Войти
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые наименования | Venclexta, Venclyxto |
| Другие названия | GDC-0199, ABT-199, RG-7601 |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| MedlinePlus | a616028 |
| Данные лицензии |
|
| Беременность. категория |
|
| Способы введения. | Внутрь (таблетки ) |
| код УВД | |
| Правовой статус | |
| Правовой статус | |
| Фармакокинетические данные | |
| Связывание с белками | >99,9% |
| Метаболизм | Печень (CYP3A4, CYP3A5 ) |
| Период полувыведения | ~ 26 часов |
| Выведение | Кал (>99,9%; 20,8% в неизмененном виде venetoclax) |
| Идентификаторы | |
Название IUPAC
| |
| Номер CAS | |
| PubChem CID | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL |
|
| лиганд PDB | |
| Панель управления CompTox (EPA ) | |
| ECHA InfoCard | 100.254.611  |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C45H50ClN 7O7S |
| Молярная масса | 868,45 г · моль |
| 3D-модель (JSmol ) | |
УЛЫБКИ
| |
InChI
| |
Venetoclax, продается под торговыми марками Venclexta и Venclyxto - это лекарство, используемое для лечения взрослых с хроническим лимфолейкозом (CLL), малой лимфоцитарной лимфомой (SLL) или острый миелоидный лейкоз (AML).
Наиболее частыми побочными эффектами являются низкий уровень нейтрофилов (тип лейкоцитов), диарея, тошнота, анемия (низкое количество эритроцитов), инфекция носа и горла и усталость.
Venetoclax прикрепляется к белку, называемому Bcl-2. Этот белок присутствует в больших количествах в раковых клетках CLL, где он помогает клеткам дольше выживать в организме и делает их устойчивыми к лекарствам от рака. Присоединяясь к Bcl-2 и блокируя его действие, венетоклакс вызывает гибель раковых клеток и тем самым замедляет прогрессирование заболевания.
В США venetoclax показан взрослым с хроническим лимфолейкозом (CLL) или малая лимфоцитарная лимфома (SLL). Показания не зависят от статуса мутации (например, делеция 17p, мутация IGHV, 12+ ).
В ЕС монотерапия венетоклаксом показана для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ) при наличии делеции 17p или мутации TP53 у взрослых, которые не подходят или не имеют ингибитора пути рецептора В-клеток, а также для лечение ХЛЛ в отсутствие делеции 17p или мутации TP53 у взрослых, которые не прошли ни химиоиммунотерапию, ни ингибитор пути рецептора В-клеток.
Венетоклакс также показан как часть комбинированной терапии острого миелоидного лейкоза (AML). Для этого используется азацитидин, децитабин или низкие дозы цитарабина для впервые диагностированных взрослых в возрасте 75 лет и старше или лиц с другим здоровьем. проблемы, при которых нельзя использовать интенсивную химиотерапию.
Общие побочные эффекты Venetoclax включают нейтропению (низкое количество лейкоцитов), тошноту, анемия, диарея, инфекция верхних дыхательных путей, утомляемость и тромбоцитопения (низкое количество тромбоцитов). Основные побочные эффекты включают синдром лизиса опухоли и тяжелую нейтропению. Кроме того, этот препарат может вызвать проблемы с фертильностью у мужчин.
Венетоклакс является BH3 -миметиком. Venetoclax блокирует антиапоптотический белок B-клеточной лимфомы-2 (Bcl-2), что приводит к запрограммированной гибели клеток CLL. Избыточная экспрессия Bcl-2 при некоторых лимфоидных злокачественных новообразованиях иногда связана с повышенной устойчивостью к химиотерапии.
Максимальная концентрация в плазме, достигаемая после перорального приема, достигается через 5-8 часов после приема дозы. Установлено, что максимальная концентрация в устойчивом состоянии при приеме пищи с низким содержанием жиров при дозе 400 мг один раз в сутки составила 2,1 ± 1,1 мкг / мл. Венетоклакс рекомендуется принимать во время еды.
Кажущийся объем распределения венетоклакс составляет приблизительно 256–321 л. Он сильно связан с белком плазмы человека. В диапазоне концентраций 1-30 мкМ (0,87-26 мкг / мл) несвязанная фракция в плазме была менее 0,01.
