Ферроптоз

редактировать
Запрограммированная гибель клеток

Ферроптоз - это тип запрограммированной гибели клеток, зависящий от железа и характеризующийся накоплением перекисей липидов, который генетически и биохимически отличается от других формы регулируемой гибели клеток, такие как апоптоз. Ферроптоз инициируется недостаточностью глутатион -зависимой антиоксидантной защиты, что приводит к неконтролируемому перекисному окислению липидов и, в конечном итоге, гибели клеток. Липофильные антиоксиданты и хелаторы железа могут предотвратить гибель ферроптотических клеток. Хотя связь между железом и перекисным окислением липидов была оценена в течение многих лет, только в 2012 году Брент Стоквелл и Скотт Диксон придумали термин ферроптоз и описали несколько его ключевых особенностей. 89>

Исследователи определили роли, в которых ферроптоз может вносить вклад в область медицины, например, помощь в лечении рака, когда эта форма гибели клеток может быть вызвана в организме человека. Активация ферроптоза играет регулирующую роль в росте опухолевых клеток в организме человека. Однако положительные эффекты ферроптоза могут быть потенциально нейтрализованы путем нарушения метаболических путей и нарушения гомеостаза в организме человека. Поскольку ферроптоз является формой регулируемой гибели клеток, некоторые молекулы, которые регулируют ферроптоз, участвуют в метаболических путях, регулирующих использование цистеина, состояние глутатиона, функцию никотинамидадениндинуклеотидфосфата, перекисное окисление липидов и гомеостаз железа.

Содержание

  • 1 Механизм ферроптоза
  • 2 Сравнение с апоптозом в нервной системе
  • 3 Ферроптоз в нейронах
  • 4 Роль ферроптоза в лечении рака
  • 5 См. Также
  • 6 Ссылки
  • 7 Внешние ссылки

Механизм ферроптоза

Отличительной особенностью ферроптоза является железозависимое накопление окислительно поврежденных фосфолипидов (т.е. перекиси липидов ). Это происходит, когда молекулы свободных радикалов забирают электронов из молекулы липида, способствуя их окислению кислородом. Первичный клеточный механизм защиты от ферроптоза опосредуется GPX4, глутатион-зависимой пероксидазой, которая превращает перекиси липидов в нетоксичные липидные спирты. Недавно двумя лабораториями был независимо открыт второй параллельный защитный путь, в котором участвует оксидоредуктаза FSP1 / AIFM2. Их результаты показывают, что FSP1 / AIFM2 ферментативно восстанавливает немитохондриальный коэнзим Q10, тем самым генерируя мощный липофильный антиоксидант для подавления размножения перекисей липидов. Аналогичный механизм действия кофактора в качестве диффундирующего антиоксиданта был открыт в том же году для тетрагидробиоптерина / BH4, продукта ограничивающего скорость фермента GCH1.

ферроптоз клеток рака предстательной железы человека

Небольшие молекулы, такие как эрастин, сульфасалазин, сорафениб, альтретамин, RSL -3, ML-162 и ML-210 являются известными ингибиторами роста опухолевых клеток и вызывают ферроптоз. Они не вызывают реакцию изменения апоптоза и, следовательно, не имеют маргинации хроматина и не расщепляют поли-АДФ-рибозную полимеразу (PARP). Вместо этого фенотип митохондрий изменяется с использованием в первую очередь эрастина или RSL3. Железо также необходимо для этих активаторов. Следовательно, они могут ингибироваться с помощью хелаторов железа . В конечном счете, гибель клеток, вызванная эрастином и RSL-3 в фенотипе, составляющем ферроптоз. Ферроптоз также можно вызвать путем блокирования фермента GPX4. В некоторых клетках FSP1 компенсирует потерю активности GPX4, и GPX4 и FSP1 должны подавляться одновременно, чтобы вызвать ферроптоз. Запуск ферроптоза также вызывается ингибированием GSH, который необходим для функции GPX4, и, в конечном итоге, индукции ферроптозного ответа в клетке.

Визуализация живых клеток использовалась для наблюдения за морфологическими изменениями, которые клетки претерпевают во время ферроптоза.. Сначала клетка сжимается, а затем начинает набухать. Сборка перинуклеарных липидов наблюдается непосредственно перед возникновением ферроптоза. После завершения процесса липидные капли перераспределяются по клетке (см. GIF-изображение справа).

Сравнение с апоптозом в нервной системе

Другой формой гибели клеток, которая происходит в нервной системе, является апоптоз. Названный в честь греческого слова, означающего «отпасть от», апоптоз приводит к распаду клеток на маленькие апоптотические тельца, поглощаемые посредством фагоцитоза. Этот процесс происходит постоянно в процессах нервной системы млекопитающих, которые начинаются во время развития плода и продолжаются в течение всей взрослой жизни. Апоптотическая смерть имеет решающее значение для правильного размера популяции нейрональных и глиальных клеток. Подобно ферроптозу, недостаточность процессов апоптоза может привести ко многим осложнениям со здоровьем, включая нейродегенерацию.

. В рамках исследования апоптоза нейронов большинство исследований проводилось на нейронах верхнего шейного ганглия. Чтобы эти нейроны выжили и иннервировали свои ткани-мишени, они должны иметь фактор роста нервов (NGF). Обычно NGF связывается с рецептором тирозинкиназы, TrkA, который активирует фосфатидилинозитол-3-киназу-Akt (PI3K-Akt ) и киназу, регулируемую внеклеточными сигналами ( Raf-MEK-ERK) сигнальные пути. Это происходит во время нормального развития, которое способствует росту нейронов в симпатической нервной системе.

