Войти
| Диффузная крупноклеточная B-лимфома | |
|---|---|
| Другие названия | DLBCL или DLBL |
 | |
| Микрофотография (Полевое окрашивание ) диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы. | |
| Специальность | Гематология, онкология, дерматология |
Диффузная большая B-клеточная лимфома (DLBCL) - это рак из В-клетки, тип лимфоцитов, отвечает за производство антител. Это наиболее распространенная форма неходжкинской лимфомы среди взрослых, с ежегодной заболеваемостью 7–8 случаев на 100 000 человек в год в США и Великобритании. Этот рак возникает в основном у пожилых людей, средний возраст составляет ~ 70 лет, хотя он может возникнуть у молодых людей и, в редких случаях, у детей. DLBCL может возникать практически в любых частях тела и в зависимости от различных факторов, является очень агрессивным злокачественным новообразованием. Первым признаком этого заболевания обычно является наблюдение быстрорастущей или тканевой инфильтрации, которая иногда связана с системными B-симптомами, например лихорадка, потеря веса и ночная потливость.
Причины диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы до конца не изучены. Обычно DLBCL из-за предрасположенности к лимфомам маргинальной зоны злокачественной трансформации других типов (в типе, лимфомы маргинальной зоны ) или, в редких случаях, называемых трансформацией Рихтера., хронический лимфолейкоз. Основной иммунодефицит является значительным фактором риска развития заболеваний. Инфекции, вызванные вирусом Эпштейна - Барра (EBV), вирусом герпеса, ассоциированным с саркомой Капоши, вирусом иммунодефицита человека (т.е. ВИЧ) и Helicobacter pylori. бактерии также связаны с определтипов диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы. В большинстве случаев этого заболевания связано с необъяснимым поэтапным приобретением все большего числа генных мутаций и изменений в экспрессии генов, которые происходят и прогрессивно способствуют злокачественному поведению типов В-клеток.
Диагноз DLBCL получают путем удаления части опухоли с помощью биопсии и последующего исследования этой ткани с помощью микроскопа. Обычно этот диагноз ставит гематопатолог. Выявлено множество подтипов DLBCL, которые различаются по своим клиническим проявлениям, результатам биопсии, агрессивным характеристикам, прогнозу и рекомендуемым методам лечения. Однако обычным лечением подтипов DLBCL представляет собой химиотерапию в сочетании с лекарственным средством моноклонального антитела, которое нацелено на раковые B-клетки заболевания, обычно ритуксимаб. Благодаря этим методам лечения более половины всех пациентов с DLBCL могут быть излечены ; общий показатель из пятилетней выживаемости меньше, но их составила около 58%.
Диффузная крупноклеточная B-клеточная лимфома как биологически и клинически разнообразный набор подтипов заболеваний, многие из которых трудно отделить друг от друга на основе четко определенных и понятных правильно принятых норм. В системе организации Всемирной организации здравоохранения, 2008 г. определено более десятка подтипов, каждый из которых был идентифицирован на основе местоположения опухоли, наличия других типов клеток, таких как Т-клетки в опухоли и были ли у пациента какие-то другие заболевания, связанные с DLBCL. Основываясь на дальнейших исследованиях, Всемирная организация здравоохранения, 2016 г., переклассифицировала DLBCL в его наиболее распространенный подтип, диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому, без каких-либо указаний (DLBCL, NOS). DLBCL, NOS составляет 80-85% всех DLBCL. Остальные случаи DLBCL состоят из относительно редких подтипов, которые различаются своей морфологией (т.е. микроскопическим видом), иммунофенотипом (т.е. экспрессией определенными маркерных белков), клиническими данными и / или связь с некоторыми патогенными вирусами. Некоторые случаи DLBCL, NOS явно связаны с хронической инфекцией бактерией, Helicobacter pylori.
DLBCL, которые не соответствуют отличительной ткани картине, морфологии, неопластическим клеткам фенотипу и / или критериям, с патогенами других подтипов DLBCL, называются Диффузная большая B-клеточная лимфома, если не указано: DLBCL, NOS, хотя и составляет 80-85% всех случаев DLBCL, является диагнозом исключения. В целом DLBCL, NOS - это агрессивное заболевание с долгосрочной выживаемостью у пациентов, получавших стандартные схемы химиотерапии, около 65%. Это заболевание вызывает множество вариантов, которые различаются по указанным параметрам.
