Войти
Сиаловая кислота - это общий термин для семейства производных нейраминовой кислоты, кислый сахар с основной цепью из девяти углеродов. Это также название наиболее распространенного члена этой группы, N-ацетилнейраминовой кислоты (Neu5Ac или NANA).
Сиаловые кислоты широко распространены в тканях животных и в меньшей степени в других организмах, от грибов до дрожжей и бактерий, в основном в гликопротеинах и ганглиозидах ( они находятся в конце сахарных цепочек, связанных с поверхностями клеток и растворимых белков). Это потому, что кажется, что он появился на поздней стадии эволюции. Однако это наблюдалось у эмбрионов дрозофилы и других насекомых, а также в капсульных полисахаридах некоторых штаммов бактерий. Обычно растения не содержат и не отображают сиаловые кислоты.
У людей мозг имеет самую высокую концентрацию сиаловой кислоты, причем эти кислоты играют важную роль в нервной передаче и структуре ганглиозидов в синаптогенезе. Известно более 50 видов сиаловой кислоты, все из которых могут быть получены из молекулы нейраминовой кислоты путем замены ее аминогруппы одной из ее гидроксильных групп. Обычно аминогруппа имеет либо ацетильную, либо гликолильную группу, но были описаны другие модификации. Эти модификации вместе со связями оказались тканеспецифичными и регулируемыми экспрессиями, поэтому некоторые из них обнаруживаются только на определенных типах гликоконъюгатов в конкретных клетках. Гидроксильные заместители могут значительно различаться; были обнаружены ацетильная, лактильная, метильная, сульфатная и фосфатная группы.
Термин «сиаловая кислота» (от греческого слюна, σίαλον - сиалон) был впервые представлен шведским биохимиком Гуннаром Бликсом в 1952 году.
Семейство сиаловых кислот включает 43 производных девятиуглеродного сахара нейраминовой кислоты, но эти кислоты редко бывают свободными в природе. Обычно их можно найти как компоненты олигосахаридных цепей муцинов, гликопротеинов и гликолипидов, занимающих концевые, невосстанавливающие положения сложных углеводов как на внешних, так и на внутренних участках мембраны, где они очень уязвимы и развиваются важные функции.
Нумерация структуры сиаловой кислоты начинается с карбоксилатного углерода и продолжается по всей цепи. Конфигурация, которая помещает карбоксилат в аксиальное положение, является альфа-аномером.
Альфа-аномер - это форма, которая обнаруживается, когда сиаловая кислота связана с гликанами. Однако в растворе он в основном (более 90%) находится в бета-аномерной форме. Обнаружен бактериальный фермент с активностью мутаротазы сиаловой кислоты, NanM, который способен быстро уравновешивать растворы сиаловой кислоты до состояния покоя около 90% бета / 10% альфа.
Сиаловая кислота синтезируется глюкозамин-6-фосфатом и ацетил-КоА через трансферазу, в результате чего образуется N-ацетилглюкозамин-6-P. Это превращается в N-ацетилманнозамин-6-P в результате эпимеризации, которая реагирует с фосфоенолпируватом с образованием N-ацетилнейраминовой-9-P (сиаловой кислоты). Чтобы он стал активным и вступил в процесс биосинтеза олигосахаридов в клетке, добавляется монофосфатный нуклеозид, который происходит из цитидинтрифосфата, превращая сиаловую кислоту в цитидинмонофосфат-сиаловую кислоту (CMP-сиаловая кислота). Это соединение синтезируется в ядре животной клетки.
В бактериальных системах сиаловые кислоты биосинтезируются ферментом альдолазой. Фермент использует производное маннозы в качестве субстрата, вставляя три атома углерода из пирувата в образовавшуюся структуру сиаловой кислоты. Эти ферменты можно использовать для химико-ферментативного синтеза производных сиаловой кислоты.
Гликопротеины, богатые сиаловой кислотой (сиалогликопротеины ), связывают селектин у людей и других организмов. Метастатические раковые клетки часто экспрессируют высокую плотность гликопротеинов, богатых сиаловой кислотой. Эта сверхэкспрессия сиаловой кислоты на поверхностях создает отрицательный заряд на клеточных мембранах. Это создает отталкивание между клетками (противостояние клеток) и помогает этим раковым клеткам на поздней стадии проникать в кровоток. Недавние эксперименты продемонстрировали присутствие сиаловой кислоты в секретируемом раком внеклеточном матриксе.