Во время эмбрионального развития отсутствие NGF активирует апоптоз за счет снижения активности сигнальных путей, обычно активируемых NGF. этот путь апоптоза также был назван внутренним путем, поскольку он активируется внутренними факторами, а не внешними. Без NGF нейроны симпатической нервной системы начинают атрофироваться, скорость поглощения глюкозы падает, а скорость синтеза белка и экспрессии генов замедляется. Смерть апоптоза в результате отмены NGF также требует активности каспазы. После отмены NGF активация каспазы-3 происходит по пути in vitro, начиная с высвобождения цитохрома с из митохондрий. В выжившем симпатическом нейроне сверхэкспрессия антиапоптотических B-клеточных белков CLL / лимфомы 2 (Bcl-2) предотвращает гибель, вызванную отменой NGF. Однако сверхэкспрессия отдельного проапоптотического гена Bcl-2, Bax, стимулирует высвобождение цитохрома c2. Цитохром c способствует активации каспазы-9 посредством образования апоптосомы. После активации каспазы-9 она может расщеплять и активировать каспазу-3, что приводит к гибели клеток. Примечательно, что апоптоз не выделяет внутриклеточную жидкость, как нейроны, которые деградируют, хотя ферроптоз это делает. Во время ферроптоза нейроны выделяют липидные метаболиты изнутри тела клетки. Это ключевое различие между ферроптозом и апоптозом.

Ферроптоз в нейронах

Индукция нейродегенерации ферроптозом

Нейронные связи в нервной системе постоянно меняются. Синаптические соединения, которые используются чаще, остаются нетронутыми и продвигаются, в то время как синаптические соединения, которые используются редко, подвержены деградации. Повышенные уровни потери синаптических связей и деградации нейронов связаны с нейродегенеративными заболеваниями. Совсем недавно ферроптоз был связан с различными заболеваниями головного мозга. Два новых исследования показывают, что ферроптоз способствует гибели нейронов после внутримозгового кровоизлияния. Нейроны, которые разлагаются в результате ферроптоза, высвобождают липидные метаболиты изнутри тела клетки. Липидные метаболиты вредны для окружающих нейронов, вызывая воспаление в головном мозге. Воспаление - это патологический признак болезни Альцгеймера и внутримозгового кровоизлияния.

В исследовании, проведенном на мышах, было обнаружено, что отсутствие определенного фермента, глутатионпероксидазы 4 (Gpx4 ), усиливает активность ферроптоза. Продукты с высоким содержанием витамина E способствуют активности Gpx4, следовательно, ингибируют ферроптоз и предотвращают воспаление в областях мозга. В экспериментальной группе мышей, которым манипулировали, чтобы снизить уровни Gpx4, у мышей наблюдались когнитивные нарушения и нейродегенерация нейронов гиппокампа, снова связывая ферроптоз с нейродегенеративными заболеваниями.

Точно так же присутствие факторов транскрипции, в частности ATF-4, может определять, насколько легко нейрон может подвергаться гибели клетки. Присутствие ATF-4 способствует устойчивости клеток к ферроптозу. Однако это сопротивление может вызывать прогрессирование и злокачественность других заболеваний, таких как рак. В то время как ATF-4 обеспечивает резистентный ферроптоз, избыток ATF-4 вызывает нейродегенерацию.

Роль ферроптоза в лечении рака

Инициирование ферроптоза путем ингибирования активности Xc-системы Gpx4

Ферроптоз является более контролируемой формой запрограммированной гибели клеток. Благодаря небольшим молекулам, вызывающим ферроптоз, он подавляет рост опухоли и увеличивает лекарственную устойчивость. До сих пор неизвестен точный механизм, с помощью которого ферроптоз подавляет рост опухоли, но, исходя из ранних экспериментов, его можно использовать для лечения опухолевых клеток и, в конечном итоге, рака. Исходя из представленного рисунка, инициация ферроптоза может быть осуществлена ​​путем устранения активности GPX4 через Xc- (опосредованный эрастином). Было замечено, что ингибирование или деградация GPX4 под действием эрастина или RSL3 является основным механизмом, запускающим ферроптоз. Поскольку ферроптоз является железозависимым механизмом, накопление липидных АФК убивает клетки, которые начали подвергаться ферроптозу, и полностью их устраняет.

Ферроптоз можно использовать для лечения нескольких различных типов рака, каждый из которых, по-видимому, представляет собой разные формы заболевания. Этот метод гибели клеток был протестирован либо на мышах, либо находится на ранних стадиях исследований и еще не был полностью протестирован. Сюда входят такие типы рака, как:

Было выдвинуто предположение, что эти формы рака очень чувствительны к ферроптозу или реагируют на эрастин или Xc- таким образом, чтобы минимизировать количество опухолевых клеток или реагировать на это лечение в результате гибели клеток. Также было замечено, что повышение уровня железа вызывает ферроптоз при некоторых типах рака, таких как рак груди. Клетки рака молочной железы проявляют уязвимость к ферроптозу благодаря комбинации сирамезина и лапатиниба. Эти клетки также демонстрируют аутофагический цикл, независимый от ферроптозной активности, что указывает на то, что две различные формы гибели клеток можно контролировать для активации в определенные моменты времени после обработки.

См. Также

Ссылки

Внешние ссылки

Последняя правка сделана 2021-05-20 14:34:01
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru
Соглашение
О проекте