Около 70% случаев DLBCL, NOS в первую очередь проявляется заболеванием лимфатических узлов. Это наиболее типичный симптом во время постановки диагноза, который быстро расширяется и создается в части системы с множественными лимфатическими узлами, например в паху, подмышечных впадинах или шее. В остальных ~ 30% случаев заболевания начинается с экстранодальной лимфомы, чаще всего в желудке или реже, в других участках, таких как яички, грудь, матка, яичники, почки, надпочечники., щитовидная железа или кость. Признаки и симптомы в этих случаях отражают наличие быстро разрастающейся опухоли или инфильтрата, которые вызывают симптомы, характерные для поражающего органа, такие как увеличение размера, боль и / или дисфункция. У лиц с узлами или экстранодальным заболеванием наблюдаются: системные B-симптомы, такие как потеря веса, ночная потливость, лихорадка и / или усталость в ~ 33% случаев; необъяснимое повышение уровней дегидрогеназы молочной кислоты и бета-2-микроглобулина в их крови во многих случаях; злокачественные клетки, проникающие в их костный мозг в 10-20% случаев; и / или локализованное заболевание I или II стадии в 50% случаев и диссеминированное заболевание III или IV стадии в остальных случаях. Поражение костного мозга может быть связано с DLBCL, клетками NOS или клетками лимфомы низкой степени злокачественности; только DLBCL, инфильтраты NOS-клеток на худший прогноз. В редких случаях DLBCL может возникнуть как трансформация лимфомы маргинальной зоны (MZL) у лиц, у которых этот вялотекущий рак был диагностирован 4–5 лет (среднее время) ранее.
Международный прогностический индекс и совсем недавно, скорректированный по возрасту вариант индекс используют возраст>60 лет, повышенный уровень сывороточной лактатдегидрогеназы, низкий уровень работоспособности и участие более чем в одном экстранодальном участке как факторы, влияющие на плохой прогноз у пациентов с DLBCL, NOS. Используемое заболевание, используемое заболевание, поражающее почки, надпочечники, яичники, или костный. мозг имеет высокую скорость распространения на другие органы, включая центральную нервную систему. Все эти случаи, а также случаи, рассматривающая центральную нервную систему, имеют относительно плохой очень плохой прогноз. Случаи, изначально поражающие желудок, щитовидную железу или отдельную костную ткань, имеют относительно хороший прогноз.
Большинство случаев ДЛККЛ, БДУ, по-видимому, по крайней мере частично, являются результатом поэтапного развития изменений гена, таких как мутации, измененные выражения, амплификации (то есть увеличение количества копий конкретных генов) и транслокации из нормальных сайтов в другие хромосомные сайты. Эти продукты часто приводят к увеличению или уменьшению продукции или функций продукта этих генов, и, таким образом, к активности клеток путей, которые регулируют созревание, пролиферация, выживаемость, распространение, уклонение от иммунной системы и другие злокачественные клетки поведения, в которых они возникают. Хотя сообщалось, что в DLBCL были некоторые гены, многие из них могут не вносить вклад в DLBCL, NOS. Изменения в следующих генах часто возникают и предположительно вносят свой вклад в развитие и / или прогрессирование этого заболевания.
Вследствие этих изменений гена и, возможно, других изменений, которые еще не были идентифицированы, неопластические клетки в DLBCL, NOS проявляют сверх патологический сверхактивный NF-κB, PI3K / AKT / mTOR, JAK- STAT 0, MAPK / ERK, B-клеточный рецептор, толл-подобный рецептор и NF-κB сигнальные пути и, таким образом, неконтролируемое, про-злокачественное поведение.
При микроскопическом исследовании пораженных тканей выявляются крупные неопластические клетки, которые обычно классифицируются как B -клетки на основе экспрессии ими маркерных белков B-клеток (например, CD20, CD19, CD22, CD79, PAX5, BOB1, OCT2, иммуноглобулин [ обычно IgM, но иногда IgG или IgA )], CD30 и в ~ 20-25% случаев PD-L1 или PD-L2 (PD-L1 и PD-L2 являются трансмембранными белками, которые обычно функционируют, подавляют атаку иммунной системы). Эти клетки располагаются диффузным образом, стиральная машинауру и напоминают клетки центробластов (80% случаев), клетки иммунобластов (8-10% случаев) или анапластические клетки ( 9% случаев; анапластические клетки причудливые ядра и другие особенности, которые могут имитировать клетки Рида-Штернберга болезни Ходжкина или неопластические клетки , анапластическая крупноклеточная лимфома ). В редких случаях эти неопластические клетки характеризуются наличием ядра в форме кольца или веретена, выступающих цитоплазматических гранул, множественных микроворсинок выступов или, при просмотре с помощью электронной микроскопии, плотные контакты с другими ячейками. Эти инфильтраты неопластической ткани часто сопровождаются небольшими доброкачественными Т-клеточными лимфоцитами и гистиоцитами, которые имеют реактивную морфологию.
