Войти
Ингибитор ангиогенеза - это вещество, подавляющее рост новых кровеносных сосудов (ангиогенез ). Некоторые ингибиторы ангиогенеза являются эндогенными и являются нормальной частью контроля организма, а другие получают экзогенно с помощью фармацевтических препаратов или диеты.
, в то время как ангиогенез является критическая часть заживления ран и других благоприятных процессов, определенные типы ангиогенеза связаны с ростом злокачественных опухолей. Таким образом, ингибиторы ангиогенеза были тщательно изучены для возможного лечения рака. Когда-то считалось, что ингибиторы ангиогенеза имеют потенциал в качестве лечения «серебряной пулей », применимого ко многим типам рака, но ограничения антиангиогенной терапии были продемонстрированы на практике. Тем не менее, ингибиторы используются для эффективного лечения рака, дегенерации желтого пятна глаза и других заболеваний, связанных с пролиферацией кровеносных сосудов.
Когда опухоль стимулирует рост новых сосудов, говорят, что она претерпела «ангиогенный переключатель». Основным стимулом для этого ангиогенного переключения, по-видимому, является кислородное голодание, хотя другие стимулы, такие как воспаление, онкогенные мутации и механический стресс, также могут играть роль. Ангиогенный переключатель приводит к экспрессии проангиогенных факторов опухолью и усилению васкуляризации опухоли. В частности, опухолевые клетки выделяют различные проангиогенные паракринные факторы (включая ангиогенин, фактор роста эндотелия сосудов (VEGF ), фактор роста фибробластов (FGF ) и трансформирующий фактор роста-β (TGF-β ). Они стимулируют пролиферацию, миграцию и инвазию эндотелиальных клеток, что приводит к появлению новых сосудистых структур, прорастающих из близлежащие кровеносные сосуды. Молекулы клеточной адгезии, такие как интегрины, имеют решающее значение для прикрепления и миграции эндотелиальных клеток во внеклеточный матрикс.
Ингибирование ангиогенеза требует лечения антиангиогенными факторами или лекарствами, которые снижают выработку проангиогенных факторов, предотвращают их связывание с их рецепторами или блокируют их действия. Ингибирование пути VEGF стало центром исследований ангиогенеза, поскольку примерно 60% злокачественных опухолей экспрессируют высокие концентрации VEGF. Стратегии ингибирования VEGF пути включают антитела, направленные против VEGF или VEGFR, растворимые гибриды VEGFR / VEGFR и ингибиторы тирозинкиназы. На сегодняшний день на рынке наиболее широко применяемым ингибитором пути VEGF является бевацизумаб. Бевацизумаб связывается с VEGF и препятствует его связыванию с рецепторами VEGF.
Ангиогенез регулируется активностью эндогенных стимуляторов и ингибиторов. Эндогенные ингибиторы, присутствующие в организме естественным образом, участвуют в повседневном процессе регулирования образования кровеносных сосудов. Эндогенные ингибиторы часто происходят из белков внеклеточного матрикса или базальной мембраны и действуют, вмешиваясь в образование и миграцию эндотелиальных клеток, морфогенез эндотелиальной трубки и подавление генов, экспрессируемых в эндотелиальных клетках.
Во время роста опухоли действие стимуляторов ангиогенеза превосходит контроль ингибиторов ангиогенеза, обеспечивая нерегулируемый или менее регулируемый рост и образование кровеносных сосудов. Эндогенные ингибиторы являются привлекательными мишенями для терапии рака, потому что они менее токсичны и с меньшей вероятностью вызывают устойчивость к лекарствам, чем некоторые экзогенные ингибиторы. Однако терапевтическое использование эндогенных ингибиторов имеет недостатки. В исследованиях на животных для предотвращения роста опухоли требовались высокие дозы ингибиторов, и использование эндогенных ингибиторов, вероятно, будет долгосрочным.