Venetoclax метаболизируется CYP3A4 /5, что доказано in- лабораторные исследования. Тем, кто принимает препарат, не следует употреблять продукты из грейпфрута, потому что они содержат ингибиторы CYP3A. Кроме того, при применении венетоклакса не рекомендуется использовать другие препараты, содержащие ингибиторы CYP3A (например: эритромицин, ципрофлоксацин, дилтиазем, дронедарон, флуконазол, верапамил ). Венетоклакс выводится из организма с фекалиями.
В 2015 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) США предоставило передовую терапию. назначение Venetoclax для людей с ХЛЛ или SLL, у которых произошел рецидив, у которых появилась непереносимость или резистентность к предыдущему лечению.
В апреле 2016 года FDA одобрило Venetoclax для использования у пациентов с ХЛЛ, у которых 17p делеция (делеция, расположенная на коротком плече хромосомы 17), которые лечились по меньшей мере одним предшествующим лечением. Основываясь на общей частоте ответа, показание было одобрено при ускоренном одобрении FDA.
Эффективность venetoclax была проверена в однократном клиническом исследовании с участием 106 участников с CLL, у которых есть делеция 17p и которые получили не менее одна предшествующая терапия. Участники испытания принимали венетоклакс перорально каждый день, начиная с 20 мг и увеличивая в течение пяти недель до 400 мг. Результаты показали, что у 80 процентов участников испытаний была полная или частичная ремиссия рака. Испытание проводилось в США, Канаде, Франции, Германии, Польше, Великобритании и Австралии.
Заявка на Venetoclax получила приоритетное рассмотрение и ускоренное рассмотрение наряду с прорывной терапией обозначением и обозначением орфанного препарата.
Venetoclax был одобрен для использования в Европейском Союзе в декабре 2016 года.
In В июне 2018 года FDA предоставило регулярное одобрение Venetoclax для людей с ХЛЛ или малой лимфоцитарной лимфомой (SLL), с делецией 17p или без нее, которые получали по крайней мере одну предшествующую терапию.
Одобрение было основано на MURANO (NCT02005471)), рандомизированное (1: 1), многоцентровое открытое исследование венетоклакса с ритуксимабом (VEN + R) по сравнению с бендамустином с ритуксимабом (B + R) у 389 участников с ХЛЛ, которые ранее получали хотя бы одну линию терапии. Участники группы VEN + R завершили 5-недельную программу наращивания венетоклакса, а затем получали венетоклакс 400 мг один раз в день в течение 24 месяцев, измеренных с даты начала приема ритуксимаба. Ритуксимаб был начат после наращивания венетоклакса и вводился в течение 6 циклов (375 мг / м2 внутривенно в 1-й день цикла и 500 мг / м2 внутривенно в 1-й день циклов 2–6 с продолжительностью цикла 28 дней). Группа сравнения получала 6 циклов B + R (бендамустин 70 мг / м2 в дни 1 и 2 каждого 28-дневного цикла и ритуксимаб в дозе и графике, описанных выше).
Применение венетоклакс в комбинации с ритуксимабом был предоставлен приоритетный обзор вместе с прорывной терапией.
В ноябре 2018 года в США венетоклакс был одобрен в сочетании с азацитидином или децитабином или низкие дозы цитарабина для лечения впервые диагностированного острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) у взрослых в возрасте 75 лет и старше или с сопутствующими заболеваниями, исключающими использование интенсивной индукционной химиотерапии.
Ускоренное одобрение было основано на двух открытые нерандомизированные исследования с участием участников с впервые диагностированным ОМЛ, которым было>= 75 лет или имевших сопутствующие заболевания, которые не позволяли использовать интенсивную индукционную химиотерапию. Эффективность устанавливалась на основе частоты полной ремиссии (CR) и продолжительности CR.