Всемирная организация, 2016 г., требует, чтобы неопластические клетки в DLBCL, NOS были устойчивы в зависимости от того, что они из зародышевого центра B-клетки (т.е. GBC) или активированных B-клеток (т.е. ABC), как идентифицировано с помощью профилирования экспрессии гена (GEP), или являются GBC или не-GBC, как идентифицировано с помощью иммуногистохимического анализа (IHC). По данным GEP, который измеряет все клеточные информационные РНК , GBC и ABC составляют около 50 и ~ 35% случаев DLBCL, NOS, соответственно, при этом ~ 15% случаев не поддаются классификации. Анализы IHC измеряют клеточную экспрессию белков с использованием панели флуоресцентных антител, которые связываются с набором ключевых белков и, следовательно, окрашивают их. Например, одна коммерчески доступная панель использует три антитела для обнаружения белков CD10, BCL6 и MUM1; GBC экспрессируют, тогда как ABC и неидентифицированные клетки не экспрессируют эти белки; соответственно, эта, а также панели IHC классифицируют ABC и неопределенные типы неопластических клеток вместе как не-GBC. Лица ABC, неклассифициру альтернативными вариантами, отличными вариантами от GBC, имеют значительно худшие прогнозы, чем люди с GBC: соответствующие 5 лет без прогрессирования и общие показатели выживаемости, как сообщалось, были 73-80% для вариантов GBC и 31-56% для вариантов ABC. Клинически, однако, в большинстве случаев DLBCL, NOS анализируются IHC и, следовательно, классифицируются как варианты GBC или не-GBC с вариантами, отличными от GBC, с показательными выживаемость без прогрессирования и общей выживаемостью аналогичными таковыми вариантами ABC.
Маркеры генов и белков в неопластических клетках DLBCL, NOS, которые клиническое значение, включают CD5, MYC, BCL2, BCL6, CD20, CD19, CD22, CD30., PD-L1, и PD-L2. 5-10% случаев DLBCL, NOS, которые вводят клетки, экспрессирующие CD5, имеют очень плохой прогноз, который не улучшается даже агрессивными режимами лечения. Случаи, в которых анализ флуоресценции in situ гибридизации показывает, что опухолевые клетки при этом заболевании несут транслокации как в генах MYC, так и в BCL2, или в генах MYC и BCL6 (так называемые лимфомы с двойным попаданием) или во всех трех генах (называемых тройными лимфомами) связаны с запущенным заболеванием, которое распространяется на центральную нервную систему. Эти лимфомы, называемые В-клеточными лимфомами высокой степени качества с реаранжировками MYC, BL2 и / или BL6, или проще говоря, DH / THL, рассматриваются как пограничные DLBCL, NOS. Они составляют 6-14% всех DLBCL, NOS и имеют долгосрочную выживаемость только 20-25%. Другой вариант B-клеточной лимфомы, который также считается пограничным DLBCL, NOS, называется B-клеточной лимфомой высокой степени злокачественности, если не указано иное (HGBCL, NOS). Эти две агрессивные пограничные B-клеточные лимфомы ранее были сгруппированы вместе как «B-клеточные лимфомы, неклассифицируемые с признаками, промежуточными между DLBCL и лимфомой Беркитта» (т.е. BCLU), но были разделены Всемирной организацией здравоохранения на DH / THL и HGBC, NOS. 2016. Неопластические клетки в родственном варианте, лимфоме с двойной экспрессией (т.е. DEL), экспрессируют продукты генов MYC и BCL2, то есть белки c-Myc и bcl-2, соответственно, но не имеют транслокаций ни в одном из своих генов. DEL, который составляет около одной трети всех случаев DLBCL, NOS, имеет более плохой прогноз, чем стандартный DLBCL, NOS, но не такой плохой, как случаи DH / THL. Случаи, когда неопластические клетки имеют изменения в гене MYC или его экспрессию без изменений в BLC2 или BLC6, также имеют плохой прогноз, особенно в случаях, когда ген MYC перемещается (т.е. перестраивается) с одним из локусы гена иммуноглобулина. DLBCL, которые начинаются в яичках, представляют собой вариант DLBCL, NOS, который, по мнению некоторых авторов, следует классифицировать как отдельный подтип DLBCL. Этот вариант, названный Первичной диффузной большой B-клеточной лимфомой яичка (PT-DLBCL), представляет собой DLBCL, NOS, который в>75% случаев включает активированные B-клетки, то есть ABC. Эти клетки, которые обычно имеют центробластную -подобную морфологию, инфильтрируют одно или, в ~ 6% случаев, оба яичка. PT-DLBCL - это агрессивное заболевание, которое часто распространяется на центральную нервную систему и имеет среднее время общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования 96 и 49 месяцев соответственно.