| Ингибиторы | Механизм |
|---|---|
| растворимый VEGFR-1 и NRP-1 | рецепторы-ловушки для VEGF -B и PIGF |
| Ангиопоэтин 2 | антагонист ангиопоэтина 1 |
| TSP -1 и TSP-2 | подавляют миграцию клеток, пролиферацию клеток, адгезию клеток и выживание эндотелиальных клеток |
| ангиостатин и родственные молекулы | ингибируют пролиферацию клеток и вызывают апоптоз эндотелиальных клеток |
| эндостатин | подавляют миграцию клеток, пролиферацию клеток и выживание эндотелиальных клеток |
| вазостатин, кальретикулин | ингибируют пролиферацию эндотелиальных клеток |
| фактор-4 тромбоцитов | ингибирует связывание bFGF и VEGF |
| TIMP и CDAI | подавляют миграцию эндотелиальных клеток |
| Meth-1 и Meth-2 | |
| IFN-α, -β и -γ, CXCL10, IL-4, -12 и -18 | подавляют клеточную миграцию эндотелиальных клеток, подавляют bFGF |
| протромбин (крингл-домен -2), фрагмент антитромбина III | подавляет пролиферацию эндотелиальных клеток |
| пролактин | VEGF |
| VEGI | влияет на пролиферацию клеток эндотелиальных клеток |
| SPARC | ингибирует связывание и активность VEGF |
| остеопонтин | ингибирует интегрин передачу сигналов |
| маспин | ингибирует протеазы |
| канстатин (фрагмент COL4A2 ) | ингибирует миграцию эндотелиальных клеток, индуцирует апоптоз |
| протеин, связанный с пролиферином | маннозо-6-фосфат связывающий лизосомный протеин |
Недавний метод для Для доставки факторов антиангиогенеза в опухолевые области у больных раком используются генетически модифицированные бактерии, которые способны колонизировать солидные опухоли in vivo, такие как Clostridium, Bifidobacteria и Salmonella путем добавления генов антиангиогенных факторов, таких как s эндостатин или IP10 хемокин и удаление любых вредных генов вирулентности. Мишень также может быть добавлена вне бактерий, чтобы они направлялись в нужный орган тела. Затем бактерии могут быть введены пациенту, и они будут располагаться в месте опухоли, где они будут постоянно выделять нужные лекарства в непосредственной близости от растущей раковой массы, не позволяя ей получить доступ к кислороду и, в конечном итоге, голодание раковых клеток. Было показано, что этот метод работает как in vitro, так и in vivo на моделях мышей с очень многообещающими результатами. Ожидается, что в будущем этот метод станет обычным явлением для лечения различных типов рака у людей.
Некоторые общие компоненты рациона человека также действуют в качестве мягких ингибиторов ангиогенеза и поэтому были предложены для ангиопрофилактики, предотвращения метастазов посредством ингибирования ангиогенеза. В частности, следующие продукты содержат значительные ингибиторы и были предложены как часть здорового питания для этой и других преимуществ:
Исследования и разработки в этой области были в значительной степени обусловлены желание найти лучшие методы лечения рака. Опухоли не могут вырасти более чем на 2 мм без ангиогенеза. Остановив рост кровеносных сосудов, ученые надеются сократить средства, с помощью которых опухоли могут питаться и, таким образом, метастазировать.
В дополнение к их использованию в качестве противораковых препаратов, ингибиторы ангиогенеза исследуются на предмет их использования в качестве средства против ожирения, поскольку кровеносные сосуды в жировой ткани никогда не созревают полностью и, таким образом, разрушаются ингибиторами ангиогенеза. Ингибиторы ангиогенеза также используются для лечения влажной формы дегенерации желтого пятна. Блокируя VEGF, ингибиторы могут вызвать регрессию аномальных кровеносных сосудов в сетчатке и улучшить зрение при введении непосредственно в стекловидное тело глаза.
