Войти
| Глюкокортикоид | |
|---|---|
| Класс препарата | |
 Химическая структура кортизола (гидрокортизон ), эндогенный глюкокортикоид, а также лекарство. | |
| Идентификаторы класса | |
| Синонимы | Кортикостероид; Глюкокортикостероид |
| Использование | Надпочечниковая недостаточность ; аллергические, воспалительные и аутоиммунные расстройства ; астма ; трансплантат органа |
| код ATC | H02AB |
| Биологическая мишень | Глюкокортикоидный рецептор |
| Химический класс | Стероиды |
| В Викиданных | |
глюкокортикоиды относятся к классу кортикостероиды, которые представляют собой класс стероидных гормонов. Глюкокортикоиды - это кортикостероиды, которые связываются с рецептором глюкокортикоидов, который присутствует почти в каждой клетке позвоночного животного. Название «глюкокортикоид» - это портманто (gluco se + cort ex + ster oid ) и составлено из его роли в регуляции метаболизма глюкозы, синтеза в коре надпочечников и его стероидной структуры (см. структуру справа). Менее распространенным синонимом является глюкокортикостероид .
. Глюкокортикоиды являются частью механизма обратной связи в иммунной системе, который снижает определенные аспекты иммунной функции, такие как воспаление. Поэтому они используются в медицине для лечения заболеваний, вызванных сверхактивной иммунной системой, таких как аллергия, астма, аутоиммунные заболевания и сепсис. Глюкокортикоиды обладают множеством разнообразных (плейотропных ) эффектов, включая потенциально вредные побочные эффекты, и в результате редко продаются без рецепта. Они также влияют на некоторые аномальные механизмы в раковых клетках, поэтому их используют в высоких дозах для лечения рака. Это включает ингибирующее действие на пролиферацию лимфоцитов, как при лечении лимфом и лейкозов, а также уменьшение побочных эффектов противоопухолевых препаратов.
Глюкокортикоиды влияют на клетки, связываясь с рецептором глюкокортикоидов. Активированный глюкокортикоидный рецептор-глюкокортикоидный комплекс повышает экспрессию противовоспалительных белков в ядре (процесс, известный как трансактивация ) и подавляет экспрессию провоспалительных белков в цитозоль, предотвращая транслокацию других факторов транскрипции из цитозоля в ядро (трансрепрессия ).
Глюкокортикоиды отличаются от минералокортикоидов и половые стероиды по их специфическим рецепторам, клеткам-мишеням и эффектам. С технической точки зрения, «кортикостероид » относится как к глюкокортикоидам, так и к минералокортикоидам (поскольку оба являются имитаторами гормонов, вырабатываемых кора надпочечников ), но часто используется как синоним слова «глюкокортикоиды». Глюкокортикоиды в основном вырабатываются в фасцикулярной зоне коры надпочечников, тогда как минералокортикоиды синтезируются в зоне glomerulosa.
Кортизол (или гидрокортизон) является наиболее важный человеческий глюкокортикоид. Он необходим для жизни и регулирует или поддерживает множество важных сердечно-сосудистых, метаболических, иммунологических и гомеостатических функций. Доступны различные синтетические глюкокортикоиды; они широко используются в общей медицинской практике и во многих областях медицины либо в качестве заместительной терапии при дефиците глюкокортикоидов, либо для подавления иммунной системы.
Стероидогенез показаны глюкокортикоиды в зеленом эллипсе справа, основным примером является кортизол. Это не строго ограниченная группа, а континуум структур с нарастающим эффектом глюкокортикоидов. Глюкокортикоидные эффекты можно в общих чертах разделить на две основные категории: иммунологические и метаболические. Кроме того, глюкокортикоиды играют важную роль в развитии плода и гомеостазе жидкости организма.
Как более подробно обсуждается ниже, глюкокортикоиды действуют через взаимодействие с рецептором глюкокортикоидов:
Также показано, что глюкокортикоиды играют роль в развитии и гомеостазе Т-лимфоцитов. Это было показано на трансгенных мышах с повышенной или пониженной чувствительностью линии Т-лимфоцитов к глюкокортикоидам.
Название «глюкокортикоид» происходит из ранних наблюдений, что эти гормоны участвовали в метаболизме глюкозы. В состоянии натощак кортизол стимулирует несколько процессов, которые в совокупности служат для повышения и поддержания нормальной концентрации глюкозы в крови.