Неопластические клетки в почти во всех случаях DLBCL, NOS экспрессируют CD20. Коммерчески доступные средства на основе антител к CD20, такие как ритуксимаб или Обинутузумаб (который иногда используется вместо ритуксимаба), убивают клетки, которые экспрессируют высокие уровни CD20, связываясь с этим белком клеточной поверхности. и тем самым направляя их для атаки со стороны хозяев адаптивной иммунной системой. Добавление одного из этих иммунотерапевтических агентов к протоколам химиотерапии значительно улучшило прогноз большинства вариантов DLBCL, NOS. Экспрессия CD30 в неопластических клетках, обнаруженная в 10-15% случаев DLBCL, NOS является благоприятным прогностическим индикатором. Как указано в следующем разделе «Лечение и прогнозы», экспрессия белков CD20 и CD30, а также белков CD19, CD20,CD22, CD30, CD79A, CD79B и D-L1, экспрессия генов MYC, BCL2, MYD88nd и CREBBP и экспрессия PI3K / AKT / mTOR, JAK-STAT, B-клеточного рецептора, толл-подобного рецептора и сигнальных путей NF-κB изучается в вучается в в качестве дополнительных терапевтических мишеней для индивидуализированного лечения GBC и ABC / non-GBC DLBCL, случаи БДУ.
Терапия первой линии для пациентов с опытом GBC DLBCL, БДУ R- ЧОП. R-CHOP состоит из ритуксимаба, треххимиотерапевтических препаратов (циклофосфамид, гидроксидоксорубицин и онковин ) и глюкокортикоид (либо преднизон или преднизолон ). Эта схема обеспечивает излечение, рецидив после ремиссии и отсутствие реакции на 60-70%, 30-40% и <10%, respectively, in GBC variant cases. Relapses generally occur within the first 3 years of diagnosis with few cases doing so after 5 years. Patients who are refractory to, relapse within 1 year of diagnosis before starting, relapse within 6 months after completing, or progress within 2 years of starting R-CHOP have poorer prognoses. R-CHOP is less effective and not recommended for patients who have MYC, BL2, and/or BL6 rearrangements regardless of their GBC, ABC, or non-GBC type. One recommendation for treating these DH/THL cases is the DA-R-EPOCH режим (ритуксимаб с корректировкой дозы, этопозид, преднизолон, онковин, циклофосфамид и гидроксидаунорубицин). S-R-EPOCH достигает 2-летней выживаемости 40-67% по сравнению с ~ 25% выживаемостью для R-CHOP в этих случаях. DA-R-EPOCH также рекомендуется пациентам с лимфомой с двойным экспрессией, хотя некоторые рекомендуют лечить этот вариант больше как типичный DLCBL, NOS. Терапией первой линии для пациентов с ABC, неопределенными вариантами или вариантами, отличными от GBC, был режим DA-R-EPOCH. Пациенты с использованием этого метода (в том числе с лимфомой с двойным экспрессией) имели ~ 40% из лечения при лечении им. рандомизированное клиническое исследование, проведенное во Франции, показало, что схема химиотерапии R-ACVBP (ритуксимаб, адриамицин, циклофосфамид, виндезин, блеомицин, и цитарабин с последовательной консолидирующей терапией системным метотрексатом, ифосфамидом и этопозидом, а цитаином) достигли Оптимальные показатели ответа, чем R-CHOP, при лимфомах с вариантами ABC / NGC. При DLBCL, варианты NOS, которые имеют тенденцию распространяться или в центральную нервную систему, метотрексат добавляется схемам, не содержит его, для использования в качестве профилактики, чтобы снизить частоту этого осложнения. Роль трансплантации аутологичных стволовых клеток в качестве дополнения к терапии первой линии при лечении DLBCL, включая случаи с плохим прогнозом, неясна.
A клинические исследования фазы I появляется, что добавление леналидомида по схеме R-CHOP дает ~ 80% полного ответа в GBC, а также в вариантах DLBCL, не относящихся к GBC и NOS. В настоящее время проводится два клинических исследования фаза III, чтобы подтвердить эти результаты и определить, превосходит ли режим R-CHOP + леналидомид режим R-CHOP при предварительном лечении вариантов GBC и / или не-GBC.
Пациенты с DLBCL, БДУ, у которых наблюдается рецидив или прогрессирование после терапии первой линии, лечились с помощью «схем спасения», состоящих из высоких доз (также называемых высокоинтенсивная) химиотерапия кондиционирующие препараты с получением трансплантацией аутологичных стволовых клеток. Эта схема позволила достичь 3-летней выживаемости без прогрессирования заболеваний 21–37%. Рецидив после этого лечения имеет очень плохой прогноз со средней общей продолжительностью жизни ~ 10 месяцев. Пациенты, потерпевшие неудачу или из-за проблем со здоровьем, не подходящие для трансплантации аутологичных стволовых клеток, имеют режимы кондиционирующей химиотерапии с низкой дозой (то есть малоинтенсивной) с предыдущей трансплантацией аллогенных стволовых клеток. Эта схема позволила достичь 3-летней выживаемости без прогрессирования заболеваний и общей выживаемости 41% и 52% соответственно. Дальнейшие исследования для определения наилучших схем лечения для этих случаев. Пациенты, невосприимчивые методы терапии в течение 12 месяцев после передачи терапии спасения (включая трансплантацию костного мозга) по поводу заболеваний рецидива, имели плохой прогноз со средними показателями общей выживаемости 3,3 и 6,3 месяца, соответственно. Прогноз для этих пациентов улучшается при использовании CAR-T терапии.
