Войти
Схема клеточной адгезии Клеточная адгезия - это процесс, при котором клетки взаимодействуют и прикрепляются к соседним клеткам через специализированные молекулы клеточной поверхности. Этот процесс может происходить либо через прямой контакт между клеточными поверхностями, такими как межклеточные соединения, либо через непрямое взаимодействие, когда клетки прикрепляются к окружающему внеклеточному матриксу, гелеобразной структуре, содержащей молекулы, высвобождаемые клетками в промежутки между ними. Адгезия клеток происходит в результате взаимодействий между молекулами клеточной адгезии (CAMs), трансмембранными белками, расположенными на поверхности клетки. Адгезия клеток по-разному связывает клетки и может участвовать в передаче сигнала, чтобы клетки могли обнаруживать и реагировать на изменения в окружающей среде. Другие клеточные процессы, регулируемые клеточной адгезией, включают миграцию клеток и развитие тканей в многоклеточных организмах. Изменения клеточной адгезии могут нарушить важные клеточные процессы и привести к множеству заболеваний, включая рак и артрит. Адгезия клеток также важна для инфекционных организмов, таких как бактерии или вирусы, чтобы вызывать заболевания.
Обзорная диаграмма различных типов межклеточных соединений, присутствующих в эпителиальных клетках, включая соединения клетка-клетка и соединения клетка-матрикс. CAM подразделяются на четыре основных семейства: интегрины, суперсемейство иммуноглобулинов (Ig), кадгерины и селектины. Каждая из этих молекул адгезии выполняет разные функции и распознает разные лиганды. Кадгерины и иммуноглобулины являются гомофильными САМ, поскольку они напрямую связываются с САМ того же типа в другой клетке, тогда как интегрины и селектины являются гетерофильными САМ, которые связываются с разными типами САМ. Нарушения клеточной адгезии обычно связаны с дефектами экспрессии САМ.
В многоклеточных организмах связи между САМ позволяют клеткам прилипать друг к другу и создают структуры, называемые межклеточными соединениями. В соответствии с их функциями, клеточные соединения можно классифицировать как:
В качестве альтернативы, межклеточные соединения можно разделить на два основных типа в зависимости от того, что взаимодействует с клеткой: межклеточные соединения, в основном опосредованные кадгеринами, и межклеточные соединения, в основном опосредуемые интегринами.
Соединения клетка-клетка могут происходить в разных формах. В закрепляющих соединениях между клетками, таких как адгезивные соединения и десмосомы, основными присутствующими САМ являются кадгерины. Это семейство САМ представляет собой мембранные белки, которые обеспечивают межклеточную адгезию через свои внеклеточные домены и требуют внеклеточных ионов Са для правильного функционирования. Кадгерины образуют гомофильную связь между собой, что приводит к слипанию клеток одного типа и может привести к селективной клеточной адгезии, позволяя клеткам позвоночных собираться в организованные ткани. Кадгерины необходимы для межклеточной адгезии и передачи сигналов между клетками у многоклеточных животных и могут быть разделены на два типа: классические кадгерины и неклассические кадгерины.
Адгериновые соединения, демонстрирующие гомофильное связывание между кадгеринами и как катенин связывает его с актиновыми филаментами. Адгезивные соединения в основном функционируют для поддержания формы тканей и удержания клеток вместе. В адгезивных соединениях кадгерины между соседними клетками взаимодействуют через свои внеклеточные домены, которые разделяют консервативную чувствительную к кальцию область во внеклеточных доменах. Когда эта область вступает в контакт с ионами Са, внеклеточные домены кадгеринов претерпевают конформационное изменение от неактивной гибкой конформации до более жесткой конформации, чтобы претерпеть гомофильное связывание. Внутриклеточные домены кадгеринов также являются высококонсервативными, поскольку они связываются с белками, называемыми катенинами,, образуя комплексы катенин-кадгерин. Эти белковые комплексы связывают кадгерины с актиновыми филаментами. Эта ассоциация с актиновыми филаментами важна для спаек, чтобы стабилизировать межклеточную адгезию. Взаимодействия с актиновыми филаментами также могут способствовать кластеризации кадгеринов, которые участвуют в сборке слипчивых соединений. Это связано с тем, что кластеры кадгерина способствуют актиновой нити полимеризации, что, в свою очередь, способствует сборке адгезивных соединений путем связывания с комплексами кадгерин-катенин, которые затем образуются на соединении.