Метаболические эффекты:
Повышенный уровень глюкокортикоидов в результате приема в качестве лекарственного средства или гиперадренокортицизм оказывает влияние на многие системы. Некоторые примеры включают ингибирование образования костей, подавление абсорбции кальция (оба из которых могут привести к остеопорозу ), замедленное заживление ран, мышечную слабость и повышенный риск инфекции. Эти наблюдения предполагают множество менее значительных физиологических ролей глюкокортикоидов.
Глюкокортикоиды оказывают множественное влияние на развитие плода. Важным примером является их роль в стимулировании созревания легких и выработке сурфактанта, необходимого для внематочной функции легких. Мыши с гомозиготными нарушениями в гене кортикотропин гормона (см. Ниже) умирают при рождении из-за незрелости легких. Кроме того, глюкокортикоиды необходимы для нормального развития мозга, инициируя терминальное созревание, ремоделируя аксоны и дендриты и влияя на выживаемость клеток, а также могут играть роль в развитии гиппокампа. Глюкокортикоиды стимулируют созревание Na / K / АТФазы, транспортеров питательных веществ и ферментов пищеварения, способствуя развитию функционирующей желудочно-кишечной системы. Глюкокортикоиды также поддерживают развитие почечной системы новорожденных за счет увеличения клубочковой фильтрации.
Графическое представление кривой Йеркса-Додсона Глюкокортикоиды действуют на гиппокамп, миндалевидное тело и лобные доли. Наряду с адреналином они усиливают формирование воспоминаний вспышки событий, связанных с сильными эмоциями, как положительными, так и отрицательными. Это было подтверждено исследованиями, согласно которым блокада глюкокортикоидов или активности норадреналина нарушала вспоминание эмоционально значимой информации. Дополнительные источники показали, что у испытуемых, чье обучение страху сопровождалось высоким уровнем кортизола, лучше закреплялась эта память (этот эффект был более значительным у мужчин). Влияние глюкокортикоидов на память может быть связано с повреждением, в частности, области СА1 гиппокампа. В многочисленных исследованиях на животных длительный стресс (вызывающий длительное повышение уровня глюкокортикоидов) показал разрушение нейронов в этой области мозга, что было связано с ухудшением памяти.
Было также показано, что глюкокортикоиды оказывают значительное влияние на бдительность (синдром дефицита внимания ) и познание (память). Похоже, что это соответствует кривой Йеркса-Додсона, поскольку исследования показали, что уровни циркулирующих глюкокортикоидов в зависимости от характеристик памяти следуют перевернутой U-образной схеме, очень похожей на кривую Йеркса-Додсона. Например, долговременная потенциация (ДП; процесс формирования долговременных воспоминаний) оптимальна, когда уровни глюкокортикоидов слегка повышены, тогда как значительное снижение ДП наблюдается после адреналэктомии (состояние с низким уровнем глюкокортикоидов) или после введения экзогенных глюкокортикоидов (высокоглюкокортикоидное состояние). Повышенный уровень глюкокортикоидов улучшает память на эмоционально возбуждающие события, но чаще всего приводит к плохой памяти на материал, не связанный с источником стресса / эмоционального возбуждения. В отличие от дозозависимых усиливающих эффектов глюкокортикоидов на консолидацию памяти, эти гормоны стресса, как было показано, ингибируют извлечение уже сохраненной информации. Было показано, что длительное воздействие глюкокортикоидных препаратов, таких как астма и противовоспалительные препараты, вызывает дефицит памяти и внимания как во время, так и, в меньшей степени, после лечения, состояние, известное как «стероидная деменция ".
Глюкокортикоиды могут действовать как центрально, так и периферически, помогая нормализовать объем внеклеточной жидкости, регулируя действие организма на предсердный натрийуретический пептид (ANP). глюкокортикоиды могут подавлять потребление воды, вызванное обезвоживанием; периферически глюкокортикоиды могут вызывать сильный диурез.
Глюкокортикоиды связываются с цитозольным рецептором глюкокортикоидов, тип ядерного рецептора, который активируется связыванием лиганда. После того, как гормон связывается с соответствующим рецептором, вновь образованный комплекс перемещается в ядро клетки, где оно связывается с глюкокортикоидные ответные элементы в области промотора целевых генов, приводящие к регуляции экспрессии гена. Этот процесс обычно называют активацией транскрипции или трансактивацией.
