Войти
рецептор Fas, также известный как Fas, FasR, антиген апоптоза 1 (APO-1 или APT ), кластер дифференцировки 95 (CD95 ) или член 6 суперсемейства рецепторов фактора некроза опухолей (TNFRSF6 ), представляет собой белок, который у человека кодируется геном FAS . Fas впервые был идентифицирован с использованием моноклонального антитела, полученного иммунизацией мышей клеточной линией FS-7. Таким образом, название Fas происходит от связанного с FS-7 поверхностного антигена.
Рецептор Fas представляет собой рецептор смерти на поверхности клеток, который приводит к запрограммированной гибели клеток (апоптоз ), если он связывает свой лиганд, лиганд Fas (FasL). Это один из двух путей апоптоза, другой - митохондриальный.
Ген рецептора FAS расположен на длинном плече хромосомы 10 (10q24.1) у людей и на хромосома 19 у мышей. Ген расположен на плюсовой (цепи Уотсона ) и имеет длину 25 255 оснований, организованных в девять белков, кодирующих экзонов. Подобные последовательности, связанные эволюцией (ортологи ), обнаружены у большинства млекопитающих.
Предыдущие отчеты идентифицировали до восьми вариантов сплайсинга, которые транслировались в семь изоформы белка. Рецептор Fas, индуцирующий апоптоз, назван изоформой 1 и представляет собой трансмембранный белок типа 1. Многие из других изоформ представляют собой редкие гаплотипы, которые обычно связаны с болезненным состоянием. Однако две изоформы, индуцирующая апоптоз мембраносвязанная форма и растворимая форма, являются нормальными продуктами, продукция которых посредством альтернативного сплайсинга регулируется цитотоксическим РНК-связывающим белком TIA1.
зрелой Fas. белок состоит из 319 аминокислот, имеет прогнозируемую молекулярную массу 48 килодальтон и разделен на 3 домена: внеклеточный домен, трансмембранный домен и цитоплазматический домен. Внеклеточный домен состоит из 157 аминокислот и богат остатками цистеина. Трансмембранный и цитоплазматический домены содержат 17 и 145 аминокислот соответственно. Экзоны с 1 по 5 кодируют внеклеточную область. Экзон 6 кодирует трансмембранную область. Экзоны 7-9 кодируют внутриклеточную область.
Fas образует вызывающий смерть сигнальный комплекс (DISC) при связывании лиганда. Заякоренный в мембране тример лиганда Fas на поверхности соседней клетки вызывает олигомеризацию Fas. Недавние исследования, которые предполагали тримеризацию Fas, не могут быть подтверждены. Другие модели предполагали олигомеризацию до 5-7 молекул Fas в DISC. Это событие также имитируется связыванием агонистического антитела Fas, хотя некоторые данные свидетельствуют о том, что апоптотический сигнал, индуцированный антителом, ненадежен при исследовании передачи сигналов Fas. С этой целью было использовано несколько умных способов тримеризации антитела для исследования in vitro.
После последующей агрегации домена смерти (DD) рецепторный комплекс интернализуется через клеточный эндосомный аппарат. Это позволяет адапторной молекуле FADD связывать домен смерти Fas через свой собственный домен смерти.
FADD также содержит эффекторный домен смерти (DED) рядом с его амино-концом, что облегчает связывание с DED FADD-подобного фермента, превращающего бета интерлейкин-1 (FLICE), более часто называемого каспазой-8. Затем FLICE может самоактивироваться посредством протеолитического расщепления на субъединицы p10 и p18, две из которых образуют активный фермент гетеротетрамер. Затем активная каспаза-8 высвобождается из DISC в цитозоль, где она расщепляет другие эффекторные каспазы, что в конечном итоге приводит к деградации ДНК, образованию пузырей на мембранах и другим признакам апоптоза.
Недавно было показано, что Fas способствует росту опухоли, поскольку во время прогрессирования опухоли он часто подавляется или клетки становятся устойчивыми к апоптозу. Раковые клетки в целом, независимо от их чувствительности к апоптозу Fas, зависят от конститутивной активности Fas. Это стимулируется продуцируемым раком лигандом Fas для оптимального роста.
Хотя было показано, что Fas способствует росту опухоли в вышеупомянутых моделях мышей, анализ базы данных геномики рака человека показал, что FAS не сильно локально амплифицируется через набор данных из 3131 опухоли (FAS не является онкогеном ), но значительно удален во всем наборе данных из этих 3131 опухолей, что позволяет предположить, что FAS функционирует как опухолевый супрессор у людей.
В культивируемых клетках FasL индуцирует различные типы апоптоза раковых клеток через рецептор Fas. На моделях мышей с AOM-DSS-индуцированной карциномой толстой кишки и MCA-индуцированной саркомой было показано, что Fas действует как опухолевый супрессор. Кроме того, рецептор Fas также опосредует противоопухолевую цитотоксичность опухолевых цитотоксических Т-лимфоцитов (CTL).
В некоторых сообщениях предполагается, что внешнего пути Fas достаточно для индукции полного апоптоз в определенных типах клеток посредством сборки DISC и последующей активации каспазы-8. Эти клетки называются клетками типа 1 и характеризуются неспособностью антиапоптотических членов семейства Bcl-2 (а именно Bcl-2 и Bcl-xL) защищать от Fas-опосредованного апоптоза. Характерные клетки типа 1 включают H9, CH1, SKW6.4 и SW480, все из которых являются линиями лимфоцитов, за исключением последней, которая является линией аденокарциномы толстой кишки. Однако доказательства перекрестных помех между внешним и внутренним путями существуют в сигнальном каскаде Fas.
В большинстве типов клеток каспаза-8 катализирует расщепление проапоптотического белка BH3 Bid в его усеченную форму, tBid. Только BH-3 члены семейства Bcl-2 задействуют исключительно антиапоптотических членов семейства (Bcl-2, Bcl-xL ), что позволяет Bak и Bax для перемещения к внешней митохондриальной мембране, таким образом, проникая в нее и облегчая высвобождение проапоптотических белков, таких как цитохром c и Smac / DIABLO, антагониста ингибиторов апоптоз белков (IAP).
Обзор путей передачи сигнала, участвующих в апоптозе.Было показано, что рецептор Fas взаимодействует с:
.. 
.. 