Десмосомы структурно подобны адгезивным соединениям, но состоят из разных компонентов. Вместо классических кадгеринов неклассические кадгерины, такие как десмоглеины и десмоколлины, действуют как молекулы адгезии, и они связаны с промежуточными филаментами вместо актиновых филаментов. Катенин не присутствует в десмосомах, поскольку внутриклеточные домены десмосомных кадгеринов взаимодействуют с белками десмосомных бляшек, которые образуют толстые цитоплазматические бляшки в десмосомах и связывают кадгерины с промежуточными филаментами. Десмосомы обеспечивают прочность и устойчивость к механическому стрессу за счет разгрузки сил на гибкие, но упругие промежуточные филаменты, чего не может происходить с жесткими актиновыми филаментами. Это делает десмосомы важными в тканях, которые подвергаются высоким уровням механической нагрузки, таких как сердечная мышца и эпителий, и объясняет, почему они часто появляются в этих типах тканей.
Плотные соединения обычно присутствуют в эпителиальных и эндотелиальных тканях, где они закрывают промежутки и регулируют межклеточный транспорт растворенных веществ и внеклеточных жидкостей. в этих тканях, которые действуют как барьеры. Плотное соединение образовано трансмембранными белками, включая клаудины, окклюдины и трицеллюлины, которые тесно связываются друг с другом на соседних мембранах гомофильным образом. Подобно якорным соединениям, внутриклеточные домены этих белков плотного соединения связаны с каркасными белками, которые удерживают эти белки в кластерах и связывают их с актиновыми филаментами, чтобы поддерживать структуру плотного соединения. Клаудины, необходимые для образования плотных контактов, образуют параклеточные поры, которые обеспечивают избирательное прохождение определенных ионов через плотные контакты, делая барьер избирательно проницаемым.
Щелевые соединения, показывающие коннексоны и коннексины Щелевые соединения состоят из каналов, называемых коннексонами, которые состоят из трансмембранных белков, называемых коннексинами, сгруппированных в группы по шесть. Коннексоны из соседних ячеек образуют непрерывные каналы, когда они соприкасаются и выравниваются друг с другом. Эти каналы позволяют транспортировать ионы и небольшие молекулы между цитоплазмой двух соседних клеток, помимо удержания клеток вместе, и обеспечивают структурную стабильность, такую как закрепляющие соединения или плотные соединения. Каналы щелевых соединений избирательно проницаемы для определенных ионов в зависимости от того, какие коннексины образуют коннексоны, что позволяет щелевым соединениям участвовать в передаче сигналов клетки, регулируя перенос молекул, участвующих в сигнальных каскадах. Каналы могут реагировать на множество различных стимулов и регулируются динамически либо с помощью быстрых механизмов, таких как стробирование напряжения, либо с помощью медленного механизма, такого как изменение количества каналов, присутствующих в щелевых соединениях.
Селектины представляют собой семейство специализированных САМ, участвующих в временной межклеточной адгезии, происходящей в системе кровообращения. Они в основном опосредуют движение белых кровяных телец (лейкоцитов) в кровотоке, позволяя лейкоцитам «катиться» по эндотелиальным клеткам посредством обратимого связывания выделений. Селектины подвергаются гетерофильному связыванию, поскольку его внеклеточный домен связывается с углеводами в соседних клетках, а не с другими селектинами, при этом для функционирования ему также требуются ионы Са, как и кадгерины. межклеточная адгезия лейкоцитов к эндотелиальным клеткам важна для иммунных ответов, поскольку лейкоциты могут перемещаться к участкам инфекции или повреждения посредством этого механизма. На этих участках интегрины катящихся белых кровяных телец активируются и прочно связываются с местными эндотелиальными клетками, позволяя лейкоцитам перестать мигрировать и перемещаться через эндотелиальный барьер.