Белки, кодируемые этими активируемыми генами, обладают широким спектром эффектов, включая, например:
Противоположное механизм называется репрессией транскрипции или трансрепрессией. Классическое понимание этого механизма заключается в том, что активированный глюкокортикоидный рецептор связывается с ДНК в том же месте, где может связываться другой фактор транскрипции, что предотвращает транскрипция генов, которые транскрибируются под действием этого фактора. Хотя это действительно происходит, результаты не соответствуют друг другу. r все типы клеток и состояния; не существует общепринятого, общего механизма трансрепрессии.
Обнаруживаются новые механизмы, при которых транскрипция подавляется, но активированный глюкокортикоидный рецептор взаимодействует не с ДНК, а с другим фактором транскрипции напрямую, таким образом вмешиваясь в него, или с другими белками, которые мешают функционированию других факторов транскрипции. Этот последний механизм, по-видимому, является наиболее вероятным путем взаимодействия активированного глюкокортикоидного рецептора с NF-κB, а именно путем привлечения гистондеацетилазы, которая деацетилирует ДНК в промоторной области, что приводит к закрытию структура хроматина, с которой должен связываться NF-κB.
Активированный глюкокортикоидный рецептор имеет эффекты, которые, как было экспериментально показано, не зависят от каких-либо эффектов на транскрипцию и могут быть вызваны только прямым связывание активированного рецептора глюкокортикоида с другими белками или с мРНК.
Например, киназа Src, которая связывается с неактивным рецептором глюкокортикоидов, высвобождается, когда глюкокортикоид связывается с рецептором глюкокортикоидов, и фосфорилирует белок который, в свою очередь, вытесняет адаптерный белок из рецептора, важного для воспаления, эпидермального фактора роста, снижая его активность, что, в свою очередь, приводит к уменьшению образования арахидоновой кислоты - ключевого проинфламмато ry молекула. Это один из механизмов противовоспалительного действия глюкокортикоидов.
Дексаметазон - синтетический глюкокортикоид сильнее связывается с глюкокортикоидным рецептором, чем кортизол. Дексаметазон основан на структуре кортизола, но отличается в трех положениях (дополнительная двойная связь в A-кольце между атомами углерода 1 и 2 и добавление 9-α-фторовой группы и 16-α-метильного заместителя). A Для терапевтического использования было создано множество синтетических глюкокортикоидов, некоторые из которых намного мощнее кортизола. Они различаются как по фармакокинетике (коэффициент абсорбции, период полувыведения, объем распределения, клиренс), так и по фармакодинамике (например, по способности минералокортикоидной активности: удержание натрий (Na +) и вода ; физиология почек ). Поскольку они легко проникают в кишечник, их вводят в основном per os (перорально ), но также и другими методами, такими как местно на коже.. Более 90% из них связывают разные белки плазмы, хотя и с другой специфичностью связывания. Эндогенные глюкокортикоиды и некоторые синтетические кортикоиды имеют высокое сродство к белку транскортину (также называемому кортикостероидсвязывающим глобулином), тогда как все они связывают альбумин. В печени они быстро метаболизируются путем конъюгации с сульфатом или глюкуроновой кислотой и секретируются с мочой.
Активность глюкокортикоидов, продолжительность действия и перекрывающиеся активность минералокортикоидов различается. Кортизол является эталоном для сравнения активности глюкокортикоидов. Гидрокортизон - это название, используемое для фармацевтических препаратов кортизола.
Приведенные ниже данные относятся к пероральному введению. Эффективность при пероральном приеме может быть ниже парентеральной активности, поскольку значительные количества (в некоторых случаях до 50%) могут не достигать кровотока. Флудрокортизона ацетат и дезоксикортикостерона ацетат по определению являются минералокортикоидами, а не глюкокортикоидами, но они обладают незначительной глюкокортикоидной активностью и включены в эту таблицу, чтобы дать представление об эффективности минералокортикоидов.
