Войти
| Эфрин | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Эктодомены белкового комплекса Ephb4-Ephrinb2 | |||||||||
| Идентификаторы | |||||||||
| Символ | Эфрин | ||||||||
| Pfam | PF00812 | ||||||||
| Pfam clan | CL0026 | ||||||||
| InterPro | IPR001799 | ||||||||
| PROSITE | P DOC01003 | ||||||||
| SCOPe | 1kgy / SUPFAM | ||||||||
| CDD | cd02675 | ||||||||
| Мембранома | 70 | ||||||||
| |||||||||
Эфрины (также известные как лиганды эфрина или белки, взаимодействующие с рецепторами семейства Eph ) являются семейство белков, которые служат лигандами рецептора eph. Рецепторы Eph, в свою очередь, составляют самое крупное из известных подсемейств рецепторных протеин-тирозинкиназ (RTK).
Поскольку лиганды эфрина (эфрины) и рецепторы Eph (Ephs) являются мембраносвязанными белками, связывание и активация внутриклеточных сигнальных путей Eph / эфрина может происходить только через прямые клетки. –Сотовое взаимодействие. Передача сигналов эфрина / эфрина регулирует различные биологические процессы во время эмбрионального развития, включая управление конусами роста аксонов, формирование границ тканей, миграцию клеток и сегментация. Кроме того, недавно было установлено, что передача сигналов Eph / ephrin играет критическую роль в поддержании нескольких процессов в зрелом возрасте, включая долгосрочную потенциацию, ангиогенез и стволовые клетки дифференцировка.
Лиганды эфрина подразделяются на два подкласса эфрина-A и эфрина-B в зависимости от их структуры и связи с клеточной мембраной. Эфрин-As прикреплены к мембране с помощью связи гликозилфосфатидилинозитола (GPI) и не имеют цитоплазматического домена, в то время как эфрин-B прикреплены к мембране одним трансмембранным доменом, который содержит короткий цитоплазматический PDZ переплет мотив. Гены, кодирующие белки эфрин-A и эфрин-B, обозначены как EFNA и EFNB соответственно. Рецепторы Eph, в свою очередь, классифицируются как EphAs или EphB на основании их аффинности связывания либо с лигандами эфрина-А, либо с лигандами эфрина-B.
Из восьми эфринов, которые были идентифицированы у людей известно пять лигандов эфрина-A (эфрин-A1-5), которые взаимодействуют с девятью EphAs (EphA1-8 и EphA10), и три лиганда эфрина-B (эфрин-B1-3), которые взаимодействуют с пятью EphB (EphB1-4 и EphB6). Eph определенного подкласса демонстрируют способность связываться с высоким сродством со всеми эфринами соответствующего подкласса, но в целом практически не имеют перекрестного связывания с эфринами противоположного подкласса. Однако есть несколько исключений из этой специфичности связывания внутри подкласса, поскольку недавно было показано, что эфрин-B3 способен связываться и активировать рецептор EPH A4 и эфрин- A5 может связываться с рецептором Eph B2 и активировать его. EphAs / ephrin-As обычно связываются с высокой аффинностью, что частично можно объяснить тем фактом, что ephrinAs взаимодействуют с EphAs по механизму «замок и ключ», который требует небольшого конформационного изменения EphA на лиганде. привязка. Напротив, EphB обычно связываются с более низким сродством, чем EphAs / ephring-As, поскольку они используют механизм «индуцированного соответствия», который требует большего конформационного изменения EphB для связывания эфрина-B.
Во время развития центральной нервной системы передача сигналов эфрина / эфрина играет решающую роль в клеточно-клеточной миграции нескольких типов нейрональных аксонов в их целевые направления. Передача сигналов эфрина / эфрина контролирует руководство нейрональными аксонами благодаря их способности подавлять выживание аксонов конусов роста, которые отталкивают мигрирующий аксон от места активации эф / эфрина. Конусы роста мигрирующих аксонов не просто реагируют на абсолютные уровни Eph или эфринов в клетках, с которыми они контактируют, но, скорее, реагируют на относительные уровни Eph и экспрессии эфрина, что позволяет мигрирующим аксонам, экспрессирующим либо Eph, либо эфрины, направляться по градиентам. клеток, экспрессирующих Eph или эфрин, по направлению к месту назначения, где выживание конуса роста аксонов больше не подавляется полностью.
Хотя активация эфрина обычно связана со снижением выживаемости конуса роста и отталкиванием мигрирующих аксонов, недавно было обнаружено, что продемонстрировали, что выживаемость конуса роста зависит не только от активации эфрина, но, скорее, от дифференциальных эффектов «прямой» передачи сигнала рецептором Eph или «обратной» передачи сигнала эфриновым лигандом на выживаемость конуса роста.
