Войти
| Матричная металлопротеиназа | |
|---|---|
| Идентификаторы | |
| Условное обозначение | ММП |
| Клан пфам | CL0126 |
| ИнтерПро | IPR021190 |
| Мембранома | 317 |
Матричные металлопротеиназы ( ММР), также известные как матриксные металлопептидазы или матриксины, представляют собой металлопротеиназы, которые представляют собой кальций- зависимые цинк- содержащие эндопептидазы ; другие члены семейства - адамализины, серрализины и астацины. ММП принадлежат к большему семейству протеаз, известному как суперсемейство метцинцинов.
В совокупности эти ферменты способны разрушать все виды белков внеклеточного матрикса, но также могут обрабатывать ряд биоактивных молекул. Известно, что они участвуют в расщеплении рецепторов клеточной поверхности, высвобождении апоптотических лигандов (таких как лиганд FAS ) и инактивации хемокинов / цитокинов. Также считается, что ММП играют важную роль в поведении клеток, таком как пролиферация, миграция ( адгезия / дисперсия), дифференцировка, ангиогенез, апоптоз и защита хозяина.
Впервые они были описаны у позвоночных (1962), включая человека, но с тех пор были обнаружены у беспозвоночных и растений. Они отличаются от других эндопептидаз своей зависимостью от ионов металлов как кофакторов, их способностью разрушать внеклеточный матрикс и их специфической эволюционной последовательностью ДНК.
Первоначально ММП были описаны Джеромом Гроссом и Чарльзом Лапьером (1962), которые наблюдали ферментативную активность ( деградацию тройной спирали коллагена ) во время метаморфоза хвоста головастика (помещая хвост головастика в пластину коллагенового матрикса). Поэтому фермент был назван интерстициальной коллагеназой ( ММП-1 ).
Позже он был очищен от кожи человека (1968) и был признан синтезированным как зимоген.
«Цистеиновый переключатель» был описан в 1990 году.
MMP имеют общую доменную структуру. Эти три общих домены про-пептид, то каталитический домен, и хамопексин -подобного С-концевого домен, который связан с каталитическим доменом посредством гибкой шарнирной области.
Первоначально ММП синтезируются как неактивные зимогены с пропептидным доменом, который необходимо удалить до того, как фермент станет активным. Пропептидный домен является частью «цистеинового переключателя». Он содержит консервативный остаток цистеина, который взаимодействует с цинком в активном центре и предотвращает связывание и расщепление субстрата, сохраняя фермент в неактивной форме. В большинстве MMP остаток цистеина находится в консервативной последовательности PRCGxPD. Некоторые ММП имеют сайт расщепления прогормон-конвертазой (фурин-подобный) как часть этого домена, который при расщеплении активирует фермент. MMP-23A и MMP-23B включают трансмембранный сегмент в этом домене.
Рентгеновские кристаллографические структуры нескольких каталитических доменов ММП показали, что этот домен представляет собой сплюснутую сферу размером 35 x 30 x 30 Å (3,5 x 3 x 3 нм ). Активный сайт является 20 Å (2 нм), что канавка проходит через каталитический домен. В части каталитического домена, образующей активный центр, находится каталитически важный ион Zn 2+, который связан с тремя остатками гистидина, обнаруженными в консервативной последовательности HExxHxxGxxH. Следовательно, эта последовательность является мотивом, связывающим цинк.
В желатиназах, такие как ММР-2, включают фибронектин модули типа II, вставленные непосредственно перед в цинке -связывающего мотиве в каталитическом домене.
Каталитический домен соединен с С-концевым доменом гибкой шарнирной или линкерной областью. Он состоит из 75 аминокислот и не имеет поддающейся определению структуры.
Гемопексин-подобный C-концевой домен MMP9 PDB 1itv С-концевой домен имеет структурное сходство с сывороточным белком гемопексином. Он имеет четырехлопастную конструкцию β-винта. Структуры β-пропеллера обеспечивают большую плоскую поверхность, которая, как считается, участвует в межбелковых взаимодействиях. Это определяет специфичность субстрата и является местом взаимодействия с ТИМП ( тканевым ингибитором металлопротеиназ ). Гемопексиноподобный домен отсутствует у ММР-7, ММР-23, ММП-26, а также у растений и нематод. Связанные с мембраной ММП (МТ-ММП) прикреплены к плазматической мембране через трансмембранный или заякоренный домен GPI.
Опубликованы три каталитических механизма.
Функциональная классификация матричных металлопротеиназ. MMP можно подразделить по-разному.