Т-клетка химерного антигенного рецептора (т.е. CAR-T) адоптивная клеточная иммунотерапия возник как недавний прогресс в лечении рефрактерной и рецидивирующей DLBCL, БДУ. Т-клетки химерного антигенного рецептора генетически сконструированы для экспрессии: 1) искусственного Т-клеточного рецептора, состоящего из распознающих антиген и прикрепленных шарнирных доменов, находящихся на их поверхностные мембраны ; 2)поверхностный мембранный домен; 3) внутриклеточный домен, который, когда домен распознавания антигена связывает свой антиген-мишень, активирует Т-клетки атаковать и убивать клетки, несущие распознанный антиген на своих поверхностных мембранах; и 4), в недавно разработанных стратегиях CAR-T второго поколения, ассоциированная внутриклеточная костимулирующая молекула (например, CD28 или 4-1BB ), которая усиливает активацию сигнальных путей, убивающих клетки. CAR-T-терапия, поскольку она относится к DLBCL, NOS, убивает неопластические В-клетки пациента путем выделения Т-клеток этого пациента; генной инженерией эти клетки для экспрессии искусственного Т-клеточного рецептора, предназначенного для связывания антигена, экспрессируемого на поверхности их неопластических B-клеток; и введение этих клеток обратно пациенту-донору. Антигеном-мишенью обычно был CD19, поверхностный мембранный белок, экспрессируемый практически на всех B-клетках, включая неопластические клетки в DLBCL, NOS. Однако дизайн CAR, а также антигены, выбранные в качестве их мишеней, постоянно меняются, чтобы повысить эту терапевтическую стратегию.
CAR-T-терапия для DLBCL, NOS использовалась для пациентов, которые не поддаются лечению и / или у которых наблюдается прогрессирование в режимах лечения первой линии, а также в режиме спасения (включая трансплантацию аутологичных стволовых клеток). Пациентов сначала лечат схемой кондиционирующей химиотерапии, обычно циклофосфами и флударабином, затем вводят свои собственные Т-клетки, которые были разработаны для атак на несущие CD19 или реже, CD20 -переносящие клетки. метаанализ 17 исследований с использованием этого или очень похожих подходов к лечению DLBCL, обнаружил NOS, что лечение давало полные и частичные ответы 61% и 43% соответственно. Хотя в этих исследованиях не было контрольных групп и они были слишком недавними для достоверных оценок продолжительности ремиссии, частота ремиссии была выше, чем ожидалось при использовании других подходов к лечению. Значительные и летальные терапевтические осложнения этой терапии включают развитие синдрома высвобождения цитокинов (21% случаев), нейротоксичность, есть синдром энцефалопатии, отсутствие CAR-T-клетками (9% случаев) и гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз / синдром активации макрофагов (т.е. форма гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза ). Отдельные исследования в рамках и вне этого метаанализа сообщили о ремиссиях продолжительностью более 2 лет, а также о синдроме летального выброса цитокинов и ответах на нейротоксичность на эту терапию. Как следствие этих исследований, Комитет по передовой терапии и Комитет по лекарственным средствам для использования человеком Агентства по лекарственным средствам рекомендуют выдавать разрешение на продажу tisagenlecleucel (т.е химерные антигенные рецепторные Т-клетки, направленные против CD19 у взрослых пациентов с DLBCL, у которых возник рецидив после или которые не поддаются лечению двумя линиями системной терапии. Комитет по орфанным лекарственным средствам Агентства по лекарственным средствам рекомендует tisagenlecleucel сохранить свое обозначение орфанное лекарство. Управление по санитарным надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) также одобрило использование этого препарата для лечения рецидивирующего или рефрактерного DLBCL подтипа большой B-клеточной лимфомы у пациентов, у которых не удалось добиться успеха после двух или более линий системной терапии. Моноклональные антитела, направленные против CD19, CD22, CD30 и PD-L1, были разработаны для использования в качестве иммунотерапевтических агентов при других гематологических злокачественных новообразованиях и проходят или планируются для тестирования на предмет их полезности при DLBCL, NOS. В августе 2020 года FDA одобрило гуманизированное Fc-модифицированное цитолитическое моноклональное антитело к CD19 тафазитамаб в качестве лечения пациентов с рецидивом или рефрактерным DLBCL