Суперсемейство иммуноглобулинов (IgSF) является одним из крупнейших суперсемейств белков в организме и содержит множество различных САМ, участвующих в различных функциях. Эти трансмембранные белки имеют один или несколько иммуноглобулиноподобных доменов во внеклеточных доменах и подвергаются кальций-независимому связыванию с лигандами на соседних клетках. Некоторые CAM IgSF, такие как молекулы адгезии нервных клеток (NCAMs), могут выполнять гомофильное связывание, в то время как другие, такие как молекулы адгезии межклеточных клеток (ICAM) или молекулы адгезии сосудистых клеток (VCAM) подвергаются гетерофильному связыванию с такими молекулами, как углеводы или интегрины. И ICAM, и VCAM экспрессируются на эндотелиальных клетках сосудов, и они взаимодействуют с интегринами на лейкоцитах, чтобы способствовать прикреплению лейкоцитов и их перемещению через эндотелиальный барьер.
Клетки создают внеклеточный матрикс путем высвобождения молекул в окружающее внеклеточное пространство. Клетки имеют специфические САМ, которые будут связываться с молекулами внеклеточного матрикса и связывать матрикс с внутриклеточным цитоскелетом. Внеклеточный матрикс может действовать как опора при организации клеток в ткани, а также может участвовать в передаче клеточных сигналов, активируя внутриклеточные пути при связывании с САМ. Соединения клетка-матрица в основном опосредуются интегринами, которые также собираются в кластеры, как кадгерины, с образованием прочных адгезий. Интегрины представляют собой трансмембранные гетеродимеры, образованные разными субъединицами α и β, причем обе субъединицы имеют разные доменные структуры. Интегрины могут передавать сигналы в обоих направлениях: передача сигналов изнутри наружу, внутриклеточные сигналы, изменяющие внутриклеточные домены, могут регулировать сродство интегринов к их лигандам, в то время как передача сигналов извне-внутрь, внеклеточные лиганды связываются с внеклеточными доменами, могут вызывать конформационные изменения интегринов и инициировать передачу сигналов. каскады. Внеклеточные домены интегринов могут связываться с различными лигандами посредством гетерофильного связывания, в то время как внутриклеточные домены могут быть связаны либо с промежуточными филаментами, образуя гемидесмосомы, либо с актиновыми филаментами, образуя очаговые адгезии.
Диаграмма гемидесмосом, показывающая взаимодействие между интегринами и ламинином, включая как интегрины связаны с кератиновыми промежуточными филаментами В гемидесмосомах интегрины присоединяются к белкам внеклеточного матрикса, называемым ламининами в базальной пластинке, которая является внеклеточной матрикс, секретируемый эпителиальными клетками. Интегрины связывают внеклеточный матрикс с кератиновыми промежуточными филаментами, которые взаимодействуют с внутриклеточным доменом интегринов через адаптерные белки, такие как плектины и BP230. Гемидесмосомы важны для поддержания структурной стабильности эпителиальных клеток, косвенно связывая их вместе через внеклеточный матрикс.
В фокальных адгезиях интегрины прикрепляют фибронектины, компонент внеклеточного матрикса, к актиновым филаментам внутри клеток. Адаптерные белки, такие как талины, винкулины, α-актинины и филамины, образуют комплекс во внутриклеточном домене интегринов и связываются к актиновым филаментам. Этот мультибелковый комплекс, связывающий интегрины с актиновыми филаментами, важен для сборки сигнальных комплексов, которые действуют как сигналы для роста и подвижности клеток.
Растения клетки плотно прилегают друг к другу и связаны через плазмодесмы, каналы, которые пересекают стенки растительных клеток и соединяют цитоплазмы соседних растительных клеток. Молекулы, которые являются питательными веществами или сигналами, необходимыми для роста, переносятся либо пассивно, либо избирательно между растительными клетками через плазмодесмы.