| Ингибиторы | Механизм | |
|---|---|---|
| бевацизумаб ( Авастин) | VEGF | |
| итраконазол | ингибирует фосфорилирование VEGFR, гликозилирование, mTOR передача сигналов, пролиферация эндотелиальных клеток, миграция клеток, образование просвета и ангиогенез, связанный с опухолью. | |
| карбоксиамидотриазол | ингибирует пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток | |
| TNP-470 (an аналог фумагиллина ) | ||
| CM101 | активирует иммунную систему | |
| IFN-α | подавляет стимуляторы ангиогенеза и подавляет миграцию эндотелиальных клеток | |
| IL-12 | стимулировать образование ингибитора ангиогенеза | |
| фактор-4 тромбоцитов | ингибирует связывание стимуляторов ангиогенеза | |
| сурамин | ||
| SU5416 | ||
| тромбоспондин | ||
| антагонисты VEGFR | ||
| ангиостатические стероиды + гепарин | ингибирует базальную мембрану деградацию | |
| Хрящевой фактор ингибирования ангиогенеза | ||
| ингибиторы матриксной металлопротеиназы | ||
| ангиостатин | ингибируют пролиферацию клеток и индуцируют апоптоз эндотелиальных клеток | подавлять миграцию клеток, пролиферацию клеток и выживаемость эндотелиальных клеток |
| 2-метоксиэстрадиол | подавлять пролиферацию и миграцию клеток и индуцировать апоптоз эндотелиальных клеток | |
| текогалан | подавлять пролиферацию эндотелиальных клеток клетки | |
| тетратиомолибдат | хелатирование меди, которое ингибирует рост кровеносных сосудов | |
| талидомид | ингибирует пролиферацию эндотелиальных клеток | |
| тромбоспондин | ингибирует миграцию клеток, пролиферацию клеток, адгезию клеток и выживание эндотелиальных клеток | |
| пролактин | ингибиторы VEGF | |
| αVβ3 | индуцируют апоптоз эндотелиальных клеток | |
| линомид | подавляют миграцию эндотелиальных клеток | |
| рамуцирумаб | ингибируют VEGFR 2 | |
| тасквинимод | Неизвестно | |
| ранибизумаб | VEGF | |
| сорафениб (нексавар) | ингибирует киназы | |
| сунитиниб (сутент) | ||
| пазопаниб (вотриент) | ||
| эверолимус (Афинитор) |
Механизм действия ингибиторов ангиогенеза. Бевацизумаб связывается с VEGF, подавляя его способность связываться с рецепторами VEGF и активировать их. Сунитиниб и сорафениб подавляют рецепторы VEGF. Сорафениб также действует ниже по течению. За счет связывания с VEGFR и другими рецепторами VEGF в эндотелиальных клетках, VEGF может запускать множественные клеточные реакции, такие как повышение выживаемости клеток, предотвращение апоптоза и ремоделирование цитоскелет, все из которых способствуют ангиогенезу. Бевацизумаб (торговая марка Avastin) улавливает VEGF в крови, снижая связывание VEGF с его рецепторами. Это приводит к снижению активации пути ангиогенеза, таким образом подавляя образование новых кровеносных сосудов в опухолях.
После серии клинических испытаний в 2004 г. Авастин был одобрен FDA, став первым коммерчески доступным лекарством против ангиогенеза. 18 ноября 2011 года одобрение FDA на применение Авастина для лечения рака груди было отменено.
Несмотря на терапевтический потенциал препаратов против ангиогенеза, они также могут быть вредными при ненадлежащем использовании. Талидомид является одним из таких антиангиогенных агентов. Талидомид назначали беременным женщинам для лечения тошноты. Однако, когда беременные женщины принимают антиангиогенное средство, развивающийся плод не будет правильно формировать кровеносные сосуды, тем самым препятствуя правильному развитию конечностей и кровеносных систем плода. В конце 1950-х - начале 1960-х годов тысячи детей родились с деформациями, в первую очередь фокомелией, вследствие употребления талидомида
Согласно исследованию, опубликованному в выпуске журнала Cancer Research от 15 августа 2004 г., каннабиноиды, активные ингредиенты в марихуане, ограничивают прорастание кровеносных сосудов до глиом (мозг опухоли), имплантированные под кожу мышей, путем подавления экспрессии генов, необходимых для выработки фактора роста эндотелия сосудов (VEGF).
Кровотечение - один из самых сложных побочных эффектов; это осложнение в некоторой степени связано с эффективностью препарата. Было показано, что бевацизумаб является препаратом, который с наибольшей вероятностью вызывает кровотечения. Хотя механизмы кровотечения, вызванного анти-VEGF агентами, сложны и еще не полностью изучены, наиболее принятая гипотеза состоит в том, что VEGF может способствовать выживанию и целостности эндотелиальных клеток во взрослой сосудистой сети, а его ингибирование может снижать способность к обновлению поврежденных эндотелиальных клеток.
В исследовании, проведенном ML Maitland, сообщалось о среднем повышении артериального давления на 8,2 мм рт.ст. систолического и 6,5 мм рт.ст. диастолического в первые 24 часа после первого лечения препаратом. сорафениб, ингибитор пути VEGF.
Поскольку эти препараты действуют на части крови и кровеносных сосудов, они, как правило, имеют побочные эффекты, влияющие на эти процессы. Помимо проблем с кровотечением и гипертонией, менее распространенные побочные эффекты этих препаратов включают сухость, зуд, синдром кистей и стоп (болезненные, утолщенные участки на коже, иногда с волдырями на ладонях и подошвах), диарею, усталость и низкий уровень крови. подсчитывает. Ингибиторы ангиогенеза также могут мешать заживлению ран и вызывать повторное открытие порезов или кровотечение. В редких случаях могут возникать перфорации (отверстия) в кишечнике.