Экспрессия CD30 в неопластических клетках в DLBCL, NOS является благоприятным прогностическим индикатором; в этих случаях брентуксимаб ведотин может быть полезным дополнением к протоколам лечения химиотерапией. Этот агент представляет собой нацеленное на CD30-антитело, которое доставляет токсин монометилауристатин E к CD30-экспрессирующим клеткам, обладает терапевтической эффективностью против других CD30-экспрессирующих лимфом и может оказаться полезным при использовании 10-15% случаев DLBCL, NOS, экспрессирующих этот белок. Неопластические клетки в варианте GBC DLBCL, NOS часто имеют мутации в генах EZH2, BCL2 и CREBBP и сверхактивные пути передачи сигналов PI3K / AKT / mTOR и JAK-STAT, в то время как неопластические клетки в варианте ABC часто имеют мутации в MYD88, гены CD79A и CD79B и сверхактивный В-клеточный рецептор, толл-подобный рецептор и NF-κB передача сигналов пути. Эти различные мутации генов и нарушение регуляции сигнальных путей также изучаются в качестве терапевтических мишеней для индивидуализированного случаев GBC и ABC / не-GBC. CUDC-907, ингибитор PI3K и гистоновых деацетилаз, оценивается в двух отдельных клинических испытаниях для лечения рефрактерного и / или рецидивирующего DLBCL, БДУ, включая случаи с изменениями в гене MYC. GSK525762, ингибитор семейства BET белков, подавляет экспрессию гена MYC и проходит фазу I клинических испытаний для лечения B-клеточной лимфомы высокой степени злокачественности с реаранжировками MYC, BL2 и / или BL6 (т. е. DH / THL). RO6870810, другой ингибитор BET, комбинации с Venetoclax, ингибитор белка Bcl-2, также проходит фазу клинических испытаний для лечения DH / THL.
Подтипы DLBCL были разделены на группы на основе их отличительной морфологии или иммунофенотипа, отличительных клинических проблем и отличительной вирусной этиологии. Прогнозы и лечение этих подтипов зависят от их степени тяжести. Большинство подтипов агрессивными заболеваниями и, следовательно, лечатся так же, как DLBCL, NOS. Более подробная информация об этих подтипах, включая их лечение, можно найти в соответствующих ссылках на соответствующие статьи.
T-клеточная / богатая гистиоцитами крупная B-клеточная лимфома (THRLBCL) представляет собой DLBCL, в котором наблюдается небольшое количество обычно крупных неопластических B-клеток, встроенных в фон реактивных Т-клеток и гистиоцитов, развиваются в печени., селезенка, костный мозг и / или, реже, другие участки. Пациенты обычно поступают с запущенным заболеванием; общая их 3-летняя выживаемость в различных исследованиях колеблется от 46% до 72%.
ALK + большая B-клеточная лимфома (ALK + LBCL) - это DLBCL, в которой неопластические лимфоциты, которые экспрессируют рецептор тирозинкиназы ALK протеин, инфильтрат лимфатические узлы, а также экстранодальные участки, например средостение, кости, костный мозг, носоглотку, язык, желудок, печень, селезенку и кожу. Около 60% этих людей имеют запущенное заболевание. ALK + LBCL имеет общую 5-летнюю выживаемость ~ 34%.
Плазмобластная лимфома (PBL) - это DLBCL, в которой неопластические иммунобластные или плазмобластные клетки, внедренные на фоне других типов клеток, инфильтрируют ротовую / носовую полость или, гораздо реже, желудочно-кишечный тракт. Около 70% людей с PBL инфицированы EBV и / или (особенно с заболеваниями полости рта / носа) вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). PBL - это агрессивное заболевание со средним сроком выживания ~ 15 месяцев.
Внутрисосудистая крупноклеточная B-лимфома (IVLBCL) представляет собой DLBCL, при котором от средней до неопластические В-клетки большого размера инфильтрируют кровеносные сосуды малого и среднего размера и синусоиды в печени, селезенке и / или костном мозге. IVLBCL может быть связан с гемофагическим синдромом (т. Е. Избыточной секрецией цитокинов и системным воспалением). Пациенты, страдающие этим синдромом, имеют очень короткую продолжительность жизни. Плохой прогноз этого заболевания был значительно улучшен с помощью ритуксимаба или аналогичных иммунохимиотерапевтических препаратов, но в значительной части этих ответных случаев рецидивы, часто с поражением центральной нервной системы.
Большая B-клеточная лимфома с перестройкой IRF4 (LBCL с перестройкой IRF4) представляет собой DLBCL, в котором тканевые инфильтраты, содержащие неопластические B-клетки среднего или большого размера, сильно экспрессируют хромосомную транслокацию с участием гена IRF4 на коротком плече хромосомы 6. Эти клетки образуют фолликулярный, фолликулярный и диффузный или полностью диффузный, проникает в миндалины Вальдейера или другие области головы и шеи. Заболевание, которое составляет ~ 0,05% от всех DLBCL, встречается в основном у детей и молодых людей и обычно имеет хорошие прогнозы. Пациенты с фолликулярным рисунком тканевых инфильтратов часто имеют вялотекущее заболевание и имеют отличный прогноз после удаления и могут нуждаться в химиотерапии. Напротив, в случаях чисто диффузным тканевым инфильтратом часто требуется химиотерапия.