Использование биоинформатических методов для сравнения первичных последовательностей ММП позволяет предположить следующие эволюционные группировки ММП:
Анализ каталитических доменов в изоляции предполагает, что каталитические домены развивались дальше, как только основные группы дифференцировались, а также указывает на субстрат специфичности этих ферментов.
Наиболее часто используемые группы (исследователями в области биологии ММП) основаны частично на исторической оценке субстратной специфичности ММП и частично на клеточной локализации ММП. Эти группы представляют собой коллагеназы, желатиназы, стромелизины и ММП мембранного типа (МТ-ММП).
Однако становится все более очевидным, что это деление несколько искусственно, поскольку есть ряд MMP, которые не вписываются ни в одну из традиционных групп.
| Ген | Имя | Псевдонимы | Место нахождения | Описание |
| MMP1 | Интерстициальная коллагеназа | CLG, CLGN | секретный | Субстраты включают Col I, II, III, VII, VIII, X, желатин. |
| MMP2 | Желатиназа-A, желатиназа 72 кДа | секретный | Субстраты включают желатин, Col I, II, III, IV, Vii, X | |
| MMP3 | Стромелизин 1 | ЧДС6, ММП-3, СЛ-1, СТМИ, СТМИ1, СТР1 | секретный | Субстраты включают Col II, IV, IX, X, XI, желатин. |
| MMP7 | Матрилизин, НАСОС 1 | ММП-7, МПСЛ1, НАСОС-1 | секретный | мембрана связана через связывание с сульфатом холестерина в клеточных мембранах, субстраты включают: фибронектин, ламинин, Col IV, желатин |
| MMP8 | Коллагеназа нейтрофилов | CLG1, HNC, MMP-8, PMNL-CL | секретный | Субстраты включают Col I, II, III, VII, VIII, X, аггрекан, желатин. |
| MMP9 | Желатиназа-B, желатиназа 92 кДа | CLG4B, GELB, MANDP2, MMP-9 | секретный | Субстраты включают желатин, Col IV, V |
| MMP10 | Стромелизин 2 | SL-2, STMY2 | секретный | Субстраты включают Col IV, ламинин, фибронектин, эластин. |
| MMP11 | Стромелизин 3 | СЛ-3, СТ3, СТМИ3 | секретный | ММП-11 проявляет большее сходство с МТ-ММП, активируется конвертазой и секретируется, поэтому обычно ассоциируется с ММП, активируемыми конвертазой. Субстраты включают Col IV, фибронектин, ламинин, аггрекан. |
| MMP12 | Макрофаги металлоэластазы | HME, ME, MME, MMP-12 | секретный | Субстраты включают эластин, фибронектин, Col IV. |
| MMP13 | Коллагеназа 3 | CLG3, MANDP1, MMP-13 | секретный | Субстраты включают Col I, II, III, IV, IX, X, XIV, желатин. |
| MMP14 | МТ1-ММП | MMP-14, MMP-X1, MT-MMP, MT-MMP 1, MT1-MMP, MT1MMP, MTMMP1, WNCHRS | мембранно-связанный | трансмембранный ММП I типа; субстраты включают желатин, фибронектин, ламинин |
| MMP15 | МТ2-ММП | MT2-MMP, MTMMP2, SMCP-2, MMP-15, MT2MMP | мембранно-связанный | трансмембранный ММП I типа; субстраты включают желатин, фибронектин, ламинин |
| MMP16 | MT3-MMP | C8orf57, MMP-X2, MT-MMP2, MT-MMP3, MT3-MMP | мембранно-связанный | трансмембранный ММП I типа; субстраты включают желатин, фибронектин, ламинин |
| MMP17 | MT4-MMP | MT4-MMP, MMP-17, MT4MMP, MTMMP4 | мембранно-связанный | гликозилфосфатидилинозитол- присоединенный; субстраты включают фибриноген, фибрин |
| MMP18 | Коллагеназа 4, xcol4, коллагеназа xenopus | - | Нет известных человеческих ортологов | |
| MMP19 | RASI-1, иногда называемый стромелизин-4 | ММП18, РАСИ-1, КОДА | - | |
| MMP20 | Эмелизин | АИ2А2, ММП-20 | секретный | |
| MMP21 | X-MMP | ММП-21, HTX7 | секретный | |
| MMP23A | CA-MMP | мембранно-связанный | трансмембранный цистеиновый массив типа II | |
| MMP23B | - | MIFR, MIFR-1, MMP22, MMP23A | мембранно-связанный | трансмембранный цистеиновый массив типа II |
| MMP24 | MT5-MMP | MMP-24, MMP25, MT-MMP 5, MT-MMP5, MT5-MMP, MT5MMP, MTMMP5 | мембранно-связанный | трансмембранный ММП типа I |
| MMP25 | MT6-MMP | MMP-25, MMP20, MMP20A, MMPL1, MT-MMP 6, MT-MMP6, MT6-MMP, MT6MMP, MTMMP6 | мембранно-связанный | гликозилфосфатидилинозитол- присоединенный |
| MMP26 | Матрилизин-2, эндометаза | - | ||
| MMP27 | ММП-22, С-ММП | ММП-27 | - | |
| MMP28 | Эпилизин | ЭПИЛИЗИН, ММ28, ММП-25, ММП-28, ММП25 | секретный | Обнаружен в 2001 году и получил свое название из-за того, что был обнаружен в кератиноцитах человека. В отличие от других ММП, этот фермент конститутивно экспрессируется во многих тканях (высоко экспрессируется в семенниках и на более низких уровнях в легких, сердце, головном мозге, толстой кишке, кишечнике, плаценте, слюнных железах, матке, коже). Треонин заменяет пролин в его переключателе цистеина (PRCGVTD). |
Матричные металлопротеиназы объединяются с металло-связывающим белком, металлотионином; таким образом помогая в механизме связывания металла.