Для формирования организованной ретинотопной карты в верхнем бугорке (SC) (называемом оптическим тектумом у низших позвоночных) требуется правильная миграция аксонов ганглиозных клеток сетчатки (RGC) из сетчатки в специфические области в SC, которая опосредуется градиентами экспрессии Eph и эфрина как в SC, так и в мигрирующих RGC, покидающих сетчатку. Снижение выживаемости конусов роста аксонов, обсуждавшееся выше, допускает градиент от высокой задней до низкой передней экспрессии лиганда эфрина-А в SC для направления мигрирующих аксонов RGC из височной области сетчатка, которые экспрессируют высокий уровень рецепторов EphA по отношению к мишеням в передней SC и RGC из носовой сетчатки, которые имеют низкую экспрессию EphA в направлении их конечного назначения в задней SC. Точно так же градиент экспрессии эфрина-B1 вдоль медиально-вентральной оси SC направляет миграцию дорсальных и вентральных EphB-экспрессирующих RGC в латеральные и медиальный SC соответственно.
Белок рецептора EphB4, который, как известно, способствует развитию и ангиогенезу опухоли. Эфрины способствуют ангиогенезу в физиологических и патологических состояниях (например, ангиогенез рака, неоваскуляризация в церебральная артериовенозная мальформация ). В частности, Ephrin-B2 и EphB4 определяют артериальную и венозную судьбу эндотелиальных клеток, соответственно, хотя и регулируют ангиогенез за счет снижения экспрессии в сигнальном пути VEGF.. Эфрин-B2 влияет на рецепторы VEGF (например, VEGFR3 ) через прямые и обратные пути передачи сигналов. Путь эфрина-B2 простирается до лимфангиогенеза, что приводит к интернализации VEGFR3 в культивируемых лимфатических эндотелиальных клетках. Хотя роль эфринов в ангиогенезе развития выяснена, ангиогенез опухолей остается туманным. На основании наблюдений на Ephrin-A2 дефицитных мышах, Ephrin-A2 может действовать в прямой передаче сигналов при ангиогенезе опухоли; однако этот эфрин не способствует деформации сосудов во время развития. Более того, Ephrin-B2 и EphB4 могут также вносить вклад в ангиогенез опухоли в дополнение к их положению в развитии, хотя точный механизм остается неясным. Пары рецепторов эфрина B2 / EphB4 и эфрина B3 / EphB1 вносят больший вклад в васкулогенез в дополнение к ангиогенезу, в то время как эфрин A1 / EphA2, по-видимому, исключительно способствует ангиогенезу.
Было обнаружено, что несколько типов рецепторов Ephrins и Eph являются активирована при раке человека, включая рак груди, толстой кишки и печени. Удивительно, но подавление других типов эфринов и их рецепторов также может способствовать онкогенезу; а именно EphA1 при колоректальном раке и EphB6 при меланоме. Обладая сходной полезностью, разные эфрины включают в себя сходные механистические пути, дополняющие рост разных структур.
Семейство эфриновых белков класса A и класса B направляет лиганды с рецепторами клеточной поверхности семейства EphB для обеспечения устойчивой, упорядоченной и специфической миграции кишечные эпителиальные клетки от крипты до ворсинки. Белок Wnt запускает экспрессию рецепторов EphB глубоко внутри крипты, что приводит к снижению экспрессии Eph и увеличению экспрессии лиганда эфрина, чем более поверхностно располагается клетка-предшественник. Миграция вызывается двунаправленным сигнальным механизмом, в котором взаимодействие эфринового лиганда с рецептором EphB регулирует динамику актинового цитоскелета, вызывая «отталкивание». Клетки остаются на месте, когда взаимодействие прекращается. В то время как слизь, выделяющая бокаловидные клетки, и абсорбирующие клетки движутся к просвету, зрелые клетки Панета движутся в противоположном направлении, ко дну крипты, где они проживают. За исключением связывания лиганда эфрина с EphA5, все остальные белки из классов A и B были обнаружены в кишечнике. Однако белки эфрина A4, A8, B2 и B4 имеют самые высокие уровни на стадии плода и снижаются с возрастом.
Эксперименты, проведенные на мышах с нокаутом рецептора Eph, выявили нарушение распределения различных типов клеток. Абсорбирующие клетки различной дифференцировки смешивали со стволовыми клетками ворсинок. Было доказано, что без рецептора лиганда эфрина недостаточно для правильного размещения клеток. Недавние исследования на мышах с нокаутом также показали доказательства косвенной роли эфрин-эф-взаимодействия в подавлении колоректального рака. Развитие аденоматозных полипов, возникающих в результате неконтролируемого разрастания эпителиальных клеток, контролируется взаимодействием эфрин-эф. Мыши с мутацией APC без белка эфрина-B не имеют средств для предотвращения распространения ephB-положительных опухолевых клеток по соединению крипта и ворсинки.
Один Уникальное свойство лигандов эфрина состоит в том, что многие из них обладают способностью инициировать «обратный» сигнал, который является отдельным и отличным от внутриклеточного сигнала, активированного в клетках, экспрессирующих рецептор Eph. Хотя механизмы, посредством которых происходит «обратная» передача сигналов, полностью не изучены, было показано, что как эфрин-As, так и эфрин-B опосредуют клеточные ответы, которые отличаются от тех, которые связаны с активацией их соответствующих рецепторов. В частности, было показано, что эфрин-A5 стимулирует рост конуса, распространяющийся в спинномозговых моторных нейронах, а эфрин-B1 способствует дендритный созревание позвоночника.
