение к стимуляции ангиогенеза. При влажной дегенерации желтого пятна VEGF вызывает пролиферацию капилляров в сетчатку. Поскольку усиление ангиогенеза также вызывает отек, кровь и другие жидкости сетчатки просачиваются в сетчатку, вызывая потерю зрения. Антиангиогенные препараты, нацеленные на пути VEGF, в настоящее время успешно используются для лечения этого типа дегенерации желтого пятна.
Важен ангиогенез сосудов из тела хозяина в имплантированные тканевые инженерные конструкции. Успешная интеграция часто зависит от тщательной васкуляризации конструкции, поскольку она обеспечивает кислород и питательные вещества и предотвращает некроз в центральных областях имплантата. Было показано, что PDGF стабилизирует васкуляризацию коллаген-гликозаминогликановых каркасов.
Количественная оценка параметров сосудистой сети, таких как плотность микрососудов, имеет различные осложнения из-за предпочтительного окрашивания или ограниченного представления тканей на гистологических срезах. Недавние исследования показали полную трехмерную реконструкцию сосудистой структуры опухоли и количественную оценку сосудистых структур во всей опухоли на животных моделях.
