Тровафлоксацин

редактировать
Тровафлоксацин
Trovafloxacin.svg
Клинические данные
AHFS / Drugs.com Micromedex Подробная информация для потребителей
Medline Плюс a605016
Пути введения. Пероральное, внутривенное
Код АТС
Правовой статус
Правовой статус
  • Снято с рынка
Идентификаторы
Название ИЮПАК
Номер CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
  • ChEMBLTox
Dashboard Component 102>(EPA )
Химические и физические данные
Формула C20H15F3N4O3
Молярная масса 416,360 г · моль
3D-модель (JSmol )
УЛЫБКИ
InChI
(что это?)

Тровафлоксацин (продается как Trovan у Pfizer и Turvel у Laboratorios Almirall ) представляет собой антибиотик широкого спектра действия, который ингибирует раскручивание сверхспирализованной ДНК в различных бактериях, блокируя активность ДНК-гираза и топоизомераза IV. Он был снят с продажи из-за риска гепатотоксичности. У него был лучший грамположительный бактериальный охват и меньший грамотрицательный охват, чем у предыдущих фторхинолонов.

Содержание

  • 1 Побочные реакции
  • 2 Противоречие
    • 2.1 Клиническое исследование в Нигерии
    • 2.2 Связь с гепатотоксичностью после одобрения
  • 3 Синтез
  • 4 См. Также
  • 5 Ссылки
  • 6 Внешние ссылки

Побочные реакции

Использование тровафлоксацина значительно ограничено из-за его высокого потенциала в отношении серьезного, а иногда и смертельного поражения печени.

Противоречие

Нигерийское клиническое испытание

В 1996 году во время менингита эпидемия в Кано, Нигерия, препарат вводили примерно 200 инфицированным детям. В ходе исследования умерли одиннадцать детей: пять после приема Трована и шесть после приема более старого антибиотика, который использовался для сравнения в клиническом исследовании. Другие страдали слепотой, глухотой и повреждением мозга - обычными последствиями менингита, которые не наблюдались у пациентов, получавших тровафлоксацин по поводу других типов инфекции. Расследование Washington Post показало, что Pfizer применяла препарат в рамках незаконного клинического испытания без разрешения правительства Нигерии или согласия от родителей детей. Дело стало известно в декабре 2000 года в результате расследования, проведенного The Washington Post, и вызвало значительный общественный резонанс. Самой серьезной ошибкой была фальсификация и датирование письма об одобрении этических норм ведущим исследователем испытания доктором Абдулхамидом Иса Дуце задним числом. Доктор Дуце в настоящее время является главным врачом учебной больницы Амину Кано. Результатом исследования стало то, что дети, получавшие пероральный тровафлоксацин, имели уровень смертности 5% (5/100) по сравнению с уровнем смертности 6% (6/100) при внутримышечном введении цефтриаксона.

В период с 2002 по 2005 год жертвы испытаний Trovan в Нигерии подали серию безуспешных судебных исков в США. Однако в январе 2009 года Апелляционный суд США второго округа постановил, что нигерийские жертвы и их семьи имеют право подать иск против Pfizer в США в соответствии с Закон о правонарушениях в отношении иностранцев. 30 июля 2009 года было достигнуто мировое соглашение со штатом Кано на сумму 75 миллионов долларов США. Кроме того, два судебных иска также находятся на рассмотрении в Нью-Йорке, США. Согласно телеграммам Wikileaked посольства США, региональный менеджер Pfizer признал, что «Pfizer наняла следователей, чтобы выявить коррупционные связи с генеральным прокурором Майклом Аондоакаа, чтобы разоблачить его и оказать на него давление, чтобы он прекратил федеральные дела».

Post- ссылка на подтверждение гепатотоксичности

Продажи Trovan в течение первого полного года на рынке принесли Pfizer 160 миллионов долларов США из общей выручки в размере 12,6 миллиардов долларов США. Инвесторы ожидали, что в конечном итоге он будет приносить 1 миллиард долларов США в год.

В июне 1999 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов посоветовало врачам ограничить назначение Trovan после того, как было обнаружено, что он «сильно связан» «с 14 случаями острой печеночной недостаточности и шестью смертельными исходами. FDA получило более 100 сообщений о проблемах с печенью у людей, принимавших Трован, который в то время прописывался в США из расчета 300 000 пациентов в месяц. Двумя днями позже Комитет по патентованным лекарственным средствам рекомендовал Европейской комиссии приостановить выпуск препарата Trovan на год.

Синтез

Синтез тровафлоксацина: KE Brighty, НАС Патент 5,164,402 (1992, Pfizer).

Ключевая реакция при построении кольца состоит из 1,3-диполярного циклоприсоединения этилдиазоацетата к N-Cbz- 3-пирролин с получением (3 ). Пиролиз приводит к потере азота и образованию циклопропилпирролидинового кольца. Стереохимия кольца просто отражает термодинамику, поскольку цис-слияние кольца является, безусловно, наиболее стабильным расположением, как и цис-конфигурация сложноэфирной группы. Затем сложный эфир омыляют до соответствующей карбоновой кислоты (5 ). Кислота претерпевает вариант перегруппировки Курциуса при обработке дифенилфосфорилазидом (DPPA) с получением временного изоцианата (6 ). Реактивная функция добавляет трет-BuOH из реакционной среды с получением продукта в виде производного его трет-бутилоксикарбонильной защитной группы (7 ). Каталитическое гидрирование затем удаляет защитную группу с получением вторичного амина (8 ). В стандартной реакции хинолина этот амин затем используется для замещения более реакционноспособного фтора в 7-положении в этил-1- (2,4-дифторфенил) -6,7-дифтор-4-оксо- 1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбоксилат (9).

См. Также

Ссылки

Внешние ссылки

Последняя правка сделана 2021-06-11 12:39:31
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru
Соглашение
О проекте