| Имя | Активность глюкокортикоидов | Минералокортикоид эффективность | Конечный период полувыведения (часы) |
|---|---|---|---|
| Кортизол (гидрокортизон ) | 1 | 1 | 8 |
| кортизон | 0,8 | 0,8 | 8 |
| преднизон | 3,5–5 | 0,8 | 16–36 |
| преднизолон | 4 | 0,8 | 16–36 |
| Метилпреднизолон | 5–7,5 | 0,5 | 18–40 |
| Дексаметазон | 25–80 | 0 | 36 –54 |
| Бетаметазон | 25–30 | 0 | 36–54 |
| Триамцинолон | 5 | 0 | 12–36 |
| Флудрокортизона ацетат | 15 | 200 | 24 |
| Дезоксикортикостерона ацетат | 0 | 20 | - |
| Альдостерон | 0,3 | 200-1000 | - |
| Беклометазон | 8 спреев 4 раза в день, что эквивалентно 14 мг преднизона перорально один раз в день | - | - |
Глюкокортикоиды могут использоваться в низких дозах при надпочечниковой недостаточности. В гораздо более высоких дозах пероральные или ингаляционные глюкокортикоиды используются для подавления различных аллергических, воспалительный и аутоиммунный расстройства. Ингаляционные глюкокортикоиды являются препаратами второй линии для лечения астмы. Их также вводят в качестве посттрансплантационных иммунодепрессантов для предотвращения острого отторжения трансплантата и реакции "трансплантат против хозяина". Тем не менее, они не предотвращают инфекцию, а также подавляют более поздние репаративные процессы. Недавно появившиеся данные показали, что глюкокортикоиды могут использоваться при лечении сердечной недостаточности для повышения почечной чувствительности к диуретикам и натрийуретическим пептидам. Глюкокортикоиды исторически использовались для снятия боли при воспалительных состояниях. Однако кортикостероиды демонстрируют ограниченную эффективность в облегчении боли и потенциальных побочных эффектах при их использовании при тендинопатиях.
Любой глюкокортикоид можно назначать в дозе, которая обеспечивает примерно такие же глюкокортикоидные эффекты, как и нормальный кортизол. производство; это называется физиологическим, замещающим или поддерживающим дозированием. Это примерно 6–12 мг / м3 / день гидрокортизона (m означает площадь поверхности тела (ППТ) и является мерой размера тела; ППТ для среднего мужчины составляет 1,9 м).
Глюкокортикоиды вызывают иммуносупрессию, и терапевтический компонент этого эффекта заключается в основном в снижении функции и количества лимфоцитов, включая и В-клетки, и Т-клетки.
Основным механизмом этой иммуносупрессии является ингибирование ядерного фактора, энхансера легкой каппа-цепи активированных В-клеток (NF-κB ). NF-κB является критическим фактором транскрипции, участвующим в синтезе многих медиаторов (например, цитокинов) и белков (например, белков адгезии), которые способствуют иммунному ответу. Таким образом, ингибирование этого фактора транскрипции снижает способность иммунной системы вызывать ответ.
Глюкокортикоиды подавляют клеточный иммунитет путем ингибирования генов, кодирующих цитокины IL -1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL -6, IL-8 и IFN-γ, наиболее важным из которых является IL-2. Меньшая выработка цитокинов снижает пролиферацию Т-клеток.
Однако глюкокортикоиды не только снижают пролиферацию Т-клеток, но также приводят к другому хорошо известному эффекту - индуцированному глюкокортикоидами апоптоз. Эффект более выражен в незрелых Т-клетках, все еще находящихся в тимусе, но также затрагиваются и периферические Т-клетки. Точный механизм, регулирующий эту чувствительность к глюкокортикоидам, лежит в гене Bcl-2.
Глюкокортикоиды также подавляют гуморальный иммунитет, тем самым вызывая гуморальный иммунодефицит. Глюкокортикоиды заставляют В-клетки экспрессировать меньшие количества IL-2 и рецепторов IL-2. Это снижает как экспансию клонов В-клеток, так и синтез антитела. Уменьшение количества IL-2 также вызывает активацию меньшего количества Т-лимфоцитов.
Эффект глюкокортикоидов на экспрессию Fc-рецептора в иммунных клетках сложен. Дексаметазон снижает IFN-гамма стимулированную экспрессию Fc gamma RI в нейтрофилах, в то же время вызывая увеличение моноцитов. Глюкокортикоиды могут также снижать экспрессию рецепторов Fc в макрофагах, но доказательства, подтверждающие эту регуляцию в более ранних исследованиях, были поставлены под сомнение. Эффект экспрессии рецептора Fc в макрофагах важен, поскольку он необходим для фагоцитоза опсонизированных клеток. Это связано с тем, что рецепторы Fc связывают антитела, прикрепленные к клеткам, предназначенным для разрушения макрофагами.