ММП играют важную роль в ремоделировании тканей, связанных с различными физиологическими или патологическими процессами, такими как морфогенез, ангиогенез, восстановление тканей, цирроз, артрит и метастазирование. Считается, что MMP-2 и MMP-9 важны для метастазирования. Считается, что MMP-1 важен при ревматоидном артрите и остеоартрите. Последние данные свидетельствуют об активной роли ММП в патогенезе аневризмы аорты. Избыток ММП разрушает структурные белки стенки аорты. Нарушение баланса между MMP и TIMP также характерно для острых и хронических сердечно-сосудистых заболеваний.
взаимная активация ММП Все ММП синтезируются в латентной форме (зимоген). Они секретируются как проферменты и требуют внеклеточной активации. Они могут быть активированы in vitro многими механизмами, включая ртутьорганические, хаотропные агенты и другие протеазы.
ММП ингибируются специфическим эндогенным тканевым ингибитором металлопротеиназ (ТИМП), которые составляют семейство из четырех ингибиторов протеаз : ТИМП-1, ТИМП-2, ТИМП-3 и ТИМП-4.
Синтетические ингибиторы обычно содержат хелатирующую группу, которая прочно связывает каталитический атом цинка в активном центре ММП. Общие хелатирующие группы включают гидроксаматы, карбоксилаты, тиолы и фосфинилы. Гидроксиматы являются особенно мощными ингибиторами ММП и других цинк-зависимых ферментов из-за их бидентатного хелатирования атома цинка. Другие заместители этих ингибиторов обычно предназначены для взаимодействия с различными карманами связывания на интересующей ММП, делая ингибитор более или менее специфичным для данных ММП.
Доксициклин в субантимикробных дозах подавляет активность ММП и использовался для этой цели в различных экспериментальных системах, например, для лечения устойчивых рецидивирующих эрозий роговицы. Он используется в клинических условиях для лечения заболеваний пародонта и является единственным ингибитором ММП, который широко доступен в клинической практике. Он продается под торговой маркой Periostat компанией CollaGenex. Миноциклин, другой антибиотик тетрациклинового ряда, также ингибирует активность ММП.
Ряд рационально разработанных ингибиторов ММП показали некоторые перспективы в лечении патологий, в которые, как предполагается, вовлечены ММП (см. Выше). Однако большинство из них, такие как маримастат (BB-2516), ингибитор ММП широкого спектра действия, и ципемастат (Ro 32-3555), селективный ингибитор ММП-1, не прошли клинических испытаний. Неудача Маримастата была частично причиной сворачивания компании British Biotech, которая его разработала. Неудача этих препаратов была в значительной степени связана с токсичностью (в частности, скелетно-мышечной токсичностью в случае ингибиторов широкого спектра действия) и неспособностью показать ожидаемые результаты (в случае троакады многообещающие результаты на моделях артрита кроликов не были воспроизведены в испытания на людях). Причины разочаровывающих клинических результатов ингибиторов ММП неясны, особенно в свете их активности на животных моделях.
Синергетический эффект полиморфизма промотора стромелизина-1 (матриксная металлопротеиназа-3) (-1171 5A-gt; 6A) при субмукозном фиброзе полости рта и поражениях головы и шеи. Chaudhary AK, Singh M, Bharti AC, Singh M, Shukla S, Singh AK, Мехротра Р. BMC Рак. 14 июля 2010 г.; 10: 369.
Биологический портал 