Многие бактерии также используют сиаловую кислоту в своей биологии, хотя это обычно ограничивается бактериями, которые живут вместе с высшими животными (дейтеростомы ). Многие из них включают сиаловую кислоту в элементы клеточной поверхности, такие как их липополисахарид и капсула, что помогает им избежать врожденного иммунного ответа хозяина.
Богат сиаловой кислотой. олигосахариды на гликоконъюгатах (гликолипиды, гликопротеины, протеогликаны), обнаруженные на поверхностных мембранах, помогают удерживать воду на поверхности клеток. Области, богатые сиаловой кислотой, способствуют созданию отрицательного заряда на поверхности клеток. Поскольку вода является полярной молекулой с частичными положительными зарядами на обоих атомах водорода, она притягивается к поверхности клеток и мембранам. Это также способствует поглощению клеточной жидкости.
Сиаловая кислота может «скрывать» маннозные антигены на поверхности клеток-хозяев или бактерий от маннозо-связывающего лектина. Это предотвращает активацию комплемента.
. Сиаловая кислота в форме полисиаловой кислоты является необычной посттрансляционной модификацией, которая возникает на молекулах адгезии нервных клеток (NCAM). В синапсе сильный отрицательный заряд полисиаловой кислоты предотвращает перекрестное связывание клеток NCAM.
Введение эстрогена кастрированным мышам приводит к дозозависимому снижению содержания сиаловой кислоты во влагалище. И наоборот, содержание сиаловой кислоты во влагалище мыши является мерой активности эстрогена. Стандартными веществами являются эстрадиол для подкожного введения и этинилэстрадиол для перорального введения.
Сиаловые кислоты обнаружены на всех поверхностях клеток позвоночных и некоторых беспозвоночные, а также некоторые бактерии, взаимодействующие с позвоночными.
Многие вирусы, такие как некоторые аденовирусы (Adenoviridae ), ротавирусы (Reoviridae ) и вирусы гриппа (Orthomyxoviridae ) могут использовать сиалированные структуры хозяина для связывания с их клеткой-мишенью-хозяином. Сиаловые кислоты представляют собой хорошую мишень для этих вирусов, поскольку они высококонсервативны и присутствуют в большом количестве практически во всех клетках. Неудивительно, что сиаловые кислоты также играют важную роль в некоторых вирусных инфекциях человека. Вирусы гриппа имеют на своей поверхности гликопротеины гемагглютинина активности (НА), которые связываются с сиаловыми кислотами, обнаруженными на поверхности эритроцитов человека и на клеточных мембранах верхних дыхательных путей. Это основа гемагглютинации, когда вирусы смешиваются с клетками крови, и проникновение вируса в клетки верхних дыхательных путей. Широко используемые противогриппозные препараты (осельтамивир и занамивир ) представляют собой аналоги сиаловой кислоты, которые препятствуют высвобождению вновь генерируемых вирусов из инфицированных клеток путем ингибирования вирусного фермента нейраминидазы.
Некоторые бактерии также используют сиалированные структуры хозяина для связывания и распознавания. Например, данные свидетельствуют о том, что свободный Sia может действовать как сигнал для некоторых конкретных бактерий, таких как Pneumococcus. Свободная сиаловая кислота, возможно, может помочь бактерии распознать, что она достигла среды позвоночных, подходящей для ее колонизации. Модификации Sias, такие как N-гликолильная группа в положении 5 или O-ацетильные группы в боковой цепи, могут снижать действие бактериальных сиалидаз.
Синтез и разложение сиаловой кислоты распределяются в разных компартментах клетки. Синтез начинается в цитозоле, где N-ацетилманнозамин-6 фосфат и фосфоенолпируват дают сиаловую кислоту. Позже фосфат Neu5Ac 9 активируется в ядре остатком цитидинмонофосфата (CMP) через CMP-Neu5Ac-синтазу. Хотя связь между сиаловой кислотой и другими соединениями имеет тенденцию быть α-связью, эта специфическая связь является единственной, которая является β-связью. Затем CMP-Neu5Ac транспортируется в эндоплазматический ретикулум или в аппарат Гольджи, где он может переноситься на олигосахаридную цепь, становясь новым гликоконъюгатом. Эта связь может быть модифицирована O- ацетилированием или O- метилированием. Когда гликоконъюгат созревает, он переносится на поверхность клетки.