Исследование M14-358 (NCT02203773) было нерандомизированным открытым клиническим исследованием венетоклакс в комбинации с азацитидином (n = 67) или децитабин (n = 13) у впервые диагностированных участников с AML. В комбинации с азацитидином 25 участников достигли полного ответа (37%, 95% ДИ: 26, 50) со средним наблюдаемым временем ремиссии 5,5 месяцев (диапазон: 0,4–30 месяцев). В комбинации с децитабином 7 участников достигли полного ответа (54%, 95% ДИ: 25, 81) со средним наблюдаемым временем ремиссии 4,7 месяца (диапазон: 1,0–18 месяцев). Наблюдаемое время ремиссии - это время от начала полной ремиссии до даты отсечения данных или рецидива полной ремиссии. В исследовании фазы 3 азацитидина и венетоклакса при нелеченом остром миелоидном лейкозе, не подходящем для стандартной индукционной химиотерапии, добавление венетоклакса к азацитидину привело к улучшению медианы общей выживаемости (14,7 месяцев по сравнению с 9,6 месяцами) и улучшению показателей полной ремиссии.
Исследование M14-387 (NCT02287233) представляло собой нерандомизированное открытое испытание венетоклакса в сочетании с низкими дозами цитарабина (n = 61) у участников с впервые диагностированным ОМЛ, включая участников, ранее подвергавшихся гипометилированию. агент предшествующего гематологического расстройства. В сочетании с цитарабином в низких дозах 13 участников достигли полного ответа (21%, 95% ДИ: 12, 34) со средним наблюдаемым временем ремиссии 6 месяцев (диапазон: 0,03-25 месяцев).
В мае 2019 года ярлык был расширен на ускоренное одобрение, чтобы включить всех взрослых с ХЛЛ / SLL без учета предшествующего лечения или статуса мутации.
Одобрение было основано на CLL14 (NCT02242942), рандомизированном ( 1: 1), многоцентровое открытое, активно контролируемое исследование венетоклакса в комбинации с обинутузумабом (VEN + G) по сравнению с обинутузумабом в комбинации с хлорамбуцилом (GClb) у 432 участников с ранее нелеченным ХЛЛ и сопутствующими заболеваниями.
Основным результатом эффективности была выживаемость без прогрессирования (ВБП), оцененная независимым экспертным комитетом. Испытание продемонстрировало статистически значимое улучшение ВБП для участников, получавших VEN + G, по сравнению с теми, кто получал GClb (HR 0,33; 95% ДИ: 0,22, 0,51; p <0.0001). Median PFS was not reached in either arm after a median follow-up duration of 28 months. The overall response rate was 85% in VEN+G arm compared to 71% in GClb arm, p=0.0007. The trial also demonstrated statistically significant improvements in rates of minimal residual disease negativity (less than one CLL cell per 104 leukocytes) in bone marrow and peripheral blood. Overall survival data were not mature at this analysis.
FDA использовало Обзор онкологии в реальном времени и Пилотная программа помощи при оценке для этого заявления и предоставила приоритетное рассмотрение, а также определение орфанных препаратов и прорывных методов лечения. Утверждение было предоставлено за 3,7 месяца до даты принятия Закона о плате за рецептурные лекарства (PDUFA).
AbbVie Inc. производит Venclexta. Он продается как Abbvie, так и Genentech USA, которая является членом группы Roche. AbbVie и Genentech занимаются коммерциализацией препарата в Соединенных Штатах, но только AbbVie имеет право делать это за пределами США
По данным Reuters, 2016 Drugs to Watch, прогнозируемые продажи Venetoclax на 2020 год составляют 1,48 млрд. Ожидается, что конкуренция, а также возможность комбинирования от других препаратов, таких как ибрутиниб и иделалисиб, оба препарата также были одобрены в 2014 г. для лечения ХЛЛ.
Venetoclax запатентован AbbVie Inc.
По состоянию на 2016 г. венетоклакс был протестирован для лечения других гематологических заболеваний. раковые заболевания, включая неходжкинскую лимфому, множественную миелому, диффузную В-крупноклеточную лимфому и фолликулярную лимфому.
13 июня 2020 г. Ежегодный конгресс Европейской гематологической ассоциации (EHA), AbbVie и Roche объявили о результатах исследования фазы III, которое показало снижение риска смерти на 34% у пациентов с ОМЛ, которые не соответствовали критериям интенсивная химиотерапия, получавшая венетоклакс плюс азацитидин, по сравнению с азацитидином плюс плацебо.