Глюкокортикоиды являются мощными противовоспалительными средствами, независимо от причины воспаления; их первичный противовоспалительный механизм - синтез липокортина-1 (аннексина-1). Липокортин-1 подавляет фосфолипазу A2, тем самым блокируя выработку эйкозаноидов, и ингибирует различные лейкоциты воспалительные процессы (эпителиальная адгезия, эмиграция, хемотаксис, фагоцитоз, респираторный взрыв и т. Д.). Другими словами, глюкокортикоиды не только подавляют иммунный ответ, но также ингибируют два основных продукта воспаления, простагландины и лейкотриены. Они подавляют синтез простагландинов на уровне фосфолипазы A2, а также на уровне циклооксигеназы / изомеразы PGE (ЦОГ-1 и ЦОГ-2), причем последний эффект очень похож на этот НПВП, тем самым усиливая противовоспалительный эффект.
Кроме того, глюкокортикоиды также подавляют экспрессию циклооксигеназы.
Глюкокортикоиды, продаваемые в качестве противовоспалительных средств, часто представляют собой препараты для местного применения, такие как назальные спреи от ринита или ингаляторы для астмы. Эти препараты имеют то преимущество, что воздействуют только на целевую область, тем самым уменьшая побочные эффекты или потенциальные взаимодействия. В этом случае основными используемыми соединениями являются беклометазон, будесонид, флутиказон, мометазон и циклесонид. При рините используются спреи. При астме глюкокортикоиды вводят в виде ингаляторов с дозированными или ингаляторами сухого порошка. В редких случаях симптомы лучевого тиреоидита лечили пероральными глюкокортикоидами.
Глюкокортикоиды можно использовать для лечения семейного гиперальдостеронизма 1 типа. Однако они неэффективны для использования при состоянии 2 типа.
Механизмы устойчивости к кортикостероидам Устойчивость к терапевтическому применению глюкокортикоидов может представлять трудности; например, 25% случаев тяжелой астмы могут не реагировать на стероиды. Это может быть результатом генетической предрасположенности, постоянного воздействия на причину воспаления (например, аллергенов ), иммунологических явлений, которые обходят глюкокортикоиды, и фармакокинетических нарушений (неполное всасывание или ускоренное выведение или метаболизм).
Глюкокортикоиды могут быть использованы при лечении декомпенсированной сердечной недостаточности для усиления почечной чувствительности к диуретикам, особенно у пациентов с сердечной недостаточностью с рефрактерной резистентностью к диуретикам при применении больших доз петлевых диуретиков.
Глюкокортикоидные препараты, используемые в настоящее время, действуют неселективно, поэтому в долгосрочной перспективе они могут нарушить многие здоровые анаболические процессы. Чтобы предотвратить это, в последнее время большое количество исследований было сосредоточено на разработке селективно действующих глюкокортикоидных препаратов. Побочные эффекты включают:
В высоких дозах гидрокортизон (кортизол) и глюкокортикоиды с заметным содержанием минералов Локортикоидное действие также может оказывать минералокортикоидный эффект, хотя в физиологических дозах это предотвращается за счет быстрой деградации кортизола изоферментом 2 11β-гидроксистероиддегидрогеназы (11β-HSD2 ) в тканях-мишенях минералокортикоидов.. Эффекты минералокортикоидов могут включать задержку соли и воды, внеклеточную жидкость увеличение объема, гипертензию, истощение запасов калия и метаболический алкалоз.
Глюкокортикоиды вызывают иммуносупрессию, уменьшая функцию и / или количество нейтрофилов, лимфоцитов (включая как В-клетки, так и Т-клетки )), моноциты, макрофаги и анатомический барьер, функция кожи. Это подавление, если оно достаточно велико, может вызвать проявления иммунодефицита, включая дефицит Т-клеток, гуморальный иммунодефицит и нейтропению.
| Бактерии | |
|---|---|
| Грибы |
|
| Другое |
В дополнение к перечисленным эффектам выше, использование высоких доз стероидов в течение более чем недели начинает вызывать подавление надпочечников пациента, поскольку экзогенные глюкокортикоиды подавляют гипоталамический кортикотропин-рилизинг гормон и гипофизарный адренокортикотропный гормон. При длительном подавлении надпочечники атрофируются (физически сокращаются), и могут потребоваться месяцы для полного восстановления функции после прекращения приема экзогенных глюкокортикоидов.
В это время выздоровления пациент подвержен надпочечниковой недостаточности во время стресса, например, болезни. Хотя супрессивная доза и время восстановления надпочечников сильно различаются, были разработаны клинические руководства для оценки потенциального подавления и восстановления надпочечников с целью снижения риска для пациента. Ниже приведен один пример:
