Войти
В области клеточной биологии, TNF-связанный лиганд, индуцирующий апоптоз (TRAIL), представляет собой белок, функционирующий как лиганд, который индуцирует процесс гибели клеток, называемый апоптоз.
TRAIL, представляет собой цитокин, который продуцируется и секретируется большинством нормальных тканевых клеток. Он вызывает апоптоз, прежде всего, в опухолевых клетках, связываясь с некоторыми рецепторами смерти. TRAIL и его рецепторы использовались в качестве мишеней для нескольких противораковых терапевтических средств с середины 1990-х, таких как Мапатумумаб. Однако по состоянию на 2013 г. они не показали значительного увеличения выживаемости. TRAIL также участвует в качестве патогенного или защитного фактора при различных легочных заболеваниях, в частности, легочная артериальная гипертензия.
TRAIL также был обозначен как CD253 (кластер дифференцировки 253) и TNFSF10 (фактор некроза опухоли (лиганд) суперсемейство, член 10).
У человека ген, кодирующий TRAIL, расположен в хромосоме 3q26, которая не близка к другим членам семейства TNF. Геномная структура гена TRAIL охватывает приблизительно 20 т.п.н. и состоит из пяти экзонных сегментов 222, 138, 42, 106 и 1245 нуклеотидов и четырех интронов размером приблизительно 8,2, 3,2, 2,3 и 2,3 т.п.н.
В гене TRAIL отсутствуют блоки TATA и CAAT, а промоторная область содержит элементы предполагаемого ответа для факторов транскрипции GATA, AP-1, C / EBP, SP-1, OCT-1, AP3, PEA3, CF-1 и ISRE.
(который вызывает экспрессию TRAIL) исследовали на мышах с различными типами опухолей.
Небольшая молекула ONC201 вызывает экспрессию TRAIL, которая убивает некоторые раковые клетки.
TRAIL демонстрирует гомологию с другими членами надсемейства фактора некроза опухоли. Он состоит из 281 аминокислоты и имеет характеристики трансмембранного белка типа II . N-концевой цитоплазматический домен не является консервативным у членов семейства, однако C-концевой внеклеточный домен является консервативным и может протеолитически отщепляться от поверхности клетки. TRAIL образует гомотример, который связывает три молекулы рецептора.
TRAIL связывается с рецепторами смерти DR4 (TRAIL-RI) и DR5 (TRAIL-RII). Процесс апоптоза каспазы-8 -зависим. Каспаза-8 активирует нижестоящие эффекторные каспазы, включая прокаспазу-3, -6 и -7, что приводит к активации специфических киназ. TRAIL также связывает рецепторы DcR1 и DcR2, которые не содержат цитоплазматический домен (DcR1) или содержат усеченный домен смерти (DcR2). DcR1 действует как TRAIL-нейтрализующий рецептор-ловушка. Цитоплазматический домен DcR2 является функциональным и активирует NFkappaB. В клетках, экспрессирующих DcR2, связывание TRAIL, следовательно, активирует NFkappaB, что приводит к транскрипции генов, которые, как известно, противодействуют сигнальному пути смерти и / или способствуют воспалению. Применение сконструированных лигандов, которые имеют различное сродство к разным гибелям (DR4 и DR5) и рецепторов-ловушек (DCR1 и DCR2), может позволить избирательное нацеливание на раковые клетки, контролируя активацию путей гибели клеток 1/2 типа и флуктуации отдельных клеток. Люминесцентные гибриды комплекса иридия и пептида, имитирующие TRAIL, были недавно синтезированы in vitro. Эти искусственные имитаторы TRAIL связываются с DR4 / DR5 на раковых клетках и вызывают гибель клеток посредством апоптоза и некроза, что делает их потенциальным кандидатом для разработки противоопухолевых препаратов.
В клинических испытаниях только небольшая часть больных раком ответила на различные препараты, нацеленные на рецепторы смерти TRAIL. Многие линии раковых клеток развивают устойчивость к TRAIL и ограничивают эффективность методов лечения на основе TRAIL.
Было показано, что TRAIL взаимодействует с TNFRSF10B.
.. 
.. 