Простейшие экспрессируют несколько молекул адгезии с различной специфичностью, которые связываются с углеводами, расположенными на поверхности их клеток-хозяев. межклеточная адгезия является ключевым моментом для прикрепления патогенных простейших и проникновения в свои клетки-хозяева. Примером патогенных простейших является малярийный паразит (Plasmodium falciparum ), который использует одну молекулу адгезии, называемую белком циркумспорозоит, для связывания с клетками печени, а другую молекула адгезии, называемая поверхностным белком мерозоита, для связывания красных кровяных телец.
Патогенные грибы используют молекулы адгезии, присутствующие на ее клеточной стенке, для прикрепления либо через взаимодействия белок-белок или белок-углевод к клеткам-хозяевам или фибронектинам во внеклеточном матриксе.
Прокариоты имеют молекулы адгезии на своей клеточной поверхности, называемые бактериальными адгезинами, кроме использования его пилей (фимбрий ) и жгутиков для клеточной адгезии. Адгезины могут распознавать различные лиганды, присутствующие на поверхности клетки-хозяина, а также компоненты внеклеточного матрикса. Эти молекулы также контролируют специфичность хозяина и регулируют тропизм (тканевые или клеточно-специфические взаимодействия) посредством их взаимодействия со своими лигандами.
Вирусы также требуют молекул адгезии для связывания вируса с клетками-хозяевами. Например, вирус гриппа имеет гемагглютинин на своей поверхности, который необходим для распознавания сахара сиаловой кислоты на молекулах поверхности клетки-хозяина.. ВИЧ имеет молекулу адгезии, называемую gp120, которая связывается с его лигандом CD4, который экспрессируется на лимфоцитах. Вирусы также могут нацеливаться на компоненты клеточных соединений, чтобы проникнуть в клетки-хозяева, что происходит, когда вирус гепатита С нацеливается на окклюдины и клаудины в плотных контактах, чтобы проникнуть в клетки печени.
Дисфункция клеточной адгезии возникает во время рака метастазирования. Нарушение межклеточной адгезии в метастатических опухолевых клетках позволяет им покинуть место своего происхождения и распространиться по кровеносной системе. Одним из примеров дерегулирования CAM при раке являются кадгерины, которые инактивируются либо генетическими мутациями, либо другими онкогенными сигнальными молекулами, что позволяет раковым клеткам мигрировать и быть более инвазивными. Другие САМ, такие как селектины и интегрины, могут способствовать метастазированию, опосредуя межклеточные взаимодействия между мигрирующими метастатическими опухолевыми клетками в системе кровообращения с эндотелиальными клетками других отдаленных тканей. Из-за связи между САМ и метастазами рака эти молекулы могут быть потенциальными терапевтическими мишенями для лечения рака.
Существуют также другие генетические заболевания человека, вызванные неспособностью экспрессировать специфические молекулы адгезии. Примером является дефицит адгезии лейкоцитов -I (LAD-I), при котором экспрессия субъединицы интегрина β 2 снижена или потеряна. Это приводит к снижению экспрессии гетеродимеров β 2 интегрина, которые необходимы лейкоцитам для прочного прикрепления к эндотелиальной стенке в участках воспаления для борьбы с инфекциями. Лейкоциты пациентов с LAD-I не могут прикрепляться к эндотелиальным клеткам, и у пациентов наблюдаются серьезные эпизоды инфекции, которые могут быть опасными для жизни.
аутоиммунное заболевание, называемое пузырчаткой, также вызывается потерей клеточной адгезии, поскольку оно возникает в результате действия аутоантител на собственные десмосомальные кадгерины человека, которые приводит к отделению эпидермальных клеток друг от друга и вызывает образование пузырей.
Патогенные микроорганизмы, включая бактерии, вирусы и простейшие, должны сначала прикрепиться к клеткам-хозяевам, чтобы инфицировать и вызывать заболевания. Антиадгезионная терапия может использоваться для предотвращения инфекции путем нацеливания молекул адгезии либо на патоген, либо на клетку-хозяин. Помимо изменения выработки молекул адгезии, конкурентные ингибиторы, которые связываются с молекулами адгезии для предотвращения связывания между клетками, также могут использоваться, действуя как антиадгезивные агенты.
 | На Викискладе есть материалы, относящиеся к клеточной адгезии. |