Первичная крупная медиастинальная лимфома B-клеточная лимфома (PMBL), также называемая первичной крупноклеточной B-лимфомой средостения (тимуса), представляет собой DLBCL, при которой инфильтраты неопластических B-клеток обычно расположены в склеротических / фиброзных тканях тимус и средостенные лимфатические узлы. Заболевание составляет 6–10% всех случаев DLBCL, проявляется ранней стадией заболевания примерно в 80% случаев, общая выживаемость через 5 лет составляет 75-85%.
Первичная кожная диффузная крупноклеточная B-лимфома, тип ноги (PCDLBCL-LT) представляет собой DLBCL, в диффузные структуры иммунобластных и / или центробластных B-клеток инфильтрируют дерму и / или подкожную ткань преимущественно, но не исключительно, ног. Общая 5-летняя выживаемость при этом заболевании составляет 50–60%.
Первичная диффузная крупноклеточная B-лимфома центральной нервной системы (DLBCL-CNS, также называемая первичной лимфомой центральной системы [PCNSL]) представляет собой DLBCL, при диффузных структурах неопластических B-клеток с центробластными, иммунобластными или плохо дифференцированными признаками проникают в мозг, спинной мозг, лептоменинги, или глаз. Заболевание обычно представляет собой единичное поражение с предрасположенностью к супратенториальной области головного мозга, но может поражать в 15–25% случаев спинномозговая жидкость в 7–42% случаев и спинной мозг в ~ 1% случаев. Общая 5-летняя выживаемость при заболевании составляет ~ 30%.
Диффузная большая B-клеточная лимфома, связанная с хроническим воспалением (DLBCL-CI) представляет собой лимфопролиферативное заболевание, связанное с вирусом Эпштейна-Барра,, развивающее у людей с длительным и стойким хроническим воспалением в анамнезе. Поражения заболевания состоят из крупных средних В-клеток, инфильтрирующих плевру легких и близлежащие ткани. Большинство случаев у пациентов, перенесших пневмоторакс (т.е. терапевтическое введение воздуха в грудную полость для того, чтобы коллапсировать и таким образом, «дать отдых» легким) для лечения туберкулеза легких, который прогрессировал до пиоторакса (т.е. гной в плевральной полости ). Фибрин-ассоциированная крупноклеточная B-клеточная лимфома (FA-DLBCL), часто рассматриваемая как подтип DLBCL-CI, представляет собой инфильтрацию крупных неопластических B-клеток и фибрин аффикс к протез (например, сердечный клапан, ортопедическое устройство) или накапливаются в гидроцеле, псевдокисте, сердечной миксоме или хронической субдуральной гематоме. В-клетки в этих поражениях часто, но не всегда, инфицированы вирусом Эпштейна-Барра. DLBCL-CI, проявляющий в случаях эмпиемы плевры (иногда называемой пиоторакс-ассоциированной лимфомой, т.е. PAL), представляет собой агрессивную лимфому с пятилетней общей выживаемостью 20–35%; FA-DLBCL, когда поражает сердце (например, происходит на миксоммах или протезных клапанах) или структурах сосудистой сети (например, на сосудистых трансплантатах, нагруженных тромбом), может вызывать опасные для жизни сердечно-сосудистые осложнения, особенно инсульт. Однако помимо этих осложнений, DLBCL-CI обычно имеет очень благоприятный исход.
Лимфоматоидный гранулематоз (LYG) - это DLBCL, в котором большие атипичные B-клетки с иммунобластными или признаки болезни Ходжкина, инфицированные вирусом Эпштейна- Барра, сосредотачиваются вокруг и разрушают микрососуды. Лимфоматоидный гранулематоз почти всегда поражает легкие, но может одновременно поражать мозг, периферическую нервную систему, кожу, почки, печень, желудочно-кишечный тракт и / или верхние дыхательные пути; LYG чаще встречается у людей с синдромом Вискотта - Олдрича или ВИЧ или у лиц с иммуносупрессией из-за химиотерапии или трансплантации органов. Прогноз заболевания сильно отличается: пациенты с заболеванием низкой степени тяжести часто не наблюдаются в терапии, кроме бдительного ожидания, тогда как пациента с заболеванием высокой степени обычно требуется химиотерапия.