сиалидаза является одним из наиболее важных ферментов катаболизма сиаловой кислоты. Это может вызвать удаление остатков сиаловой кислоты с поверхности клетки или сиалогликоконъюгатов сыворотки. Обычно у высших животных гликоконъюгаты, склонные к деградации, захватываются эндоцитозом. После слияния поздней эндосомы с лизосомой лизосомальные сиалидазы удаляют остатки сиаловой кислоты. Активность этих сиалидаз основана на удалении O-ацетильных групп. Свободные молекулы сиаловой кислоты транспортируются в цитозоль через мембрану лизосомы. Там они могут быть переработаны и снова активированы с образованием еще одной возникающей молекулы гликоконъюгата в аппарате Гольджи. Сиаловые кислоты также могут разлагаться до ацилманнозамина и пирувата с помощью цитозольного фермента ацилнейраминатлиазы.
Некоторые тяжелые заболевания могут зависеть от наличия или отсутствия некоторых ферментов, связанных с метаболизмом сиаловой кислоты. Сиалидоз может быть примером этого типа расстройства.
Ученые, изучающие функции сиаловой кислоты, пытаются определить, связана ли сиаловая кислота с быстрый рост мозга и дает ли он преимущества в развитии мозга. Было продемонстрировано, что грудное молоко содержит высокие уровни гликоконъюгатов сиаловой кислоты. Фактически, одно исследование показало, что у недоношенных детей и доношенных грудных детей в возрасте пяти месяцев было больше сиаловой кислоты в слюне, чем у детей, вскармливаемых смесью. Однако материнское молоко различается по содержанию сиаловой кислоты в зависимости от генетической наследственности, лактации и т. Д. Исследования сосредоточены на сравнении воздействия сиаловой кислоты на детей, находящихся на грудном вскармливании, и детей, не находящихся на грудном вскармливании. Развитие мозга сложно, но происходит быстро: к двум годам мозг ребенка достигает примерно 80% веса взрослого человека. Дети рождаются с полным количеством нейронов мозга, но синаптические связи между ними будут выработаны после рождения. Сиаловая кислота играет важную роль в правильном развитии мозга и познания, и важно, чтобы у ребенка был достаточный запас в то время, когда это необходимо.
Было продемонстрировано, что мозг человека содержит больше сиаловой кислоты, чем мозг других млекопитающих (в 2-4 раза больше). Нервные мембраны содержат в 20 раз больше сиаловой кислоты, чем другие клеточные мембраны. Считается, что сиаловая кислота играет решающую роль в обеспечении нейротрансмиссии между нейронами. Влияние добавок сиаловой кислоты на обучаемость и память изучалось на грызунах, а также на поросятах (структура и функции мозга которых больше напоминают человеческие).
У крысят, получавших добавку сиаловой кислоты, во взрослом возрасте улучшились обучаемость и память. Новорожденным поросятам в течение пяти недель давали рацион, богатый сиаловой кислотой. Затем обучение и память были оценены с помощью визуальной подсказки в лабиринте. Была замечена взаимосвязь между добавлением сиаловой кислоты в рацион и когнитивной функцией: поросята, получавшие высокие дозы сиаловой кислоты, обучались быстрее и делали меньше ошибок. Это говорит о том, что сиаловая кислота влияет на развитие мозга и обучение.
Как вирус гриппа проникает в клетку посредством эндоцитоза Сиаловые кислоты связаны с некоторыми заболеваниями, наблюдаемыми у людей.
Болезнь Салла - чрезвычайно редкое заболевание, которое считается самой легкой формой расстройства накопления свободной сиаловой кислоты, хотя его детская форма считается агрессивным вариантом, и люди, страдающие от него, имеют умственная отсталость. Это аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное мутацией хромосомы 6. В основном это поражает нервную систему и вызвано нарушением лизосомального накопления, которое происходит из-за дефицита специфического носителя сиаловой кислоты, расположенного на лизосомной мембране. В настоящее время нет лекарства от этого заболевания, и лечение является поддерживающим, с упором на контроль.
Субфракции холестерина ЛПНП, которые участвуют в возникновении атеросклероза, имеют пониженные уровни сиаловой кислоты. К ним относятся маленькие частицы ЛПНП высокой плотности и электроотрицательные ЛПНП. Снижение уровня сиаловой кислоты в небольших частицах ЛПНП высокой плотности увеличивает сродство этих частиц к протеогликанам в артериальных стенках.
Все вируса гриппа A для соединения с клетками требуется сиаловая кислота. Существуют различные формы сиаловых кислот, которые имеют разное сродство с разновидностью вируса гриппа А. Это разнообразие является важным фактом, определяющим, какие виды могут быть инфицированы. Когда определенный вирус гриппа А распознается рецептором сиаловой кислоты, клетка имеет тенденцию к эндоцитозу вируса, поэтому клетка становится инфицированной.