Первичная выпотная лимфома (PEL) - это DLBCL, при которой неопластические В-клетки, похожие на иммунобласты, плазмобласты или клетки Рида-Штернберга, инфильтрируют плевральную, перикардиальную или перитонеальные оболочки, окружающие легкие, сердце и органы брюшной полости соответственно. Эта инфильтрация приводит к просачиванию жидкости в полости, которые окружены этими мембранами, т.е. к плевральным выпотам, перикардиальным выпотам и абдоминальному асциту. В некоторых случаях ПЭЛ также поражаются желудочно-кишечный тракт и лимфатические узлы. Заболевание в основном у людей с подавленным иммунитетом или положительными результатами теста на ВИЧ, а также латентно инфицированных вирусом герпеса, ассоциированным с саркомой Капоши ; PEL - это агрессивное заболевание, общая выживаемость в течение 1 года составляет ~ 30%.
Диффузная большая В-клеточная лимфома с положительной реакцией на вирус Эпштейна - Барра, если не указано (EBV + DLBCL, БДУ), представляет собой В-клеточную лимфому, при которой неопластические В-клетки, инфицированные вирусом Эпштейна-Барра, вызывают заболевание, которое не вписывается в другие подтипы DLBCL. При EBV + DLBCL небольшие неопластические B-клетки, лимфоциты другого типа, плазматические клетки, гистиоциты и эпителиоидные клетки, перемежающиеся клетками типа Рида-Штернберга, инфильтрируют почти исключительно лимфатические узлы. У пожилых пациентов с этим заболеванием среднее время жизни составляет около 2 лет, в то время как у молодых пациентов длительная ремиссия, связанная с лечением наблюдается в>80% случаев.
HHV8-положительная диффузная большая B-клеточная лимфома, NOS (HHV8 + DLBCL, NOS; также называемая HHV8-положительная диффузная крупноклеточная B-лимфома [HHV8 + DLBCL]) представляет DLBCL, в котором саркома Капоши ассоциирована с вирусом герпеса -инфицированные неопластические B-клетки среднего и большого размера, похожие на себя лимфоциты или иммунобласты, инфильтрируют лимфатические узлы (~ 80% случаев), а при диссеминации (20% случаев) - печень и селезенку. Эта инфильтрация обычно нарушает нормальную энергетику пораженных тканей. HHV8 + DLBCL развивается у ВИЧ -инфицированных лиц в ~ 50% случаев, у лиц с мультицентрической болезнью Кастлемана, плазматических клеток в редких случаях и у лиц с саркомой в редких случаях. HHV8 + DLBCL обычно протекает агрессивно и имеет плохой прогноз.
Редкие случаи DLBCL связаны с присутствием бактерии Helicobacter pylori в неопластических B-клетках. Хотя гистология используется с Helicobactor pylori диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы (H. pylori + DLBCL), типична для DLBCL, заболевание иногда представляет собой прогрессирование лимфомы из мантийных клеток, часто ограничивается желудком, менее агрессивен, чем в большинстве случаев DLBCL, и может реагировать на схему приема лекарств, состоящую из антибиотиков и ингибиторов протонной помпы, направленных на уничтожение бактерий. Возможно, из-за этих заболеваний H. pylori + DLBCL не был классифицирован Всемирной организацией здравоохранения как DLBCL.
Недавние исследования показывают, что локализованные, ранние стадии H. pylori + DLBCL при ограничении желудка, успешно лечится H. pylori, состоящий из двух или более антибиотиков плюс ингибитор протонной помпы. H. pylori, необходимо соблюдать: тех, кто не реагирует на эти режимы или плохое их состояние, следует переключить на режим химиотерапии (например, R -CHOP) и / или
Язва слизистой оболочки с вирусом Эпштейна-Барра (EBVMCU) была впервые описана как лимфопролиферативная. заболевание, при котором инфицированные вирусом Эпштейна-Барра В-клетки пролиферируют и вызывают изъязвления на слизистых оболочках и коже лиц с ослабленным иммунитетом. Его поражение состоят из положительных по вирусу Эпштейна-Барра, атипичных В-клеток размера, которые соответствуют общепринятым гистопатологическим критериям на то, что отрицательно влияет на форму DLBCL. Эти методы спонтанно регрессируют без противоракового лечения, EBVMCU теперь считается псевдозлокачественным заболеванием. Пожилые люди, у которых есть признаки заболевания, не имеют других причин для иммуносупрессии, могут иметь рецидивирующее течение с рецидивирующим течением, при этом их язвы плохи, но спонтанно регрессируют. Стойкие и / или пациенты с тяжелыми симптомами имели отличные ответы на ритуксимаб. У лиц, у которых развиваются эти язвы в результате иммуносупрессивной терапии, обычно наступает ремиссия после снижения дозировки лекарств, используемых в их иммуносупрессивной терапии. У этих пациентов не наблюдается рецидивов.
В-клеточная лимфома зародышевого центра, подобная диффузной большой В-клеточной лимфоме
| Классификация | D |
|---|---|
| Внешние ресурсы |
